Способ получения производных 2- ариламино-2-имидазолина
Союз Советских
Социалистических
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (ii) 791232 ф ъ
l — "-. ь с и (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 030775 (21) 2149420/23-04 (23) Приоритет — (32) 03 ° 07. 74 (31) A 5474/74 (33) Австрия
Опубликовано 231280.Бюллетень М2 47
Дата опубликования описания 2312,80 (51) М. К.
С 07 0 233/44// . А 61 K 31/395
Государственный комитет
СССР по делам изобретеиий и открытий (53) УД1(547. 781.07 (088. 8) Иностранец
Рудольф Францмаир (Австрйя) (72) Автор изобретения.
Иностранная фирма
"Хеми Линц Al" (Австрия) -с ° и (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АРИЛАМИНО-2-ИИИДАЗОЛИНА нн-С 1
С0
С6Н5
3„), со
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных 2-ариламино-2-имидаэолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения производных 2-ариламино-2-имидазолина общей формулы где й4, Р и Rg могут быть одинаковыми или различными и означают водо- род, галоид или низший алкил, при условии, что всегда по меньшей мере цин из радик является водородом, а R4 — Фенилрадикал, незамещенный или замещенный 25 алкилом с 1-2 С-атомами..Известен способ p1) получения соединений общей Формулы (1), заключающийся во взаимодействии соответ2 ствующего замещенного анилина с производным 2-имидазолидина но схеме: н., I
ЙН О=С 1 — о
) Q
М 2
I с со о 3 сьню
Недостатком известного способа является невысокая чистота целевого продукта, загрязненного продуктом с отщепленным остатком ароила (бенэоила), который практически нельзя отделить от целевого продукта. Кроме того, производные 2-имидазолидина, уже несущие ароильный остаток, малодоступны, способы их получения многостадийны.
Цель изобретения — повьыение качества целевого продукта и упрощение процесса в целом.
Поставленная цель достигается непосредственным ацилированием (бензоилированием) производных 2-ариламино-2-имидаэолина активными амидами °
Способ получения соединений общей формулы. (I) заключается в том, что
791232
/" 4 И вЂ” с-х (в) я И-() 4 производное 2-ариламино-2-имидаэолина общей формулы где R„-R имеют приведенные выше з каче ния, подвергают вз аимодействию с активным амидом общей формулы где R имеет приведенные выше значения, X означает имидаэолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, бензимидазолил или бензтриаэолилрадикал или остаток формулы где R - R имеют приведенные выше з значения, в безводном инертном органи"-еском растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Предпочтительно в качестве актив ного амида используют амид, у которого X означает остаток формулы(9), причем соединение формулы (Й)по отношению к последнему нводят н недостатке, обычно в количестве 1/10 эквивалента по отношению к амиду формулы (111}. Найдено, что при ароилировании 2-ариламино-2-имидазолинов с помощью описанных активных амидов ароматических карбоновых кислот образуются с очень хорошим выходом и чистотой ароилпроизводные этих соединений, которые имеют кислотный остаток не у азота акилина, а у азота имидаэолина. При ацилировании хлорангидридами кислот замещение наблюдается у атома азота анилина. В качестве инертных растворителей могут быть, например, толуол, бензол, ксилол, хлороформ, диметилформамид, диоксан и тетрагидрофуран, которые перед применением обезвоживаются или абсолютируются. Время реакции выбирается в занисимости от реакционной способности активного амида формулы (111) и температуры провещ.ния реакции. Оно составляет, как пранило, несколько часов. Кроме того, нет необходимости во всех случаях активный амид по форму5 (О fj ЗО 3S 4$ 60 ле (111) получать раздельным путем. Последний можно также получить на месте из соответствующего аэола и хлорангидрида кислоты по формуле R C0Cl и непосредственно использовать далее. Пример 1. B раствор 2,28 r 1-бенэоилимидазолида (12 моль) в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана вводят раствор 2,30 г 2-(2,б-дихлорфениламино)-2-имидазолина в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании и на 20 ч оставляют при комнатной температуре. Растворитель отдистиллиронынают при нормальном данлечии и осадок настаивают с 50 мл 0 5Ъ-ного раствора бикарбоната натрия, причем наступает кристаллизация. Проводят фильтрацию, кристаллизат промывают водой и просушивают н вакууме над Р2 0 . Таким образом, получают 3,31 г сырого 1-бенэоил-2-(2,6-дихлорфенилg I амино7 -2-имидазолина, который перекристаллизовынают иэ иэопропанола. Выход чистого продукта 2,65 r 177,2Ъ теории7 с т пл. 160-162 С. Анализ: С.1 Н,1 С1 N-O. Найдено,Ъ: С 57,4; Н 4,1, N 12,4, 0 5,2; С1 20,8. Вычислено,Ъ: С 57,19, H 3,98; И 12,55; 0 5,23; Сl 21,10. рК . .4,01 (н 70Ъ-ном метилцеллюзольве при комнатной температуре). Строение полученного соединения также подтверждено данными УФ, ИК, ЯКР-спектрон (то же самое относится и к соединениям, полученным ниже) Пример 2. 4,60 г 2-(2,б-дихлорфениламино)-2-имидазолина (20 моль) и 4,23 гр -толуилимидазолида (23 моль) кипятят с обратным холодильником в 60 мл абсолютного толуола в течение 2,5 ч. Затем осуществляют выпаривание, остаток извлекают с помощью 40 мл иэопропанола, фильтруют и высушивают. Получают 6,27 г сырого 1-р-толуил-2-(2,б-дихлорфениламино)-2-имидаэолина, что составляет теоретически 90,2Ъ с т.пл. 156-176ОС, который, с целью очистки, перекристаллиэовывают из изопропанола. Таким образом, получают 5,74 г чистого продукта, что составляет теоретически 82,7Ъ с т.пл. 172-175 С. Анализ: С Н С 12 ИЪО Найдено, Ъ: С 58,8; Н 4,6; Cl 20,2, И 11,9; 0 4,9. Вычислено,Ъ: С 58,63; H 4,34, Сl 20,36, И 12,06; 0 4,59. Результаты измерений методом: рКС1. 4,18 (в 70Ъ-ном метилцеллозольве при комнатной температуре). Пример 3. Раствор 2,46 г р-толуилимидазолида (12 моль) в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана в течение 5 мин при перемсшивании добавляют к раствору 2,30 г 2-(2,б791232 -дихлорфениламино)-2-имидаэоЛина (10 моль) и затем оставляют на 20 ч при комнатной температуре. После этого выпаривают, осадок подвергают горячей обработке 25 мл иэопропанола и оставляют на 4 ч при комна= ной температуре. Затем фильтруют, промывают изопропанолом и сушат. Получают 2,99 г чистого 1-р-толуил-2-(2,б -дихлорфениламино)-2-имидаэолина, который составляет 85,9Ъ теории с т.пл. 172-175 С и идентичен продукту, описанному в примере 2. Пример 4. К раствору 4,5 r (22 моль) о-толуилимидазолида в 70 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют раствор 4,60 r 2-(2,б-ди- 15 / хлорфениламино)-2-имидазолина в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем выпаривают в вакууме досуха, осадок хорошо растирают с, Щ 150 мл Н„0, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 6,05 г сырого 1-о-толуил-2-(2,б-дихлорфениламино)-2-имидаэолина. о 25 Температура текучести 160-175 С (87,1Ъ теории). Для очистки перекристаллизовывают из изопропанола, получают 5,61 r (80,9% теории) чистого для анализа продукта с т.пл. 179-180 С. Пример 5. К раствору 4,5 г m-толуилимидазолида в 70 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 4,60 г 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолиl на в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем досуха выпаривают в вакууме, осадок хорошо растирают с 150 мл воды, фильтруют, проьывают водой и сушат. 40 Получают 6,92 r чистого 1-М-толуил †(2,б-дихлорфениламино)-2-имидаэолина, который для очистки перекристаллиэовывают из бенэола: циклогексана (1:1) и изопропанола, причем получают 6,21 г (89,4% теории) чистого для анализа продукта с т.пл. 157-158 С. Пример 6. К осветленному раствору 1, 14 бензоиламидазолида (б моль) в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют раствор 0,93 r 2-(2-хлор-6-метилфениламино)-2-имидазолина в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана и в течение 3,5 ч нагревают с обратным потоком. После этого выпаривают. Осадок настаивают с 20 мл 0,5%-ного раствора бикарбоната натрия фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 1,29 г сырого 1-бензоил 2-(2 -хлор-б метилфениламино)-2-имид- Щ аэолина (92,8% теории). После перекристаллизации из циклогексана получают 1,11 r чистого продукта (79,8% теории) с т.пл . 124127 С. Пример 7. К раствору 2,28 г бензоиламидазолида (12 моль) в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют раствор 3,19 г 2-(2,б-дибромфениламино)-2-имидазолина в 50 мл тетрагидрофурана и оставляют на 42 ч при комнатной температуре. Затем при нормальном давлении отдистиллировывают растворитель и осадок настаивают с 40 мл 1%-ного раствора бикарбоната натрия, причем наступает кристаллизация. Кристаллиэат отсасывают, хорошо промывают водой и просушивают. Получают 4,02 г сырого 1-бензоил-2-(2,б-дибромфениламино)-2-имидаэолина, который для очистки перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 3,31 r (78,6% теории) чистого продукта с т.пл. 193-197 С. Пример 8. 200 мг 2-(й-бензоГ ил-К )-2, б-дихлорфениламино) -2-имидI I аэолина кипятят с 15 мг 2 - (2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина в 10 мл абсолютного толуола в течение 32 ч с обратным холодильником. Затем, с целью высушивания, осуществляют выпаривание и остаток перекристаллиэовывают из 8 ып изопропанола. Таким образом, получают 160 мг чистого 1-бенэоил-2-(2,б-дихлорфе-! ниламино)-2-имидаэолина с т.пл. 160162 С, который идентичен продукту, о описанному в примере 1. Пример 9. 500 мг 2-(й-m-то1 У луил)-2,ь-дихлорфениламино)-2-имидазолина .(1,43 моль) нагревают с 33 мг 2-(2,б-дихлорфениламино).-2-имидазолина (0,143 моль) в 20 мл абсолютного ксилола в течение 18 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в горячем состоянии в 3,5 мл иэопропанола и подвергают медленному выкристаллиэовыванию. Таким образом, получают 342 мг (68,4% теории ) чистого 1-m-толуил-2вЂ,(2,б -дихлорфениламиноj-2-имидазолина с т.пл. 157-158 С, который идентичен продукту, описанному в примере 5. ! I 2-(й-m-толуил)-2,б-дихлорфениламино)-2-имидазолин, служащий в качестве исходного материала, получают посредством превращения 2-(2,6 диI хлорфениламино) -2-имидазолина с помощью хлорида m-толуиловой кислоты, т. л.159-164 С. рК, = 6,68 (в 70%-ном метилцеллозольве при комнатной температуре). Пример 10. Раствор 2,45 г 1-бензоилтриаэолида в 70 мл безводного тетрагидрофурана накапывают, в раствор 2,30 (10 моль) 2-(2,б-дихлорфениламино)-2-имидаэолина в 40 мя безводного тетрагидрофурана при комнатной температуре при перемешивании и оставляют на ночь при комнатной температуре. Тетрагидрофу 791232 где R -R имеют приведенные выше эна Я чения, подвергают взаимодействию с активным амидом общей формулы. k+-с -x, () О Формула изобретения 1. Способ получения производных 2-ариламино-2-имидаэолина общей фор- ° З0 мулы (1а) 35 С0 Rp N= (Хб) Р. СО йд где R, К и К3 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоид или низший алкил, при 50 условии, что всегда по меньшей мере один из радикалов й„, R < и R> не является водородом, а Rg — фенилрадикал Составитель Г. Коннова Редактор Т. Кугрышева Техред Н.Ковалева Корректор Г. Назарова Заказ 9109/72 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ран удаляют в вакууме, осадок перекристаллизовывают из изопропанола, причем. получают 2,10 г 1-бензоил-2— (2, 6-ди хлор фе нилами но ) - 2-имидаз олина (62,9.Ъ теории), т.пл. 160-162 С. Пример 11. 2,44 r (11 моль) 1-бензолилбензимидазола и 2,30 r (10 моль) 2-(2,6- дихлорфениламино)-2- имидазолина кипятят с дефлсгмацией в 50 мл безводного бензола 6 ч, отгоняют бенэол под разряжением и перекристаллиэовывают образовавшийся кристаллический остаток из иэопропилового спирта. г Получают 2, 01 г 1-бензоил-2- (2, 6-дихлорфе нилами но ) -2- имид аз оли на (60% выход от рассчитанного), т.пл. 160-162 С. Пример 12, 2,46 г (11 моль) 1-бензоилбензотриазола и 1,84 г (8 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидаэолина обрабатывают, согласно описанному в примере 11. Получают 2,15 r 1-бензоил-2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолин (78% выход от рассчитанного), т.пл. 160-162©С. 4 незамещенный или замещенный алкилом с 1 и 2 атомами углерода, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения качест ва целевого продукта, производное 2-ариламино-2-имндаэолина общей формулы где R@ имеет приведенные выше значения, X оэ начает имидазолил, 1, 2, 3-триазолил, 1,2,4-триазолил, бензимидазолил или бензтряаэолилрадикал или остаток формулы где и, и, R> имеют приведенные выше значения в безводном инертном органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю « шийся тем, что в качестве активного амида используют амид, у которого X означает остаток формулы (IV) причем соединение формулы (р) по отношению к последнему вводят в недостатке. 3. Способ по п.2, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы (Н) вводят в количестве 1/10 эквивалентна по отношению к амиду формулы (!й ) ° Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР Р 548207, кл. С 07 0 233/44, 1973 (прототип).
