N @ -алкоксиэтилдиэтилентриамитетрауксусные кислоты, обладающие антидотной активностью по отношению к плутонию

Авторы патента:

C07C229/16 - с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных амино- или карбоксильными группами, например этилендиаминотетрауксусная кислота, иминодиуксусные кислоты

A61P39/02 - антидоты

A61K31/198 - альфа-аминокислоты, например аланин, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) (бетаин A61K 31/205; пролин A61K 31/401; триптофан A61K 31/405; гистидин A61K 31/4172; пептиды, не расщепленные до индивидуальных аминокислот A61K 38/00)

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

С 07 С 101/30

А 61 К 31/195 t@lgR .. "

Государственный комитет

СССР по лелам изобретений и открытий (531УДК 547.466 (088. 8) Опубликовано 070782. бюллетень ¹ 25 е

Дата опубликования описания 0707Я2 (12) Авторы изобретения

Э. P. Любчанский, Н. М. Околелова, О. И. Самойлова, Л.И.Тихонова и B.Ã.ßùóíñêèé 2 МТ : г (71) Заявитель.r о (54) МЗ -АЛКОКСИЭТИЛДИЭТИЛЕНТРИАМИНТЕТРАУКСУСНЫЕ .". р т=:. и" с:

КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮ(цИЕ АНTHДОТНОЯ AKTHВНОСТЬЮ

ПО ОТНОШЕНИЮ К ПЛУТОНИЮ ф, Ц

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к N -алкоксиэтилдиетилентриаминтетрауксусным кислотам общей формулы 5 бН вЂ” Ca; Щ(ая ОООН)

R-О- CH вЂ” С Н вЂ” Л

z г

СН; 1Нг вЂ” Х(ОНгСООН)г 10 где и - С Н или СН =СН-СНЗ- . обладающим антидотной активностью по отношению к гщутонию. 15

По химическому строению аналогом данных соединений является пентацинтринатрийкальциевая соль диэтилентриаминопентауксуcнoй кислоты которая 2р находит применение в качестве лекарственного средства вЂ” антидота при отравлении плутонием, свинцом, радиоактивным иттрием и другими токсичными металлами (1).

Целью изобретения является изыскание новых химических соединений, обладающих антидотной активностью по отношению к плутонию.

Поставленная цель достигается при использовании Ng алкоксизтилдиэтилентриаминтетрауксусных кислот обшей формулы

СН вЂ” 1 Н,вЂ” М(СНг С ООН)г

-а-eH,â€” dH,-М

СНг вЂ” СНг вЂ” Я(Щ 0ООН)г, С Нг O H Щ обладающих антидотной актив ностью по отношению к плутонию.

Предлагаемые соединения по своей способности ускорять выведение инкорпорированного плутония из организма близки к препарату пентацин.

Способ получе ни я пр едл а гаемых веществ основан на известной реакции полиаминов с хлоруксусной кислотой с последующим выделением конечных продуктов с помощью катионообменной хроматографии (2) .

Пример 1. Получение N2-этоксиэтилдиэтилентриаминтетрауксусной кислоты

X 4,28 r трихлоргидрата N>-зтоксиэтилдиэтилентриамина приливают 10 мл

6 N едкого натра, присыпают 7,08 r монохлоруксусной кислоты и при 4060 С, поддерживая рН 9-10 добавлением 6 Н едкого натра, нагревают смесь

790621 в течение 8 ч, при этом всего расходуется 31 мп 6 N едкого натра. Реакционную массу обесцвечивают углем, разбавляют водой до 100 мл и пропускают через колонку с 100 r катионита W-2-8 в Н4 форме. После промыва- 5 ния колонки водой элюирование проводят 1%-ным раствором аммиака до исчез новения положительной пробы на медный купорос. Элюат упаривают в вакууме, остаток обрабатывают спиртом, вновь упаривают и получают 4 r мелкокристаллического порошка с т,пл, 7882 С, который представляет собой тригидрат. Мол. вес.(потенциометр) 455,42, Найдено,%: С 42,01; H 7,43;

М 9,40.

С46Н29МЗ ОФ - ЗНХО

Вячеслено %: С 41,64; Н 7,64;

N 9,10.

Кол. вес. 461> 47. 20

Пример 2. Получение N>-аллилоксиэтилдиэтилентриами нтетрауксусной кислоты.

K раствору 12,42 г трихлоргидрата М2 -аллилоксиэтилдиэтилентриамина 25 и 19,7 г монохлоруксусной кислоты в 20 мл воды при 45-50 C в течение

9 ч прибавляют 88 мл 6 М едкого натра так, чтобы рН среды был 9-10.

После этого смесь осветляют активированным углем, разбавляют до 300 мл водой и пропускают через колонку с 200 г смолы К 4-2-8 в Н форме.

После промывания колонки водой элюируют 1%-ным раствором аммиака до наличия отрицательной пробы на медный купорос (темно-синяя окраска), Элюат упаривают в вакууме, осадок обрабатывают абсолютным спиртом, удаляют растворитель и получают

11, 86 г мелкокристаллического порошка с т.пл. 104-106 С.

Найдено, %: С 46,82 Н 6,98;

N 9,96.

Мол. вес. (потенциометр:) 430,89

С„„Н М О9 ° Н 0.

Вычислено, %: С 46,67; Н 7,14;

М 9,60.

Мол. вес. 437,00.

Эксперимент. 3Ъльное изучение антидотной активности предлагаемых соединений М -этоксиэтилдиэтилентриаминтетрауксусной кислоты (ЭДТТА) и

Мз,-аллилоксиэтилдиэтилентриаминтетрауксуснОй кислоты (АДТТА), которые используются в виде водных растворов их динатрийкальциевых солей, проводятся на крысах, зараженных Ри-239(Ж) Как видно из данных, приведенных в таблице, оба соединения при одновременном введении с нуклидом или в ближайшие сроки значительно снижают содержание (изотопа. в скелете.

С увеличением интервала времени между введением Рн-239 и ЭДТТА или

АДТТА антидотивный эффект последних сушественно снижается.

Для сравнения в таблице приведены соотвествукщие данные для пентацина, полученные в параллельных опытах.

Как следует из таблицы, при одновременном введении ЭДТТА превосходит по эффективности пентацин, однако при использовании в более поздние сроки новые вецества несколько уступают пентацину, но все же значительно ускоряют выведение инкорпорированного нуклида из организма животных.

790621 (» х

;14

М х,.

5 а

5 о

Ф!

I I

1! o х о

Ф х

Ц Р\

Ф х

I(I Н (((Х