Способ получения производных 3-азабицикло (3,1,0)-гексана или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<ссс 786891 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 140977 (21) 2524809/23-04

<Я)М. К . (23) Приоритет— (32) 15. 09. 76, 23.06.77 (31) 723402, 809339 (33) США

С 07 0 209/94//

А 61 К 31/40

Государственный комитес

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 071280Бюллетень с со 45

Дата опубликования описания 091280 (53) УДК 547.75 ° .07(088.8) Иностранцы

Вильям Джозеф Фаншейв, Дзожеф Вильям Эпстейн, Ланц Стефен Кроли, Коррис Мейбелл Хофманни Сидней Роберт Сафир (США)

Иностранная фирма

"Американ Цианамид Компани" (США) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЗАБИЦИКЛО (3, 1, 0) ГЕКСАНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, PAIJEMATOB HJIH OIITH ECKH AKTHBHhlX АНТИПОДОВ,фЯ

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных 3-азабицикло 3,1,0) гексана общей формулы

Х где фениленовое кольцо не замещено 10 или замещено одним или двумя галогенами, неразветвленными или разветвленными алкнлами с 1-6 атомами углерода, алкоксилами с 1-6 атомами углерода, трифторметилами или нитрогруп-5 пами;

Х -водород, неразветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или алкилфенил с 1-3 атомами углерода, или их солей, рацемацетов или оптически ак- 2р тивных антиподов, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

В патентной и технической литературе описано восстановление имидов- 25 комплексными гидридами металлов, например алюмогидридом лития, до соответствующих аминов f1) .

Целью изобретения является разра- . ботка способа получения новых произ- 30 водных 3-азабицикло 3, 1, 0) .гексана или их солей, рацематов или оптичес-ки-активных антиподов, которые бы обладали ценными свойствами и могли найти применение в медицине.

Предлагается основанный на известной реакции (11 способ получения производных 3-азабицикло 3,1,0(гексана формулы 1 или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, заключающийся в том, что соединение общей формулы

Х где фениленовое кольцо не замещено или замещено заместителями, указанными выше;

Х имеет вышеуказанные значения;

R — водород или кислород при усло-. вии, что не менее одного заместителя

R означает кислород, подвергают восстановленисо алюмогидридом лития, 2-метоксиэтоксиалюмогидридом натрия или дибораном в инертном апротонном растворителе при О125 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в

786891 виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

Предпочтительно в качестве инертного апротонного растворителя используют бензол или тетрагидрофуран, или эфир, или толуол.

Для перевода свободных соединений в соли используют такие кислоты, как соляная, серная, азотная, малеиновая.

Пример 1. Получение рацемического 1- (п-хлорфенил)-3-азабицик4o .3,1,0) -гексанхлоргидрата.

Раствор 2 г диэтил 1- (и-хлорфенил)-цис-1 2-циклопропандикарбоксила та

15 в 25 мл этанола обрабатывают 13,5 мл

1 н. раствора гидрата окиси калия.

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, а затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Этанол отгоняют при пониженном давлении и водный раствор экстрагируют эфиром для удаления небольшого количества минерального масла. Водный раствор обрабатывают 13,5 мл 1 н. соляной кислоты и 2 мл 6 н. соляной кислоты. маслянистую водную смесь экстрагируют четыре раза хлороформом. Раствор хлороформа высушивают, обесцвечивают и концентрируют при пониженном давле- З(ъ нии, чтобы получить желтое твердое вещество. Две перекристаллизации из смеси этилацетат-петролейный эфир (30-70 ) дают 0,85 г белого твердого вещества 1-(п-хлорфенил)-цис-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты, т.пл. 162-163 С.

5,7 r вышеуказанной кислоты и

2,02 г мочевины в 200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч, охлаждают, разбавляют 4(3 бензолом и промывают водой. Органический слой разбавляют хлороформом, высушивают, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира, получив 1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид.

К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) добавляют по каплям раствор 2,2 г

1- -хлорфенил -1,2-циклопропандикарбоксимида в 100 мл бензола в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Для поддержания растворения реакционный сосуд немного нагревают. Прозрачный желтый раствор затем нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор. охлаждают и избыток реагента. разлагают 5 н. гидра- 60 том окиси натрия. Воду добавляют к смеси и отделяют бензольную фазу.

Водную фазу экстрагируют эфиром и эфирные экстракты cMPIIIHBBIQT с бензольной фазой и высушивают над суль- 65 фатом магния. Эту органическую фазу выпаривают при пониженном давлении, получая вязкую жидкость, которая кристаллизуется в клейкое, не совсем белое твердое вещество, состоящее из рацемического основания 1-(rt-õëîðфенил) †-азабицикло(3,1,0) гексана.

Это твердое вещество растворяют B эганоле, подкисляют спиртовым хлороводородом и добавляют эфир, получая не совсем белые кристаллы хлоргидрата.

Вго перекристаллизовывают из этанола, получая беловатые кристаллы, т.пл.

215-217ОС.

Пример 2. Получение (-)-1— (и-хлорфенил) — 3-азабицикло t3,1,0)

-гексанхлоргидрата.

К перемешиваемому раствору 30 мл бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) добавляют по каплям раствор 6,6 г (†) — 1 †(и — хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида в 500 мл бензола в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Прозрачный желтый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин в атмосфере азота, а затем оставляют на ночь при комнатной температуре.

Избыток гидридного реагента разлагают путем осторожного добавления

25 мл 5 н. гидрата окиси натрия. Далее смесь разбавляют 200 мл воды.

Отделяют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом. Смешанные бензольную и хлорофорную фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая (-)-1-(п-хлорфенил)-3-азабицикло 3,1,0J -гексан в виде желтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в этаноле и подкисляют 10 мл 2,3 н. этанольного хлористого водорода. Добавление эфира вызывает осаждение хлоргидрата этого основания в виде твердого вещества, которое собирают и высушивают. получая белые кристаллы, т.пл.

197-200 С, 4 )р ь = 67о

Пример 3. Получение (+)-1 -(и-хлорфенил)-3-азабицикло (3,1,0) гексанхлоргидрата.

Навеску 192,5, r рацемической цис-1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты и 142 г (†) †2-аминобутанола в 1600 мл ацетона оставляют стоять в течение 48 ч, отфильтровывают и промывают ацетоном, получая твердое вещество. Это твердое вещество растворяют в 460 мл теплой воды и подкисляют, затем отфильтровывают и высушивают на воздухе.Навеску 107,5 г этой неочищенной (+)— двухосновной кислоты и 79,3 r (-)— †.2-аминобутанола в 892 мл ацетона оставляют стоять в течение нескольких часов. Твердое вещество отфильтровывают, растворяют в 200 мл теплой воды, подкисляют концентрирован786891 ной соляной кислотой, охлаждают и отфильтровывают. Это твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая (+)-цис-1 -(п-хлорфенил)-1,2-ииклопропандикарбоновую кислоту, а 1 Ъо" = +180

Навеску 10,5 г этой (+)-двухосновной кислоты и 3,9 г мочевины в 325 мл

:ксилола перемешивают, а затем нагреЙают с обратным холодильником в течение 7,5 ч, после чего оставляют стоять на ночь. Отгонка ксилола, охлаждение и фильтрование дают белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, получая (+)-1-(п-хлорфеннл)-1,2-циклопропандикарбоксимид (а ) "Ч "= +63 15

К перемешиваемому раствору 30 мл бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) добавляют по каплям раствор 4,5 г (+) -1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 45 мин периода при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере азота. Прозрачный желтый раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение

90 мин и оставляют на ночь при комнатной температуре. Избыток гидридного реагента разлагаЮт путем осторожного добавления 25 мл 5 н. гидрата окиси натрия. Смесь разбавляют 200 мл воды и отгоняют бензольную фазу. Водную фазу экстрагируют хлороформом.

Смешанные бензольную и хлороформную фазы высушивают над сульфатом магния .и концентрируют при пониженном дав- 35 ленни, получая (+)-1-jп-хлорфенил) -3-азабицикло 3,1.,0)-гексан в виде клейкого желтого твердого вещества.

Последнее растворяют в этаноле, подкисляют 20 мл эфира и получают крис- 4р таллы. Их перекристаллизуют из ацетонитрила, получая хлоргндрат в виде белых кристаллов, т.пл. 190-192ОС, с11ь + 63оС .

Пример 4. Получение рацемического 1-фенил-3-азабицикло (3,1,01-гексанхлоргидрата.

К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия (70Ъ-ный бензольный раствор) добавляют по каплям раствор 6 6 r

1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин.

Избыток гидридного реагента разлагают путем осторожного добавления

25 мл 10 н. гидрата окиси натрия.

Смесь разбавляют 200 мл води и от- Щ деляют бензольную. фазу. Водную фазу экстрагируют хлороформом и смешанные органические экстракты высушивают над сульфатом магния. Раствор концентрируют при пониженном давлении, полу- 65 чая коричневую жидкость, которую растворяют в этаноле и подкнсляют 5 мл

2,3 н. этанольного хлористого водорода. Добавлением эфира оСаждают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая белые кристаллы, т.пл. 166-168 С.

Пример 5. Получение рацемического 3-метил-1-фенил-3-азабицикло- (3,1,0) гексанхлоргидрата.

К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия (70Ъ-ный бензольный раствор) добавляют по каплям раствор 5,5 г

Я-метил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 1 ч при комнатной температуре -. в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин. Избыток гидридного реагента разлагают путем осторожного добавления 25 мл 10 н. гидрата окиси натрия, а затем разбавляют до 200 мл водой. Отделяют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом. Смешанные органические фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая жидкость.

Последнюю растворяют в этаноле и подкисляют 15 мл 2,3 н. этанольного хлористого водорода. Добавление эфира вызывает образование твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт-. гексан, получая белые кристаллы, т.пл

158-16 Оо С.

Пример 6. Получение 1-(м-хлорфенил) -3-азабицикло 3, 1, О) гексангидрата..

Навеску 53,6 г этил м-хлорфенилацетата (полученного этерифи- кацией соответствующей кислоты), 51,5 г Й -бромосукцинимида и 1 г перекиси бензоила в 1,25 л четыреххлористого углерода перемешивают металлической мешалкой из нихрома с обратным холодильником в течение 20 ч.

Смесь охлаждают, отфильтровывают и концентрируют до оранжевого масла.

Перегонка в вакууме дает этил-е(-бром-м-хлорфенилацетат.

K перемешиваемой суспензии 4,4 r гидрида натрия в 500 мл эфира в атмосфере азота добавляют 0,5 мп этанола. Затем по каплям добавляют смесь

27,8 г вышеуказанного сложного эфира, 10 г этилкрилата и 1 мл этанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее добавляют зтанол, чтобы разложить непрореагировавший гидрид натрия и смесь промывают 100 мл воды, 50 мл 1 н. соляной кислоты, трижды разбавленным бикарбонатом натрия и окончательно

100 мл воды. Продукт. высушивают и t концентрируют при пониженном давлении до желтой жидкости, представляющей собой диэтиловый эфир 1-(м-хлор786891 фенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты.

Навеску 22 г этого эфира двухосновной кислоты в 150 мл этанола и

150 мл 1 н. гидрата окиси натрия агревают с обратным холодильником течение 3,5 ч, а затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют и экстрагируют эфиром. Водную фазу под4 кисляют 1 н. соляной кислотой, трижды экстрагируют хлороформом, высушивают и концентрируют при пониженном давлении до желтого масла, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат-петролейный эфир, чтобы получить цис-1-(м-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде белого твердого вещества.

Навеску 5,7 r этой кислоты и

2,02 г мочевины в 200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч, охлаждают, разбавляют бензолом и промывают водой. Органический слой разбавляют хлороформом, высушивают, концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают из этилацетата и петролейного эфира, получая 1 †(м-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид.

К перемешиваемому раствору 30 мл бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия (703-ный бензольный раствор по каплям добавляют раствор 4,0 г

1-(м-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида в 400 мл бензола в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин.

Избыток гидридного реагента разлагают 25 мл 10 н. гидрата окиси натрия и смесь разбавляют 200 мл воды.

Отгоняют бензольную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом. Сме° шанные органические фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить вязкую оранжево-коричневую жидкость. Эту жидкость растворяют в эта ноле и подкисляют 2,3 н. этанольным хлористым водородом. Добавлением эфира осаждают твердое вещество, ко- торое перекристаллизовывают из изопропанола, получая 1-(м-хлорфенил)—

-З-,азабицикло 3, 1, О) гексанхлоргидрат в виде белых кристаллов 182-"

18 С. П. р и м е р 7.Получение 1-(м-фторфенил)-3-азабицикло 3,1,0 гексанхлор1 идрата.

Навеску 46,2 r 1-(м-фто фенил)-уксусной кислоты растворяют в 120 мл этанола. К раствору добавляют навеску 12 мл серной кислоты, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч, а затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Далее добавляют 400 мл воды и смесь экс трагируют трижды эфиром, высушивают над сульфатом магния и онцентрируют при пониженном давлеии до получения жидкости. Перегонка в вакууме дает этил-1-(м-фторфенил)-.

Смесь 49,3 г этил-1-(м-фторфенил)-ацетата, 53 r Я -бромсукцинимида и 0,95 r перекиси бензоила в

1,6 л четыреххлористого углерода нагревают с обратным холодильником и при перемешивании металлической мешалкой из нихрома в течение 24 ч концентрируют до оранжевого масла и перегоняют в вакууме, получая этил-у-бром-1-(м-фторфенил) -ацетат.

15 К суспензии 11 г гидрида натрия в минеральном масле в 1 л эфира в атмосфере азота при перемешивании добавляют по каплям смесь 65 г этил-Ф-бром-1-(м-фторфенил)-ацетата, gQ 25 г зтилакрилата и 2 мл эта.нола.Температуру поддерживают 25-29 С при перемешивании в течение ночи. Смесь охлаждают, добавляют несколько миллилитров этанола, чтобы разложить непрореагировавший гидрид натрия и смесь промывают последовательно водой, 1 н. соляной кислотой, разбавленным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, затем концентрируют до жидкости, которую перегоняют в вакууме, получая диэтиловый эфир 1-(м-фторфенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты.

Смесь 20,5 г вышеуказанного эфира двухосновной кислоты и 160 мл 1 н.

З5 гидрата окиси калия в 150 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч и концентрируют. Смесь подкисляют 1 н. соляной кислотой, трижды экстрагируют хлороформом, высушивают и концентрируют при пониженном давлении до твердого вещества. Последнее перекристаллизовывают дважды из смеси этилацетат-петролейный эфир, получая цис-1-(м-фторфенил)45

-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту.

Перемешиваемую смесь 8,0 r вышеуказанной двухосновной кислоты и

2,6 r мочевины в 500 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 22 ч. Раствор разбавляют бензолом, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая 1-(м-фторфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде беловатого твердого вещества.

К перемешиваемому раствору 30 мл бис (2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия добавляют по каплям раствор

5,6 r 1-{м-фторфенил)-2,2-циклопропанднкарбоксимида в 400 мл бензола в течение 90 мин в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в тече786891

10 ие 90 мин. Избыток гидридного реаента разлагают, осторожно добавляя

25 мл воды. Отгоняют бенэолъную фазу и водную фазу экстрагируют хлороформом.

Смешанные органические растворы высушивают над сульфатом магния и

5 концентрируют при пониженном давлении, получая смесь маслянистого твердого вещества и вязкой жидкости. Эту смесь растворяют в этаноле и подкисляют этанольным хлористым водородом. t()

При добавлении эфира образуется осадок, который перекристаллизовывают иэ ацетонитрила, получая 1-(м-фторфенил) -3-азабицикло (3, 1, 01 гексанхлоргидрат в виде серых кристаллов,, 35 т.пл. 140-146ОС.

Пример 8. Получение (-)-1-фенил-3-азабицикло (3 1, О) гексанхлоргидрата.

К перемешиваемой суспензии 18,7 r 20 (-)-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 500 мл бензола в атмосфере азо та добавляют 150 мл бис (2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) в течение 10 мин.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем оставляют стоять при комнатной темпе- 30 ратуре 20 ч. Далее осторожно при перемешивании добавляют 150 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при по- 35 ниженном давлении до желтого масла.

Это масло растворяют в 300 мл эфира.

Через смесь барботируют сухой хлористый водород до тех пор, пока не происходит осаждение, и смесь отфильтро- 40 вывают, получая бесцветные кристаллы. Их перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая бледные желтовато-коричневые кристаллы, т.пл. 170172 С.

Пример 9. Получение рацемического 1-фенил-3-азабицикло (3,1,01 гексана.

Аналогично примеру 8, но используя 1-фенил-1,2-циклопропандикар. боксимид без добавления газообразного хлористого водорода, получают рацемическую смесь 1-фенил-3-азабицикло 3,1,0(гексана, т.кип. 130 . 133оС/15 мм рт ст

Пример 10. Получение (-)-3-метил-1-фенил-3-азабицикло (3, 1, 0) гексанхлоргидрата..

К раствору 18,7 r (-)-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 10 мл безводного диметилформамида добав- Щ ляют 5,0 г гидрида натрия (54% в минеральном масле) в течение 15 мин.

Смесь перемешивают в течение 30 мин, а.затем добавляют к ней в течение

Ь мин 10 мл йодметана. Далее смесь д оставляют стоять 15 мин, нагревают на паровой бане 15 мин, охлаждают и выливают в 250 мл воды. Отфильтровывают кристаллы, промывают петролейным эфиром и высушивают на воздухе, получая (-)-й-метил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимид.

К перемешиваемому раствору 5,0 г (-)-N-метил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 125 мл бензола в атмосфере азота добавляют 30 мл бис (2-метоксиэтокси}алюмогидрида натрия (703-ный бензольный раствор) в течение 10 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают и осторожно приливают к ней 60 мл 10 н. гидрата окиси натрия.

Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получая янтарное масло. Это масло растворяют в 250 мл эфира, насыщают хлористым водородом и отфильтровывают получая бесцветные кристаллы. Последние перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая бесцветные кристаллы, т. пл. 194-196 С, (с ) = -73

Пример 11. Получение (-)-1— (п-хлорфенил)-3-метил-3-азабицикло (3,1,0(гексанхлоргидрата.

К раствору 22,1 г (-)-1- п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида в 100 мл безводного диметилформамида добавляют 5,0 г гидрида натрия (54% в минеральном масле) в течение

15 мин. Смесь перемешивают в течение

30 мин, а затем добавляют 10 мл йодметана в течение 5 мин. Эту смесь оставляют стоять в течение 15 мин, нагревают на паровой бане 15 мин,охлаждают и выливают в 250 мл воды.

Отфильтровывают кристаллы, промывают петролейным эфиром и высушивают на воздухе, получая бесцветные кристаллы (-)-й-метил-1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида.

К перемешиваемому раствору 11,8 г вышеуказанного продукта в 250 мл бензола в атмосфере азота добавляют

60 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор) в течение 10 мин. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают и к ней осторожно приливают 60 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении до янтарнбго масла.

Масло растворяют в 250 мл эфира, насыщают хлористым водородом и отфильтровывают, получая бесцветные кристаллы. Перекристаллиэация из ацетонитрила дает бесцветные кристаллы, т.пл. 211-2120С, с ), -68 С.

Пример 12. Получение (+).-1-(и-хлорфенил )-3-метил-3-азабицикло 3,1,01 гексанхлоргидрата.

786891

К перемешиваемому раствору 11,08 г ,(+)-1-(п хлорфенил-1,2-циклопропанди— карбоксимида в 50 мл беэводного диметилформамида добавляют 2,5 г гидрида натрия (54Ъ в минеральном масле) в течение 15 мин в атмосфере азота.

Смесь перемешивают 30 мин и в течение 5 мин добавляют 5 мл йодметана. Смесь оставляют стоять в течение

15 мин, нагревают на паровой бане в течение 15 мин, охлаждают и выливают в 125 мл воды. Отфильтровывают кристаллы, промывают петролейным эфиром и высушивают, получая бесцветные кристаллы (+)-ц-метил-1-(и-хлорфенил

-1,2-циклопропандикарбоксимида.

К перемешиваемому раствору 3,92 г 15 (+) — N-метил-1 †(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида в 100 мл бензола в атмосфере азота добавляют

20 мл бис-(2-метоксиэтокси) алюмо.гидрида натрия (70Ъ-ный бензольный раствор) в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч.

Далее осторожно добавляют 20 мл 20 н. гидрата окиси натрия. Бензольный слой промывают водой, высушивают над суль фатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получая масло. Масло растворяют в 200 мл эфира и насыщают сухим хлористым водородом, получая ЗО бесцветный кристаллический осадок, который перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая (+ 1 †-(и †хлорфенил)-3-метил-3-азабицикло-(3,1,01 гексанхлоргидрат в виде бледных желтова- 35 то-коричневых кристаллов, т.пл.20921РС, (о(Г "= +67oC.

Пример 13. Получение рацемического 1 †(п — хлорфенил) — 3-метил- 4О

-3-азабицикло- (3,1,01 гексанхлоргидрата.

К перемешиваемому раствору 44,2 г рацемического 1-(п-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимида в 200 мл безводного диметилформамида добавляют 10,0 г гидрида натрия (50Ъ в ми.— неральном масле) в течение 5 мин.

Медленно при перемешивании в течение

5 мин добавляют 20 мл йодметана. Затем смесь нагревают на паровой бане 5() в течение 30 мин, охлаждают и выливают в 500 мл воды. Твердое вещество собирают фильтрованием и пере-. кр) сталлизовывают из смеси гептанэтйлацетат, получая бесцветные крис- 55 таллы рацемического Я -метил-1-(п-хлор фенил);1,2-циклопропандикарбоксимида.

К перемешиваемому раствору 11,8 r вышеуказанного продукта в 250 мл бензола в атмосфере азота добавляют 60

60 мл бис-(2-метоксиэтокси) алюмогИдрида натрия (70Ъ-ный бензольный раствор ) в течение 10 мин. После вырерживания в течение 16 ч смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают и к ней осторожно приливают 60 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, затем над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении, чтобы получить свободное основание в виде бледно-желтого масла. Масло растворяют в 200 мл эфира и насыщают сухим газообразным.хлористым водородом. Выделяют твердое вещество и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая бледные желтовато-коричневые пластинки, т.пл.

180 182оС.

Пример 14. Получение 3-фенэтил-1-фенил-3-азабицикло 13,1,0» гексанхлоргидрата.

К перемешиваемому раствору 9,35 r

1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 50 мл диметилформамида добавляют 2,5 r гидрида натрия (50o oв минеральном масле) в течение

5 мин. Эту смесь нагревают и перемешивают в течение 30 мин, добавляют к ней 0,1 г йодистого калия, а затем

9,25 г бромистого фенэтила. Смесь перемешивают в течение 30 мин, нагревают на паровой бане в течение

15 мин, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем выливают в 1 л воды, подкисленной уксусной кислотой. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, этот раствор смешивают с 50 г силиката магния и выпаривают при пониженном давлении.

Оставшийся порошок помещают в колонку силиката магния и элюируют 1 л петролейного эфира, 500 мл хлористого метилена, 1 л хлороформа и при выпаривании получают Й-фенил-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветного масла.

К раствору 5,80 г вышеуказанного соединения в 50 мл бензола добавляют

10 мл бис (2-метоксиэтокси ) алюмогидрида натрия (70Ъ-ный бензольный раствор) при перемешивании. Смесь оставляют стоять в течение 18 ч, нагревают с обратным холодильником

2 ч, охлаждают и обрабатывают 10 мл

10 н. гидрата окиси натрия, как описано в примере 13, получая кристаллический продукт, т.пл. 207-209ОС.

Пример 15. Получение 1-(п-трифторметилфенил)-3-азабицикло (3,1,0) -гексанхлоргидрата.

Используя способ примера 6, этил-п-(трифторметил)-фенилацетат превращают в этил-с .-бром-п- (трифторметил) фенилацетат(т.кип.92-95OC/

/0,4 мм рт.ст.) Это вещество подвергают реакции с этилакрилатгидридом натрия, чтобы получить диэтил-1-(и-трифторметилфенил)-1,2-циклопропандикарбоксилат, т.кип. 109-110 С/

/0,2 мм рт.ст. Гидролиз 1 н. гидра roM окиси калия дает .цис-1-(п-трифторметилфенил)-1,2-циклопропанди13

786891

14 карбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 161-162оС. Эту двухосновную кислоту затем подвергают реакции с мочевиной, чтобы получить

1-(и-трифторметилфенил )-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 164-165оС.

К раствору 3,5 г этого имида в

75 мл бензола добавляют 20 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (70Ъ-ный бензольный pclcTBop).

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и избыток гидридного реагента разлагают 20 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Бензольный слой промывают водой, высушивают над суль- 15 фатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получая масло янтарного цвета окраски. Это масло растворяют в эфире и в раствор барботируют сухой газообразный хлористый водород. Полученный осадок собирают фильтр рованием и перекристаллизовывают из изопропилового спирта, чтобы получить продукт, т.пл. 249-251ОС.

Пример 16. Получение 3-этил-1-фенил-3-азабицикло (3,1,0) гексан25 хлоргидрата.

К 15,9 г 1-фенил-3-азабицикло (3, 1,0) гексана в 20 мл пиридина добавляют 20 мл уксусного ангидрида. Смесь оставляют стоять при комнатной тем- ЗО пературе в течение ночи, а затем выпаривают, чтобы получить масло. Это масло растворяют в смеси эфира и хлористого метилена, промывают разбавленной соляной кислотой, а затем би- 35 карбонатом натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают до получения бледно-янтарной жидкости.

Последнюю кристаллизуют из гексана и получают продукт — 3-ацетил-1-фе- 4g нил-3-азабицикло )3,1,Qj гексан, т. пл. 63-65 С.

Навеску 10,0 г 3-ацетил-1-фенил-3-азабицикло (3,1,0) гексана, полученного выше, в 100 мл бензола обрабатывают 25 мл бис (3-метоксиэт- 4 окси)алюмогидрида натрия (70Ъ-ный бензольный раствор), как описано в вышеприведенных примерах, получая желтовато-коричневые кристаллы, т.пл.

148-152<С. 50

Пример 17. Получение 1-(п-метоксифенил)-3-азабицикло )3,1,0) гексанхлоргидрата.

-Смесь 2,6 г диэтил 1-(и-метоксифенил)-1,2-циклопропандикарбоксилата (полученного, как в примере 6 из этил-п-метоксифенилацетата, 20 мл

1 н. гидрата окиси калия и 20 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч и этанол от- gg гоняют. Добавляют 20 мл 1 н. соляной ислоты, а затем дополнительные пории кислоты до тех пор, пока значени4 рН не станет равным единице. Смесь трижды экстрагируют хлороформом, 65 высушивают и концентрируют по желтого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывают и. смеси этилацетат-гексан, чтобы получить цис- .-(q -метоксифенпл)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бледно †желтс твердого вещества

6,6 r этой двухосновной кислоты, 2,4 г мочевины и 300 мл ксилола кипятят с обратным холодильником и при перемешивании в течение 24 ч.

Смесь охлаждают, разбавляют 25 мл бензола, промывают водой, высушивают, концентрируют при пониженном давле— нии, чтобы получить твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая

1-(п-метоксифенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид.

3,0 г вышеуказанного продукта сме— шивают с 70 мл бензола и в течение

5 мин при перемешивании добавляют

20 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (703-ный бензольный раствор), После перемешивания в те— чение 30 мин и кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч смесь охлаждают и приливают к ней 20 мл

20 н. гидрата окиси натрия, а затем насыщенный хлористый натрий. Органический слой высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают до получения масла. Масло растворяют в эфире и через раствор барботируют газообразный хлористый водород. Образующееся твердое вещество перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая бледно-розовые пластинки, т.пл. 174-175 С.

Пример 18. Получение (+)-1-фенил-3-азабицикло 3,1,0) гексанхлоргидрата.

К перемешиваемой суспензии 10 г (+)-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида в 300 мл бензола в атмосфере азота добавляют 80 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (701-ный бензольный раствор). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, кипятят с обратным холодильником 4 ч, перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем медленно при перемешивании добавляют 80 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Органический слой промывают насыщенным хлористым натрием, водой, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат. выпаривают, добавляют эфир и барботируют сухой газообразный хлористый водород. Продукт выделяют фильтрованием и затем. его перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая бесцветные иглы, т.пл. 169-171 C,(Ы)1 » "= +68С.

Пример 19. Получение 1 †(3,4 дихлорфенил) — 3-азабицикло (3 1,0) гексана.

Раствор 59,5 г 3,4-дихлорфенилу:сусной кислоты в 500 мл безводного

16

786891

15 этанола насыщают безводным хлористым водородом, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.

Смесь концентрируют при пониженном давлении до 200 мл, разбавляют 200 мл воды и нейтрализуют концентрированным гидратом окиси аммония. Эту водную смесь экстрагируют 3 раза хлороформом. Концентрирование и обесцвечивание хлороформных экстрактов дает этил-3,4-дихлорфенилацетат. в виде желтого масла.

В трехгорлую колбу, снабженную нихромовой мешалкой и обратным холодильником, помещают 7,0 r этил-3,4-дихлорфенилацетата, 5,9 г

11-бромсукцинимида, 0,1 г перекиси 15 бенэоила и 150 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают и отфильтровывают. Фильтрат четыреххлористого угле- щ рода концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить темно-оранжевую жидкость. Вакуумная перегонка при 115-120 C/0,5 мм рт.ст. дает этил-с -бром-3,4-дихлорфенилацетат в виде бледно-желтой жидкости. Этот

25 продукт превращают в диэтил-цис-1†(3,4-дихлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксилат известным способом.

Смесь 150 г этого эфира двухосновной кислоты и 66 r 853-ного KOH 3D в 500 мл .воды и 500 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение б ч, а затем быстро эамораживают выливанием в лед. Маслянистый продукт экстрагируют в эфир, а водный слой 35 подкисляют 100 мл 12 н. соляной кислоты. Маслянистый нижний слой медленно кристаллизуется, образуя бесцветную кристаллическую лепешку. Ее перекристаллиэовывают иэ смеси этанол- 40

-этилацетат, получая бесцветные кристаллы 1 †(3,4-дихлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты.

Смесь 30,3 r этой двухосновной кислоты и 12,6 г мочевины в 1 л ксилола кипятят с обратным холодильником в течение б ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а кристаллический остаток суспендируют с водой.

Бесцветные кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают на воздухе, получая 1-(3,4-дихлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид. ,К 40 мл 1 M раствора борантетрагиЦрофурана добавляют при перемешивании в атмосфере азота при О С раствор о

2 56 г этого имида в 50 мл тетрагидрофурана в течение 15 мин. Раствор нагревают в паровой бане в течение 1 ч, а затем охлаждают во льду, } осле чего добавляют 20 мл 6 н. со- ф(}

Йяной кислоты, а тетрагидрофуран от-, гоняют при пониженном давлении. Остаток подщелачивают 75 мл 5 н. гидрата окиси натрия и экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают над сульфа том магния, отфильтровывают и фильтрат насыщают хлористым водородом.

Осажденные кристаллы собирают .фильтрованием и перекристаллиэовывают иэ иэопропилового спирта, получая 1,70 г

1-(3,4-дихлорфенил) -3-азабицикло) 3, 1,01 .-гексанхлоргидрата в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 180181 С.

Следующие имиды, полученные вышеуказанным способом, аналогично восстановлены в соответствующие 3-азабицикло (3,1,01 гексаны:

Имид Продукт восстановления

1 — (и-этилфе- 1 — (п-этилфенил )-3нил)-1,2-цикло- -азабицикло 3,1,0 пропандикарб- гексанхлоргидрат, оксимид т.пл. 207-209ОС; т.пл. 102-1040С;

1-(и-гексил- 1-(и-гексилфенил) -3фенил)-2,2- -азабицикло 3,1,0}

-циклопропан- гексанхлоргидрат, дикарбоксимид, т.пл. 181-183ОС, т.пл. 115-117 С;

1-(м-толил) — 1-(м-толил)-3-азаби-1,2-циклопро- цикло 3,1,01 гексанпандикарбокси- хлоргидрат, т.пл. мид,т.пл. 129-131ос;

164 166ОС

1-(п-бромфе- 1-(п-бромфенил)-3— нил)-1,2-цик- -азабицикло t 33,,11,0) лопропандикарб- гексанхлоргидрат, оксимид,т.пл. т.пл. 231-2330С;

150-151оС;

1-(и-фторфе- 1-(и-фторфенил)-3нил)-1,2-цикло- -азабицикло 3,1.,01 пропандикарб- гексанхлоргидрат, оксимид т.пл. т.пл. 170-172ОС

146-148 С.

Пример 20. Получение 1 †(м-метоксифенил)-3-метил-3-азабицикло (3,1,0)гексанхлоргидрата.

Навеску 92,3 г м-анизидина растворяют в 225 мл концентрированной соляной кислоты, 150 мл воды и 150 г льда и смесь охлаждают до 00С. Эту смесь осторожно диазотируют при интенсивном перемешивании при О-5 С

52,5 г нитрита натрия в 120 мл воды.

Эту смесь затем добавляют к 83,25 r

N-метилмалеимида в 225 мл ацетона при .

О С. Значение рН доводят до 3,0 и в виде одной порции в смесь вносят

25,5 r дигидрата хлористой меди (1) с последующим добавлением при неремешивании 200 мл ацетона. Выпаривание ацетона и декантирование водного слоя дают черный остаток, который кипятят с 1 л бензола, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают через воронку Бюхнера, содержащую

50 r активированного силиката магния.

Остаток кипятят с 1 л бензола и фильтруют через активированный силикат магния.. Темный фильтрат выпаривают при пониженном давлении, а затем нагревают 10 мин с 100 мл 2,6-лутиди18

786891

Пример 21. Получение (+)†(1-фенил)-3-метил-3-азабицикло (3,»

1,0) гексана.

Проводят. реакцию смеси 10 г (+)-1-фенил-1,2-циклопропандикарбоксимида, 2,67 г гидрида натрия (50% в минеральном масле), 50 мл диметилформамида и 5 мл йодистого метила и смесь выливают в 500 мл воды. Эту смесь экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток адсорбируют на активированном силикате магния в воронке Бюхнера и промывают 250 мл бензола. Элюат промывают 500 мл хлористого метилена и выпаривают, получая зеленые кристаллы (+)-1-фенил-N-метил-1,2-циклопропандикарбоксимида.

45

Навеску 3,0 г этого имида в 700 мл абсолютного бензола подвергают реакции с 200 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (70%-ный бензольый раствор). Смесь перемешивают в теение 15 мин при комнатной температуре, а затем на паровой, бане в течение 15 мин. После охлаждения реакци- gp онную смесь обрабатывают, как описано в примере 12, получая (+)-1-фенил-3-метил-3-азабицикло 3,1,01 гексанхлоргидрат в виде кристаллов, т.пл. 188-190 С,(g)™ H = +720

|на, чтобы осуществить дегидрохлорирование. Полученный раствор смешивают с 500 мл воды и 400 мл пиридина и отфильтровывают. Кристаллическую лепешку отпрессовывают, чтобы освободить от темного масла, а затем кипятят с 500 мл 90%-ного этанола. Эту смесь о>:лаждают и отфильтровывают, получая 2-(м-метоксифенил)-N-метилмалеимид в виде оранжевых кристаллов, т.пл. 138-146 С.

Этот продукт превращают в 1-(м-мет оксифенил)-N-метил-1,2-циклопропандикарбоксимид известным способом.

К смеси 3,0 г этого имида в 70 мл бензола добавляют 20 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия 15 (70%-ный бензольный раствор) в течение 5 мин в атмосфере азота и при пе ремешивании. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и приливают к ней 20 мл 10 н. гидрата .окиси натрия, а затем насыщенный хлористый натрий. Органический слой высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают, получая кристаллы, которые перекристаллизовывают из эфира. Реакция с газообраз— ным хлористым водородом и перекристаллизация из изопропилового спирта дают кристаллический продукт -1-(м-метоксифенил)-3-метил-3-азабицик- 30 ло (3,1,01 гексанхлоргидрат, т.пл.

148 150о

Пример 22. Получение 1 — (й—

-нитрофенил) -3-азабицикло (3, 1, О) гексанхлоргидрата.

К перемешиваемой суспейзии 20,6 r

1-фенилциклопропан-1,2-zHKapbo>

15 мл концентрированной азотной кислоты в течение 30 мин. Полученный раствор затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение

30 мин, после чего выливают в лед.

Кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси гексан-этилацетат получая 1-(и-нитрофенил} -циклопропан-1,2-дикарбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 138144 С. Вышеуказанную двухосновную кислоту переводят в 1-(n-нитрофенил)—

-1,2-циклопропандикарбоксимид, т.пл.

171-173ОС способом, описанным в при- . мере б.

Раствор вышеуказанного имида в тетрагидрофуране добавляют к 1М раствору борантетрагидрофурана при 0 С в атмосфере азота. Раствор кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают до 0 С, а затем добавляют б н. соляную кислоту. Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении, а остаточный продукт разделяют между эфиром и гидратом окиси натрия. Эфирный раствор, содержащий 1†(и-нитрофенил)-3-азабицикло | 3,1,0) гексан, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают, а к фильтрату добавляют хлористый водород, . получая коричневое твердое вещество, т.пл. 215-217 С.

Пример 23. Получение 1-(о-хлорфенил) -3-азабицикло 3, 1, 0) гексанхлоргидрата.

Перемешиваемую смесь 36,9 г метил-о-хлорфенилацетата, 36,0 г

N-бромсукцинимида и 2 капель 48%-ной бромистоводородной кислоты в 500 мл четыреххлористого углерода кипятят с обратным холодильником 20 ч, а затем отфильтровывают через силикат магния. Выпаривание при пониженном давлении дает метил-д;бром-о-хлорфенилацетат в виде бледно-желтой жидкости.

К перемешиваемой суспензии 4,8 г гидрида натрия (50% в минеральном) масле) в 100 мл смеси бензол-N N-диметилформамид (1:1) добавляют смесь

26,3 г вышеуказанного бромзамещенно1 о сложного эфира и 8,69 r метилакриата в течение 30 мин. Смесь переме— шивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, избыток гидрида натрия разлагают 2 мл метанола и эту смесь выливают в 500 мл воды. Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получая диметил-1-(о-хлорфенил )-1,2-циклопропандикарбокоилат в виде коричневого масла.

19

786891

35 пель 48Ъ-ной бромистоводородной кислоты и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч на масляной бане при 900С. Далее приливают дополнительные 90 мл хлористого тифнила и нагревание с обратным холодильником продолжают еще 45 мин.

Смесь перегоняют при пониженном давлении,4чтобы отогнать 250 мл хлористого тионила, а остаточную жидкость выливают в 500 мл холодного метанола при перемешивании и продолжают охлаждение на льду в течение 15 мин.

Этот раствор выпаривают При пониженном давлении, получая темное масло, которое растворяют в 100 мл хлороформа. Раствор промывают 500 мл во50

S5

Вышеуказанный эфир двухосновной кислоты (17,35 г) и 200 мл 1н. гидрата окиси калия в 50 мл этанола кипятят с обратным холодильником 6 ч.

Раствор выпаривают до половины объема при пониженном давлении и подкисляют, получая 1 †(о-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде коричневого масла.

Смесь 10,0 r вышеуказанной двухосновной кислоты и .3,4 г мочевины в

500 мл ксилола кипятят с обратным холодильником 6 ч. Раствор промывают водой и бикарбонатом натрия, а затем высушивают над сульфатом магния, получая желтовато-коричневое твердое вещество. Перекристаллизация из этанола дает 1-(o-хлорфенил)-1,2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 154-156 С.

К 1, 25 r вышеуказанного имида в 30 мл бензола добавляют 9 мл бис (2-метоксиэтокси), алюмогидрида натрия (70Ъ-ный бензольный раствор) в течение 2 мин при перемешивании. Раст» вор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин, а затем нагревают с обратным холодильником 30 мин. К охлажденному раствору добавляют 10 мл 10 н. гидрата окиси натрия и бензольный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, ос-. таточное масло. растворяют в эфире и к этому раствору добавляют безводный газообразный хлористый водород. Осажденный продукт перекристаллизовывают из изопропилового спирта„ получая

1-(о-хлорфенил)-3-азабицикло 3,1,01 гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 188-190ОС.

Пример 24. Получение 1-(и-толил)-3-.азабицикло )3,1,0) гексанхлоргидрата.

К 120 r п-толилуксусной кислоты добавляют 230 мл хлористого тионила и раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего его нагревают до 60 С в течение 1 ч. К этому раствору добавляют 285 r й-бромсукцинимида и 10 кады, высушивают над сульфатом магния, и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая темное масло, которое перегоняют с образованием 94 г бромзамещенного сложного эфира в виде бледно-желтой жидкости, т.кип. 115-120 С/

/0,05 мм рт.ст. Бледно-желтую жидкость затем подвергают реакции со смесью метилакрилатгидрида натрия в эфире (как в примере 6), чтобы подиметил-цис-1-(п-толил)-1,2-циклопропандикарбоксилат, т.пл.

58-59 С. Гидролиз 1 н. гидратом окиси калия с последующим подкислением раствора соляной кислотой (как в примере 6) дает цис-1-(п-толил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 188190оС. Эту двухосновную кислоту затем подвергают реакции с мочевиной (как в примере 6), чтобы получить

1-(п-толил)-1,2-циклопропандикарбоксй ; мид в виде бледно-желтых кристаллов, т. пл. 82-85 С.

К смеси 20,1 г этого имида в

600 мл бензола добавляют 160 мл бис (2-метоксиэтокси), алюмогидрида натрия и проводят реакцию, как в примере 8, а затем избыток реагента разлагают 160 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Бензольный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая темное масло, которое растворяют в эфире, а затем в раствор барботируют сухой хлористый водород.

Полученный осадок собирают фильтрованием и-перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил-метанол, получая 12,1 г

-1-(п-.толил)-3-азабицикло 3,1,0) гексанхлоргидрата в виде бледных желтовато-коричневых пластинок, т.пл.

2 07-2 08б С.

Так же, как описано в вышеуказанном примере, 1-(п-кумил)-1,2-циклопропандикарбоксимид, т.пл. 147-148 С, дает 1-(п-кумил) -3-азабицикло 13,1,0 гексанхлоргидрат, т.пл. 231-232оС.

СледуЮщие имиды восстановлены вышеуказанным образом с образованием соответствующих аминхлоргидратов:

Имид 3-Азабицикло (3,1,0) гексан

Р.-(3-бром-4.-мет- 1-(3-бром-4-метокси(оксифенил)-2,2- фенил)-3-азабицикл

"азациклопропан- (3,1,0) гексанхлор дикарбоксимид, гидрат. т.пл. 208- . т. пл. 184-186ОС; 211аС

1- (о-толил-1, 2-цик- 1- (о-,толил )-3лопропандикарбокси- -азабицикло мид) 3,1,0 гексанхлоргидрат.

Пример 25. Получение (+)-1-(и-толил)-3-азабицикло (3,1,0 гексанхлоргидрата.

Растворяют 94,8 r рацемической

1-(и-толил )-1, 2-циклопропандикарбоно786891

5

1О

65 вой кислоты (пример 24) и 73,8 r (-) -g (1-нафтил7этиламина в 300 мл тетрагидрофурана, раствор разбавляют

300 мл этилового эфира и оставляют стоять при комнатной температуре до окончания кристаллизации. Смесь отфильтровывают и кристаллы, которые собирают, промывают холодным тетрагидрофураном, получая 4,95 r соли, состоящей из моль-эквивалента (+)-1—

-(P-толил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты и 1 моль-эквивалента (-) -4-(1-нафтил)-этиламина. Соль встряхивают с раствором гидрата окиси натрия и эфиром. Водную фазу подкисляют

12 н. соляной кислотой, а продукт собирают фильтрованием, получая 26,0 (+)-1 -(п-толил)-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов,(oLj = +192 С.

Навеску 15,0 r (+)-1 †(п-толил)-1,2

-циклопропандикарбоновой кислоты, 6,6 r мочевины и 500 мл ксилола ки.пятят с обратным холодильником при перемешивании н течение 5 ч. Реакционную смесь затем горячей фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая +)-1-(n-толил)-1, 2-циклопропандикарбоксимид в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 1481550С.

Навеску 14 г вышеуказанного продукта смешивают с 420 мл бензола и при перемешивании в течение 15 мин добавляют 112 мл бис (2-метоксиэтокси) алюмогидрида натрия (70%-ный бензольный раствор). После нагревания с обратным холодильником в течение 1,5 ч смесь охлаждают и добавляют 160 мл 10 н. гидрата окиси натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают до масла. Масло рас творяют в эфире и в смесь барботируют газообразный хлористый водород. Образующее твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая (+)-1 — (п-толил) -3-азабицикло 3,1,0) гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 208-210 С (о ф" о +64,5

Вышеуказанную двухосновную рацемическую кислоту смешивают с эквимолярным количеством бруцина в этаноле, получая соль, состоящую из

1 моль-эквивалента (- )-1 †(и-толил)—

«1,2-циклопропандикарбоновой кислоты

1- моль-эквивалента бруцина, $<)

Ф

-46 . Обработка этой соли, как указано выше, дает (-) -1-(й-толил)-1,2-циклопропандикарбоновую кислоту в виде бесцветных кристал(+)GHgQH 18 9 о D

Вышеуказ анным образом (- ) -1-(й— толил) -1,2-циклопропандикарбоновую кислоту превращают в (-)-1-(Vl-толил}-1,2-циклопропандикарбоксимид, т.пл.

145-148 С, jg)GQiPH- -74, а затем его восстанавливают, как указано выше, получая (-)-1-(q -толил)-3-азабицикло 3,1,01 гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл.

2 04 2 070С (Д сн Он 6- 40

Пример 26. Получение 1-(м-хлорфенил) -3-метил-3 — азабицикла (3, 1,0) гексанхлоргидрата.

По способу примера 10 1-(м-хлорфенил)-й-метил-1,2-циклопропандикарбоксимид, т.пл. 72-73 C, полученный из 1-(м-хлорфенил) -1,2-циклопропандикарбоксимида (пример 6), и йодистый метил дают 1-(м-хлорфенил)-3-метил-3-азабицикло (3,1,01 гексанхлоргидрат в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 180-182 С.

Пример 27. Получение 1-{M- .

-метоксифенил) -3-азабицикло j3,1,0) гексанхлоргидрата.

Метил-м-метоксиманделат подвергают реакции с трехбромистым фосфором, чтобы получить метилбром- (м-метоксифенил)-ацетат в виде бледно-желтой жидкости,и затем его используют без последующей очистки.

Аналогичным образом следующие сложные эфиры миндальной кислоты можНо превратить в следующие бромзамещенные сложные эфиры:

Сложный эфир миндаль- Бромзамещенный ной кислоты сложный эфир этил †(п-гексил)-ман- этилбром -(и-гекделат; силфенил)-ацетат, этил — (и-изопропил)- этилбром- (и-ку-манделат, мил) -ацетат; метил-(м-метил)-ман- метилбром-(мделат; -толил)-ацетат, метил-(о-метил)-ман- метилбром-(о- r делат, -толил)-ацетат.

Смесь 37,0 г диметил-1-(м-метоксифенил)-1,2-циклопропандикарбоксилата, полученного, как в примере 6 из метилбром-(м-метоксифенил)-ацетата и метилакрилата, 20 r гидрата окиси калия и

200 мл смеси вода-метанол (1:1) кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем метанол отгоняют.

Далее приливают увеличивающимися порциями концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока значение рН не станет равным 1. Смесь трижды экстрагируют эфиром, высушивают и концентрируют, получая цис-1-(м-метоксифенил) — 1,2-циклопропандикарбоновую кис)лоту в виде бледно-желтой .смолы.

Навеску 34,7 r этой двухосновной кислоты, 12 г мочевины и 750 мл ксилола кипятят с обратным холодильником 5 ч. Смесь охлаждают и поверхностный раствор сливают и профильтровывают через силикат магния, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить тврдое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, получая 1 †(м — метоксифенил)—

-1,2-цкклопропандикарбоксимид, z .ïë.

125-127 С.

786891

Формула изобретения

Составитель Т. Власова

Редактор.В. Бородкина Техред М.Кузьма КорректорО. Ковинская

Заказ 8883/65 Тираж 495

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 r вышеуказанного продукта смешивают с 75 мл бензола и в течение

5 мин добавляют при перемешивании

20 мл бис .(2-метоксиэтокси -алюминийгидрида натрия (70%-ный раствор в бенэоле ) .

После перемешивания в течение 5

30 мин и дефлегмации в течение 1 ч. смесь охлаждают и к ней приливают

20 мл 10 н. раствора гидроокиси натрия с последующим насыщением хлоридом натрия. Органический слой промывают 10 водой, а затем высушивают над сульфато л магния, отфильтровывают и выпаривают до масла. Это масло растворяют в эфире и раствор продувают газообразным хлористым водородом. Об- 15 разовавшееся твердое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением хлоргидрата 1-(м-метоксифенил)-3-азабицикло (3,1,0) -гексана в виде бесцветных кристаллов, т.пл.

150 152ос

Новые соединения формулы Т обладают фармакологической активностью, в частности они могут быть использованы в качестве болеутоляющих средств.

1. Способ получения производных

З-.азабицикло (3,1,0)гексана общей 30 формулы где фениловое кольцо не замешено или замещено одним или двумя галогенами, неразветвленными или разветвленными алкилами с 1-6 атомами углерода, алкоксилами с 1-6 атомами углерода, трифторметилами или нитрогруппами

Х вЂ” водород, неразветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или алкилфенил с 1-3 атомами углерода, или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, отличающийся тем,, что,,соединение.общей формулы х где фениленовое кольцо не замещено или замещено заместителями, указанными выше, Х вЂ” имеет вышеуказанные значения

R — водород или кислород при условии, что не менее одного замес1 тителя R означает кислород, подвергают восстановлению алюмогидридом лития, 2-метоксиэтрксиалюмогидридом натрия или дибораном в инертном апротонном растворителе при 0125 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве инертного апротонного растворителя используют бензол или тетрагидрофуран, или эфир, или толуол.

Приоритет по признакам.

15.09.76 — фениленовое кольцо не замещено или замещено одним или двумя одинаковыми галогенами, неразветвленными или разветвленными алкилами с 1-6 атомами углерода, алкоксилами с 1-6 атомами углерода, трифторметилами или нитрогруппами, X -водород, неразветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или алкилфенил с 1-3 атомами углерода.

23.06.77 — фениленовое кольцо не замещено или замещено одним или двумя различными галогенами, неразветвленными или разветвленными алкилами с

1-6 атомами углерода, алкоксилами с

1-6 атомами углерода, трифторметилами или нитрогруппами, Х вЂ” водород, неразветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или алкилфенил с 1-3 атомами углерода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гейлорд Н. "Восстановление комплексными гидридами металлов", М, изд. "ИЛ",. М., 1965, с. 552-555.