Способ получения полизамещенных эфиров 4- алкиламинобензойной кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

0i>786888 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14. 11. 77 (21) 2545453/23-04 (23) Приоритет — (32) (51)М. Кл.

С 07 С 101/56

А 61 К 31/195

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и откр ытн и (33) (31) (53) УДК 547. 466.. 07 (088. 8) Опубликовано 0712.80, Бюллетень ¹ 45

Дата опубликования описания 10.1280 (72) Авторы Иностр анцы изобретения Роберт Гордон Шеферд и Томас Гари NaAHep (США) «

Иностранная фирма

Американ Цианамид Компани " (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЗАМЕЩЕННЫХ ЭФИРОВ

4-АЛКИЛ-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения новых замещенных эфиров

4-алкиламинобензойной кислоты общей формулы

Н О Х Y

1! 1

8 -N С-0-cN-С вЂ” СН-83, Я

1 2

1О неразветвленный или разветвленный алкил С1, Н2, и — 8-19

R R2и R - водород или С1 — С - алкил 15

Х и У вЂ” одинаковые или разные и обозначают водород, гидроксил, низшую алканоилоксигруппу, 4-алкиламинобенз илоксигруппу, оксиметил, а X и У, ятые вместе, могут обозначать связь2О углерод-углерод или связь в кольце циклического. простого эфира (-0- ), где алкиламинобензоилоксильная группа и Х могут быть взаимозаменяемы.

Соединения формулы 1 обладают ги- 25 полипемической активностью и способностью понижать сывороточно-липидные концентрации в организме, в связи с чем могут быть полезными для лечения атеросклероза. 30

В литературе описаны 4-(моноалкиламино)-бенэойные кислоты и ее производные общей формулы

СООК2 где R -. низший алкоксиэтил, 1-метил-4-пиперидил, 2-пиридилметил, 4-пиридилметил,обладающие гиполипемической активностью, которые могут. быть получены взаимодействием низших алкил-4-(моноалкиламино)-бензоатов с подходящим алкилирующим агентом 1

Известны и другие вещества, обладающие гиполипемической активностью, такие, как цетамифен, линетол и клофибрат 2

Однако в литературе отсутствуют сведения о сложных эфирах-.4-алкиламинобензойных кислот указанной выше структуры.

В соответствии с изобретением описывается способ получения соединений формулы 1, который заключается в том, что 4-алкиламинобензойную кислоту или ее соль подвергают взаимодействию с

786888 соответствующим многозамещенным алкилирующим агентом, а именно с галогенидами, сульфонатами или эпоксидами в водных или безводных растворителях. Процесс проводят при температуре 20-160 С. В качестве растворите0 лей могут быть использованы гексаметилфосфамид,.диметилформамид, ацетонитрил и др.

П р и м в р 1. 2,3-Диоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат.

Раствор, состоящий из 7,34 r 4— (н-гексадециламино) -бенэойной кислоты, 4,80 г 25%-ной водной гидроокиси натрия и 12,6 r З-йодо-1,2-пропандиола в 50 мл гексаметилфосфорамида, перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды, разбавляют

10 мл простого эфира и перемешивают в течение 5 дней при температуре окружающей среды. Эту смесь обрабатывают водой и экстрагируют простым эфи- Щ ром. Высушенные экстракты испаряются, давая 2,3-диоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат с т.пл. 112 С.

Пример 2 ° 2,3-Диоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат, Раствор 7,20 г 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида добавляют к перемешанной смеси и- 0,,8 r гидрида натрия (57Ъ в минеральном масле) и 25 г гексаметилфосфорамида, Раствор, который образуется через 1 ч, обрабатывают

11,0 г 1-хлор-2,3-пропандиола, а затем перемешивают при 60бС в течение

18 ч. В результате разбавления водой с последующей фильтрацией получают более твердое вещество, которое кристаллизуется из этанола, давая 2,3-диоксипропил,4-(н-гексадециламино)-бенэоат, т ° пл. 112-113 C.

Пример 3. 2, З,-Диоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат.

Раствор 7,35 r 4-(н-гексадециламино)-бенэойной кислоты в 50 мп гексаметилфосфорамида обрабатывают 4,80 r

25%-ной водной гидроокиси натрия, а затем 11,0 r З-хлор-1, 2-пропандиола, после чего нагревают при 140 С в течение 6 ч. Смесь разбавляют водой и простым эфиром и фильтруют, что дает твердое вещество белогО цвета. Перекристаллизацией из ацетонитрила,а затем из четыреххлористого углерода палучают аналитически чистый 2,3,-диоксипропил-4-(н-гексрдециламино)-бензоат, т, пл. 112-113 С.

Пример 4. Гидрохлорид 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты.

Раствор 2,0 г 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты в 80-мл хлористого метилена перемешивают при

35 С и обрабатывают безводным хлористым.водородом. Полученную смесь охлаждают и фильтруют, в результате чего получают гидрохлорид 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 5. 4- н-Гексадециламино) -бензоилхлоридгидрохлорид.

Смеси, состоящей из 1,0 r гидрохлорида 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты и 5,00 мп тионилхло-. рида, дают отстояться при температуре окружающей среды в течение 20 ч, а затем ее концентрируют в вакууме, в результате чего получают 4-(н-гексадециламино)-бензоилхлоридгидрохлорид в виде твердого вещества оранжевого цвета, Пример 5. 2,3,-Эпоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат.

Смесь состоящую из 89,0 r эпихлор гидрина 92,0 r 4-(н-гемсадециламино)-бензоата натрия и 350 мп гексаметилфосфорамида, перемешивают при 105оC в течение 5 ч. охлаждают и сливают в

1,0 л воды. Твердое вещество белого цвета фильтруют, перекристаллизовывают из ацетонитрила, а затем из гексаметиленхлорида и получают 2,3-эпоксипропил-4-(н-гексадециламино)—

-бензоат, т.пл. 86-89©С.

Пример 6. 4-Оксибутил-4-(н-гексадециламино)-бензоат.

Смесь, состоящую из 7,66 r 4-(н-гексадециламино)-бензоата натрия, 7,55 г 4-хлор-1-бутанола и.20 мл гексаметилфосфорамида, перемешивают при

150 С в течение 2 ч, охлаждают и затем сливают в воду.

Твердое вещество отфильтровывают, а затем растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают водой, высушивают и испаряют. Оставшееся твердое вещество кристаллизуют из гексана и получают 4-оксибутил-4-(гексадециламино)-бензоат в вида твердого вещества белого цвета, с т.пл. 61-63 С.

О

Пример 7. 3-Оксипропил-4- (н-гексадециламино)-бензоат.

По методике примера 6 обрабатывают

3-бромпропанол 4-(н-гексадециламино)— бензоатом, что дает 3-оксипропил-4†(н-гексадециламино)-бензоат, т.пл.

67-69 С.

Пример 8. 1,3-Диоксипропил-4- (н-гексадециламино) -бензоат, Раствор, состоящий из 3,8 г 4-(н-гексадециламино)-бензоата натрия, 3,7 r эпихлоргидрина и 0,7.мп воды в гексаметилфосфорамиде, нагревают до

90 С в течение 5 ч. Затем добавляют

0,7 мп воды и далее 1 мл 1 н. серной кислоты. Реакционную смесь охлаждают

После добавления диметоксиэтана и бензола органический слой отделяют и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и получают твердое вещество белого цвета, которое перекристаллизовывают из 15 мп ацетонитрила с получением 2,3-диоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоата.

Пример 9. 2,3-Диоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат,, раствор,состоящий из 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты и

786888 н 0 X Y ! i II I

Ry и С-O-CH.-C-.CN-Я„ !

1 2

Составитель Л. Иоффе

Редактор B. Бородкина Тех е -С.Мигунова Ко ектор Л. Иван

Заказ 8883/65

Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4

1,0 г 2,3-эпоксипропан-1-ола в

100 мл гексаметилфосфорамида, нагревают при 90СС в течение 8 ч. После добавления простого эфира и воды слой эфира .отделяют и несколько раз экстрагируют эфиром. Выпарив экстракты, смесь разделяют хроматографией на силикагеле и перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Пример 10. 2,3,-Диоксипропил-4-(н-нонадециламино)-бензоат. !

О

Раствор 8,05 г 4-(н-нонадециламино)-бензойной кислоты в 25 мп гекса.метилфосфорамида обрабатывают гидридом натрия и затем 1-хлор-2,3-пропандиолом и получают целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета.15

Пример 11. 2,3-Диоксипропил-4-(н-октиламино)-бензоат.

Раствор 4,97 г 4-(н-октиламино)-бензойной кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида обрабатывают гидридом нат- Щ рия и -1!-хлор-2,3,-пропандиолом с по-лучением кристаллов белого цвета.

Пример 12. 2,3,-Диоксипропил-4-(н-тридециламино)-бензоат.

Раствор 6,36 г 4-(н-тридециламино) °

-бензойной кислоты в 25 мп гексаметилфосфорамида обрабатывают гидридом натрия и 1-хлор-2,3-пропандиолом с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.

ЗО

-Формула изобретения

Способ получения полизамещенных эфиров 4-алкил-аминобензойной кислоты, общей формулы где R4 — неразветвленный или разветвленный лкил Ct1H2„, и = 8-19, R R u R — водород, или Cg — С -ал4> Р 3 кил

Х и У вЂ” одинаковые или разные и обозначают водород, гидроксил, низшую алканоилоксигруппу, 4-алкиламинобензоилоксигруппу, оксиметил, а Х и

У, взятые вместе, могут обозначать связь углерод-углерод или связь в кольце циклического простого эфира (-0-), где алкиламинобензоилоксильная группа и Х могут быть взаимозаменяемы, отличающийся тем, что, 4-алкиламкнобензойную кислоту или ее соль подвергают взаимодействию с соответствующим многозамещенным алкилирующим агентом, а именно с галогенидами, сульфонатами или эпоксидами в водных или безводных растворителях при температуре от 20 до

160ОС

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CIRCA Р 3868416, кл. 260-518, опубли к. 1975.

2. Машковский М. Д. "Лекарственные средства", 14.05.72 ° т.2, с.139142.