Способ получения производных 2,3-дигидробензо/в/тиофенона-2 или их солей

 

па.тен -но т„

c -я=в!иЪ

ОПИ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(51) М. К,. (21)2468109/

/25 769 5 2 /2 3- 04 (32) 0 9 . 04 . 76

20.12.76 (22) Заявлено 08.02.78 (23) Приоритет 06.04,77

С 07 о 333/64//

А 61 К 31/38

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 4538/76 (33)Швейцария

15994/76

Опубликовано2312.80. Бюллетень М 47 (53) УДК 54 7 . 7 32 ..07(088.8) Дата опубликования описания 231230

Иностранцы

Раймонд Бернаскони, Пьер Джоржо Феррини, Рихард Гешке, и Жак Гостели (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель

I (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2, 3-ДИГИДРОБЕНЗО (ф) ТИОФЕНОНА-2 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

%Сонник, („ б "0

1О

cQNH%

I 1 " (!

wco!!

Изобретение относится к способу получения производных 2, 3-дигидробензо(5jтиофенона-2 общей формулы

5 где R — водород, галоген, низшая алкокси-, низшая карбалкокси-, карбокси- или нитро группа 15

R †- .. низший алкил, бенэил, фенил. незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, одной или двумя низшими алкоксигруппами, карбокси- или низшей карбалкоксигруппой, одним или двумя атомами галогена, одной или двумя трифторметильными группами, пиридил, тиенил, оксаэолил, . 25 изоксазолил, незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, тиаэолил, или их солей, и может найти применен»е в медицине. 30

Известен способ получения производных 2, 3-дигидро-3-оксобензо (ф) тиофена, заключающийся в том, что замещенный 3-аминобензоЩтиофен подвергают кислотному гидролизу (1).

Цель изобретения — получение новых биологически активных производных

2,3-дигидробензо(1!) тиофенона-2 общей формулы (1) или их солей.

Поставленная цель достигается тем, что в основанном на известной реакции способе получения производных

2,3-дигидробензоЦ)) тиофенона-2 общей формулы (1) или их солей соединение общей формулы где R u R имеют вышеуказанные значе-

1 ния, R — низший алкил, водород или фенил, подвергают кислотному гидроли зу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

791239

Процесс проводят, например, путом обработки водой в присутствии мине-. ральной кислоты, в присутствии или отсутствия растворителя, при комнатной температуре, при охлаждении или нагревании от -10 до +120 С

1 3 под давлением и/или в атмосфере инертного газа.

Пример 1. 0,8 г N-(m-хлорфенил)-2-ацетамино-бензо (Ф) -тиофен-3-карбоксамида суспендируют в 5 мл этанола, 2,5 мл воды и 2,5 мл кон16 центрированной соляной кислоты, и нагревают с обратным холодильником в течение 7,5 ч. В течение ночи вы" держиэают при комнатной температуре и отсасывают метанол под уменьшенным давлением. Остаток после упаривания растворяют в воде, фильтруют на нутче и потом промывают водой. Растворяют в разбавленном растворе едкого натра и отфильтровывают нераствори- 20 мую часть, водную фазу подкисляют и отфильтровывают выделившийся й-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(5) тиофенкарбоксамид с т.пл.175177ос. 25

Исходный продукт получают следующим образом.

В колбу для сульфирования помещают 3. r магниевых стружек с 30 мл безводного тетрагидрофурана и для получения этнлбромистого магния добавляют 13,5 r зтилбромида. После растворения магния добавляют по каплям

7,9щ -хлоранилина, растворяют 60 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают в течение часа при комнатной температуре и потом нагревают еще

15 мин с обратным холодильником. Потом при комнатной температуре прибавляют по каплям 8 г сложного эфира

2-ацетамино-бензо (bJ тиофен-3-карбо- 40 новой кислоты, растворенного в 100мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем нагревают в течение 15 мин с обратным холодильником, перемешивают еще

15 мин при комнатной температуре, реакционный раствор выпаривают в вакууме, к остатку после выпаривания добавляют разбавленную соляную кислоту и 2 раза экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты соединяют, высушивают сульфатом натрия и досуха упаривают в вакууме. Получают сырой n-(m-хлорфенил)-2-ацетаминобензо(Я тиофен-3-карбоксамид с т.пл. 156-170 С, который можно перекристаллизовывать из хлороформа или атанола и который затем плавится при

182-185 С.

Аналогично получают следующие соединения:

N-(2-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро J0

-3-бензо (Ятиофенкарбоксамид, с т.пл. 155-156 С;

N-(2,4-дифторфенил)-2-оксо-3,2-дигидро-3-6eHao(trJ тиофенкарбокса"мид с т.пл. 158-161 С; 65

N-(2-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо Щ тиофенкарбоксамид, с т . пл. 167-169 С и - (4 -фторфенил ) -2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо Щ тиофенкарбоксамид с т. пл. 169-170 С;

N - (4 -фторфенил) -2-оксо-2, 3-дигидро-3-бенз о ГФ) тиофенкарбокс амид с т. пл. 169-170 С и - (4 -хлорфеннл) -2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо (Ятиофенкарбоксамид с пл. 159-161 C й-фенил-2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензоЩ тиофенкарбоксамид с т. пл.146147 С; й-(2-тиазолил)-2-оксо-2,3-дигидро -3-бензо () тиофенкарбокса мид с т. пл. 288 С; й-(2-пиридил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (gJ тиофенкарбоксамид, т. пл. выше 280ОС

N-(3-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-З-бензо(QJтиофенкарбоксамид, с т. пл. 169"171 С; й-(2,4-дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(Я тиофенкарбоксамид с т.пл. 200-203 С;

N-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-4-бензо (irJ тиофенкарбоксамид с т. пл. 181-183 С,"

N-(2-метилфенил)-2-оксо-2,3,-дигид— ро»3-бензо(IJтиофенкарбоксамид с т. пл. 153-155 С,"

N-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензоB)J -тиофенкарбоксамид с т.пл. 169-171 С; й-(4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(Я тиофенкарбоксамид, с т. пл. 176-179 С;

N-(4-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо Щ тиофенкарбоксамид с т. пл. 149-151 С, N-(4-бромфенил)-2-оксо-2,3-дигидро—

-3-бензоЩ тиофенкарбоксамид с т. пл. 178-180 С;

N-3-(5-метилизоксазолил)-2-оксо-2,3-дигидро-2-бензо(Ф) тиофенкарбоксамид с т. пл. 194-196 С; й-(2-метоксикарбонилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо Pr) -тиофенкарбоксамид с т. пл. 147-149 С, а также путем гидролиза последнего;

N-(2-карбоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (Ц тиофенкарбоксамид; й-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензоp>J тиофенкарбоксамид с т. пл. 194-196ОС, й-(2-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо 3)J тиофенкарбоксамид с т. пл. 140-142 С

М - (3, 4 -дихлорфенил ) -2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо (53 тиофенкарбоксамид с т. пл. 192-194 C, N-бутил-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо

f(rj тиофенкарбоксамид;

N-бензил-2, З-дигидро.-2-оксо-бензоЩ тиофенкарбоксамид, 191239

50 и - (3-хлорфенил ) -5-хлор-2, 3-дигидро-2-оксо-бензо(Ф) тиофенкарбоксамид с т.пл, 160-163 С, N - (2-тиазолил)-5-хлор-2, 3-дигидро-2-оксо-бензо (Ъ)тиофенкарбоксамид с т. пл. 296-299ОC

5

N --фенил-5-хлор-2, 3-ди гидро-2-окcD-бензо Щ тиофенкарбоксамид с т. пл. 170-172 С, й-(4-этоксифенил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бейзо(Я тиофенкарбоксамид с т.пл.202-205оС;

N †(2-фторфенил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензоЯтиофенкарбоксамид с т. пл. 205-207оС й-фенил-5-карбокси-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо (Ф) тиофенкарбоксамид, N †(2-метилфенил)-5-карбокси-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо Щ тиофенкарбокс амид.

N - (2-метилфенил) -5-карбокси-2, 3-дигидро — 2-оксо-3-бензо Щ тиофен- 20 к арбо кс амид;

N — (2 -хлорфенил ) -5-карбокси-2, 3-дигидро-2-оксо-3-бензо (Ь) тиофенкарбокс амид;

N- (3-хлорфенил) -5-карбокси-2, 3- 25 дигидро-2-оксо-3-бензо1Ь) тиофенкарбоксамид, а также их метиловый эфир, N †(2-фторфенил)-б-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо (Ь) тиофенкарбоксамид с т. пл. 187-190оC.

N-фенил-б-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо(Ь) тиофенкарбоксамид, с т. пл. 201-204 С, N†- (3-хлорфенил) †-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо(б) тиофенкарбоксамид с т. пл. 212-215 C)

N — (2-хлорфенил) -б-хлор-2, 3-дигидро-2-оксо-3-бензо (t)) тиофенкарбоксамид с т. пл. 169-170 С, N -фенил-2, 3-дигидро-6-метокси-2-оксо-3-бензо(Ь)тиофенкарбокс- 40 амид;

N - (2-хлорфенил) -2, 3-дигидро-б—

-метокси-2-оксо-3-бензо Щ -тиофенкарбоксамид, N-(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-б- 45

-метокси-2-оксо-3-бензо Щ тиофенкарбоксамид-, й-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-б-метокси-2-оксо-3-бензо(Ь) тиофенкарбоксамид; и -(2-фторфенил)-2,3-дигидро-б-метокси-2-оксо-3-бензо (Ь) тиофенкарбоксамид;

N-фенил-2,3-дигидро-5-нитро-2б е из о (Ь) тиофенк арбокс амид;

N - (? -хлорфенил ) -2, 3-ди гидро-5- 55

-нитро-2-оксо-3-бензо(Ь)тиофенкарбокс амид-, N (3-хлорфенил) -2, 3-дигидро-5-нитро-2-оксо-3-бензо (5) тиофенкарбоксамид; 60

N - (2 -фторфенил) -2, 3-дигидро-5-нитро-2-оксо-3-бензо(Ф)тиофенкарбоксамид.

Пример 2. К кипящей суспензии 7 г й-(3 хлорфенил)-2-оксо-2,3.- д5

-дигидро-3-бензо (Ь) тиофенкарбоксамида в 200 мл ацетона добавляют 2 мл морфолина, причем вся суспензия растворяется. Прозрачный раствор охлаждают и разбавляют 250 мл петролейного эфира, причем кристаллизуется мор-. фолиновая соль й-(3-хлорфенил)-2-оксо-2, 3-дигидро-3-бенз о (Ь) тиофенкарбоксамида, которую отфильтровывают и сушат. т.пл. 172-173 С.

П .р и м е р 3. 2,2 г й-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (Ф) тиофенкарбоксамида умеренно нагревают в смеси из 7,5 н.раствора едкого натра и 30 мл воды, причем при температуре 50 С все растворяется. К раствоо ру добавляют 1, 1 г гептагидрата сульфата цинка в 5 мл воды, отфильтровывают спустя - 30 мин кристаллический осадок цинковой соли N — (3-хлорфенил)-2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо (0) тиофенкарбоксамида и сушат ее. Т. пл. соли - 172 С (с газовыделением) . о

II р и м е р 4. 20 r N-(3-хлорфенил ) -2 — оксо-2, 3-дигидро-3-бе нзо (Ь) тиофенкарбокс амида суспендируют в 250 мл ацетона и смешивают с 6 н. раствора едкого натра, после чего образуется раствор. Упаривают досуха, остаток после упаривания перемешивают сначала с толуолом, а затем с диэтиловым эфиром, отс асыв ают и высушивают . По- лучают натриевую соль N — (3 -хлорфенил )—

-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(Ь) тиофенкарбоксамида с т. пл. выше 25 .оC.

Пример 5. К раствору, состоящему из 1 г N †(3-хлорфенил)-2-формамино-бензо(Ь) тиофен-3-карбоксамида в 5 мл этанола и воды, добавляют 3 мл соляной кислоты и нагревают с обратным холодильником примерно 10 ч.После удаления спирта остаток промывают водой, растворяют в разбавленном раст— воре едкого натра и отфильтровывают на нутче. Водную фазу окисляют н выпавший й-(3-хлорфенил) — 2-оксо-2,3дигидро-бензо (Ь) тиофен-3-карбоксамид перекристаллизовывают из эфира, т. пл. 175-177 С.

Исходный продукт получают следующим образом.

Для получения металлорганического соединения к смеси из 4 г магниевых стружек и абсолютного тетрагидрофурана с охлаждением добавляют по каплям

19,2 г этилбромида. К реакционному продукту по порциям добавляют раствор из 10,8 г 3-хлоранилина в абсолютном тетрагидрофуране и раствор быстро нагревают с обратным холодильником. После отгонки растворителя остаток гидролизуют разбавленной соляной кислотой. После этого экстрагируют небольшими порциями метиленхлорида, органическую фазу высушивают сульфатом натрия, раствбритель отгоняют и полученный и †(3-хлорфенил)—

-2-формамино-бензо % тиофен-3-карбокс791239 8

C 0NH%

Формула изобретения сомн%„ о

25

Составитель Т.Левашова

Редактор И.Михеева Техред Н.Граб Корректор Г.Назарова

".акаэ 9110/73 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

М . амид непосредственно используют для дальнейшего превращения.

Аналогично получают И-.(3-хлорфенил)-2-оксо-2, 3-дигидро-бензо )53 -тио- . фен-3-карбоксамид из N-(3-хлорфенил)-2-бензоиламино-бенэо Щ -тиофен-3-карбоксамида.

Способ получения производных 2,3-дигидробензо(Я тиофенона-2 общей формулы 1 где и - - водород, галоген, низшая алкокси-, низшая карбалкокси-, карбокси- или нитрогруппа;

R - низший алкил, бензил, фенил, 1 незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, одной или двумя низшими алкоксигруппами, карбокси- или низшей карбалкоксигруппой, одним или двумя атомами галогена, одной или двумя трифторметильными группами, пиридил, тиенил, оксаэолил, иэоксазолил, незамещенныи или замещенный низшим алкильным радикалом, тиазолил, или их солей, о т л и ч а ю щ и .йс я тем, что соединение общей формулы rI

NHCgP где R u R имеют вышеуказанные значе1 ния;

R - низший алкил, водород или фенил, подвергают кислотному гидролиэу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде в виде соли.

Приоритет по признакам

09.04.76 — целевой продукт выделяют в свободном виде.

20.12.76 — целевой продукт выделяют в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при эксйертиэе

1. Гетероциклические соединения.

Под ред. P . Эльдерфилда, т. 2 . М., "Иностранная литература", 1954, с.115.