Гидразиды/4-метил-6-диалкиламино-2- пиримидинилтио/- уксусных кислот,обладающие гиполипемической активностью, и способ их получения
3ф
:.,и г г. г.
1(1 .. с киото
Союз Советских
Социалистических
Республик
О ггг>791746
ПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительнсге к авт. свид-ву(22) Заявлено 12.01.79 (21) 2702900/23-04 с присоединением заявки №(23) ПриоритетОпублиновано 30,1280, Бюллетень ¹ 48
Дата опубликования описания 30.1280 (5))М К 3
Г 07 D 213/02
С 07 С 109/06
A 61 К 31 (13
Государственный комитет
СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК547.233. .07 088.8
П. И. Вайнилавичюс. М.-N.Â. Бурбулене, В.С. Лаучис, В. -С.М. Рочка, Н.-Д.И. Лауцювене, Г. П. Полукордас (72) Авторы изобретения (7 ) ) Заявитель
Вильнюсский ордена Трудового Красного .Знамени государственный университет им. В. Капсукаса (84) ГИДРАЗИДЫ (4-МЕТИЛ-б-ДИАЛКИЛАМИНО-2-ПИРИМИДИНИЛТИО)—
УКСУСНЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАНИЕ ГИПОЛИПЕМИЧЕСКО 1
АКТИВНОСТЬЮ, и СГОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
R SCH СО НггН, СН, г
З ЗСН2С2
Изобретение относится к новым производным ряда пиримидина, которые могут найти применение в медицине.
Известно, что гидразиды (2-пиримицинилтио) уксусных кислот общей формугы где R-2, 3-ксилидино- или и-хлорбензиламино-группа, понижают содержа- 5 ние холестерина в крови теплокровных животных. Синтезируют названные гидразиды, исходя из тиобарбитуровой кислоты.
При взаимодействии этилового эфира хлоруксусной кислоты с тиобарбитуровой кислотой в присутствии углекислого калия образуется этиловый эфир {4,6-диокси-2-пиримидинилтио)уксусной кислоты. Последний под дейст- 25 вием хлорокиси фосфора или пятихло-ристого фосфора в присутствии диэтиланилина превращается в соответствующее 4,6-дихлорпроизводное. При кипячении последнего с 2,3-ксилидином 3Р или п-хлорбензиламином образуются соответствующие аминопроизводные, из которых при помощи гидразингидрата синтезируют указанные гидразиды, И1, Недостатком этого способа является образование продуктов осмоления на стадии образования дихлорпроизводного, что приводит к потерям основного вещества.
Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.
Достигается это новыми соединениями — гидразидами (4-метил-б-диалкиламино-2-пиримидинилтио )уксусных кислот общей формулы где R — диметиламино, диэтиламино-, дибутиламино-, пиперидино- или морфолиногруппа и способом их получения, обладающими гиполипемической акти вностью.
791746 ж,К Н,0
НЗ СНрСООСН„(С,Н,) Р
ЯСН2СООСН ск,comm>> где R имеет указанные значения. Исходными соединениями служат 2-хлорпиримидины (Й ), которые получают с хорошими выходами из 4-метилурацила.
При кипячении с метиловым эфиром.тиогликолевой кислоты в среде триэтиламина(он связывает выделяющийся хлористый водород и служит растворителем )легко и с высокими выходами образуются соответствующие сложные эфиры 11. Гидразиды 1 получают действием гидразингидрата на 11 при комнатной температуре (15- 20 C) в среде этанола. Превышать температуру данной реакции не рекомендуется, так как сложные эфиры 11 являются многофункциональными соединениями, имеющими три группы, чувствительные к нуклеофилам 25 (кроме метоксильной, метилентио- и диалкиламиногруппы). Поэтому при более высоких температурах возможно образование побочных веществ, приводящих к потере целевых продуктов.
Выбор оптимальных условий получения 11 и 1, а также чистота получен— ных соединений контролировалась методом тонкослойной хроматографии. Строение полученных продуктов подтверждено спектрами ПМР.
Та блица 1
Метиловые эфиры (4-метил-б-диалкиламино-2-пиримидинилтио)—
С„ Н )М3 015 53,50 7,32 15,67 10,70
53,51 7, 11 15,60 11,90 (с н ) и
42-43 89
Петролейный эфир
82 С Н27Н301S 59,21 8,43 12,93 9,43
9„05 8,36 12,91 9,85 (С4Н ) N
38-39
Петролейный эфир
6,71 14,88 11,13
6,81 14,93 . 11,40
С H N g0@S 55, 48
55,49
87.,5-88 86
Пиперидино
Этилацетат
14,54 11,62
С H )Ng0g 5 50,24 6,00
120 5-121 „5 89
Морфолпно
50,87 6,05 14,82 11,32
Этилацетат
Описываемые гидразиды f4-Måòèë-б—
-диалкиламино-2-пиримидинилтио) ук- сусных кислот (1)синтезируют по следующей схеме:
Пример A. Метиловый эфир (4-метил-6-диметиламино-2-пиримидинилтио) уксусной кислоты, В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 8,5г
2-хлор-4-метил-6-диметиламинопиримидина, 7,6 г триэтиламина и 5,3 r метилового эфира тиогликолевой кислоты, Смесь кипятят 3 ч, охлаждают, разбавляют 50 мл воды, экстрагируют эфиром, сушат, отгоняют растворитель, остаток перекристаллизовывают из пентана, получают 11,0 г{выход 91%)вещества с т.пл. 83-84 С.
ПИР-спектр, относительно гексаметилдисилоксана в СГ3 СООН, е: 2,00 с,ЗН,СН3)
2,87(с,бН,(СНg)1N), 3,46 (с,3H,СН О), 3,71 (c, 2Н, CH Найдено,В: С 50,06,Н 6,39, N 17,28 S 12,82 С о Н qq Н S0Z S Вычислено, Ъ: С 49,77, Н 6,29, N 17,41 S 13,29. Остальные метиловые эфиры (4-метил„б-диалкиламино-2-пиримиди нилтио)уксусных кислот получены аналогично. Результаты приведены в табл. 1. 791746 ПМР-спектр, отн метилдисилоксана в (с. ЗН, СН ) 2,87 (3,90 (с. 2Н,CН 5), Найдено, -oo: С 45 N 29 осительно гекса3 с .6Н,. (С11 ) < N), 5,96(с, 1Н,СН . ,14, Н 6,30, CgHI5 Ny0S Вычислено, oo: С 45, 80, H Ц 79,02 6 Остальные гидр азиды (4-ме -диалкилами:-:о-2-пирилидинил сусных кислот получены анал Данные приведены в табл. 6,27, 13,79 тн тио — ук.1 огично ° Табл иuа 2 Гидразиды 4-метил-6-диалкиламино-2-пиримидинилтио уксусных кислот Брутто формул 26,12 11„3» 95,5-96,5 85 Вода 62-63 80 (С Н5) 14 С Н 4605 49, 33 6,92 4 05 7 11 26,00 11,90 С H>ggOS 55,99 8,06 21,23 9,42 (C H9)> 14 55,35 8,36 21,,25 9 „85 Метанолвода с- - - ) 24,34 11„70 С„Н N@0@S 46,50 5,91 1395-140 91 Вода Пиперидино 46,63 6,05 24, 72 11, 3? C) H qNS0S 51,64 6,80 24,73 107-108 87 10, 86 Морфолино Врда 51,22 6,81 24,89 11,40 Б. Гидразид (4 — метил-6-диметиламино-2-пиримидинилтио) уксусной кислоты. Смесь, состоящую из 6,03 г метилового эфира (4-метил-б-диметиламино-2-пиримидинилтио) уксусной кислоты, 5,0 r 99Ъ-ного гидразингидрата и 15 мл этанола, оставляют стоять 3 ч в закрытом сосуде при комнатной температуре 15-20ОС. Выпавший осадок отфильтровывают и перекГисталлизовывают из этанола. Получают 5,85 г (выход 97Ъ) вещества с т. пл. 147— 148 С. По сравнению с известным способом получения аналогичных гидразидов описываемый обладает тем преиму- 43 ществом, что он на всех стадиях проводимых синтезов исключает протекание побочных реакций и обеспечивает высокую степень чистоты и хорошие выходы целевых продуктов. 5О Описываемые гидразиды проявили гиполипемическую активность при наз начении белым крысам гиперхолестери новой диеты (экзогенная модель). Со держание холестерина в крови уменьшалось на 22,9-65Ъ, фосфолипидов на 22,8-40,2Ъ Р --липопротеидов — на 44-75,2Ъ и общих липидов — на 21,253,9Ъ. Применявшееся в качестве стандарта лекарство мисклерон(клофибрейт 60 в тех же условиях уменьшает количество холостерина на 40,2Ъ фосфолипидов — на 31,3Ъ, ф -липопротеидов на 6 3,2Ъ, общих липидов — íà 33,0Ъ. Гидразиды(4-л етил-6-диметиламино- и 4-метил-б-диэтиламино-2-пиримиди нилтио) уксусных кислот проявили гиполипемическую активность на модели тритоновой гиперхолестеринемии(эндогенна модель) у белых крыс, в то время, как MHcKJlppoH на данной модели не активен. Острая токсичность соединения изучалась на белых мышах массой в 1823 r при пероральном или подкожном введении препаратов. Гиполипемическая активность изучалась на моделях экзогенной и эндогенной гиперхолестеринемии на белых крысах самцах массой от 150 до 270 г. В сыворотке крови крыс определяли содержание холестерина, общих липидов, J -липопротеидов, общих фосфолипидов и триглицеридов основываясь на унифицированных клинических лабораторных методах исследований. Результаты испытаний предс.тавлены в табл. 3. 791746 м х! ц ох ха и Х хо Х И и е х Хх 3 о о С4 Но Х е х х 0 е и е « о Х 0 е И х и о х о а I и ц х п5 gÆ С4 ч 1 и е х ох Х С4 Ю к 1 -! к о 1 I х х х е х 01 lA к Р1 ф LA Ф 2 е ц oz со о % с г1 M Р ) I 1 Ch <Ч М щ,-! (V (Ч 1 (! з : у С:! о еж О иo н о е а « к г Р I к х х х (! гч к (Л CO г- а I х х х Х о г % с 01 Г lA 1О I I Ю к CP Ф I х ф о z х С4 1ч и е Ц о Х С4 И ж Гч I и ц о х ех х х х х СО Г > к (Ч с-! N () 1 I 1-! и ц х ох Г к к Ю Ю к к Ю ct \О Ю « к к О <«) (Ч с с (ч o! Ч сР Ф 1 1 "!Г) к г и 1 I е юх дю 0,И Н I XOX О чхЦ Ф о о гч ю Cl т! Ф о с О1 И1 П! Ф о о я) M с2 f QQ 4 ° е " х U u и (3 тЧ н 1 I Ю Е Х 1 1 О 05 х х х Х 2 ь х и ъ 0o Х Х и», л Й х я а х х и ч и си О хо х и 1 х е 0Z н х Ci P f4 Х н Ц O I о 1 х х н W Е «ъ I & Ц ю х Оа 2" 0 Х ох н х о е Х х И 009 2 и 0 х Х Х 1 Я 9 Ц е ц Ц х и m o ох Е и х х о х С4 4 о m 2 Ц o0Е и е Я а о хха, х Е!00 кох С4 еои Ц и ооя ихх цх g Й х х Б А К х е е ц Е 6 «ь Н О! Q9 ! с-! 1= ID ы о I ЦХ Х ))Ф Ех в01ЦЦД сп %-! о к о о о <л I I о о к ч о Г! <Ч О О О O 1 о о к к Ф СЧ о o o o 1 1 o o o o « к х х к к к х х <Ч (Ч О с-! к к к к ю г- LA co сУ Г ) (Ч СЧ 1 1 х сч ч а Ы О и Д е Е Е Е Х С4 х 6$ е.1 х » 0 ц е им о Х Н л и х о A Ц 5х Н Х o o о е Ф ж х (ч ° ф Н х о х е ц е 6 Ц а о х С4 3 х 00 х х М о о Ц C о с х х х х 0) 0, ф 1" 0 791746 Формула изобретения Я SCH COIKNH z Составитель Л. Иоффе Редактор A. Соловьева Техред Е.Гаврилешко Корректор Н. Бабинец Заказ 9394/24 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5 Филиал ППЛ Патент", г. уигорол, ул. Проектиак, Установлено, что острая токсичность исследуемых соединений для белых мышей варьирует от 160 до 460мг/кг Картина отравления токсическими или смертельными дозами изучений соединений сходна в общих чертах и выражалась возникновением клоникотонических судорог, сильным урежением дыхания и гибелью мышей из-за остановки дыхания. Как показано в табл. 3, исследованные соединения проявили гиполипемическую активность при назначении крысам гиперхолестериновой диеты. Со держание холестерина в крови уменьшилось на 22,9-65Ъ, фосфолипидов на 22,8-40,2Ъ f -липопротеидов — на 15 44-75,2Ъ и общих липидов — на 21,253,9 o-. Применявшийся в качестве стандарта препарат мисклерон (клофибрейт) в тех же условиях уменьшал количество холестерина на 40,2%, фосфолипидов на 31,34, Й -липопротеидов — на 63,2%, общих липидов -на 33, ОЪ. Два соединения (Б-12 и M-A1) проявили гиполипемическую активность на модели тритоновой гиперхолостеринемии у белых крыс, в то время, как мисклерон на данной экспериментальной модели не активен (незначительно уменьшает количество триглицеридов). Таким образом, среди гидразидов (4-метил-б-диалкиламино-2-пиримиди— нилтио.) уксусных кислот обнаружены соединения, обладающие выраженной гиполипемической активностью в экспериментах на белых крысах на моделях экзогенной и эндогеннои гиперхолестеринемии и данные соединения представляют собой большой интерес в качестве потенциальных гипохолестеринемических средств. 1. Гидразиды 4-метил-б-диалкиламино-2-пиримидинчлтио)-уксусных кислот общей формулы где R — диметиламино-, диэтиламино-, дибутиламино-, пиперидино- или морфолиногруппы, обладающие гиполипемической активностью. 2. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что 2-хлор-4-метил-6-диалкиламинопиримидины подвергают взаимодействию с метиловым эфиром тиогликолевой кислоты в присутствии тризтиламина при температуре кипения его с последующей обработкой полученных эфиров гидразингидратом в среде этанола. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США М 3901887, %л. 260-256, опублик. 1976.
