Натриевая соль 9-окси -19,20,-бис-норпростановой кислоты, прояв-ляющая гиполипемическую и противо-язвенную активность

Авторы патента:

C07C405 - Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ пц794003

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 07.08.75 (21) 2163119/23-04 (51) М. Кл.

С 07С 177/00

А 61К 31/19 (23) Приоритет — (32) 07.08.74

Государстеенный комитет (31) 26111/74 (33) Италия (43) Опубликовано 07.01.81. Бюллетень № 1 (45) Дата опубликования описания 07.01.81 (53) УДК 547.514.71 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранец

Умберто Валкави (Италия) Иностранные фирмы

«Институто Биокимико Итальяно ди Лоредана Лоренцини» (Италия) и

«Др. Мадаус энд Компани» (ФРГ) (71) Заявитель (54) НАТРИ ЕВАЯ СОЛЬ 9-ОКСИ-19,20-БИСНОРПРОСТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ

ГИПОЛИПЕМИЧЕСКУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ

АКТИВНОСТЬ бООщ

Изобретение относится к новому соединению — натриевой соли 9-окси-19,20-бис-норпростановой кислоты формулы (1) которая проявляет гиполипемическую и 10 противоязвенную активность и может найти применение в медицине.

В патентной и технической литературе широко описаны различные производные простагландинов, проявляющие противояз- )G венную активность, (1).

Целью данного изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается получе- 20 нием нового соединения формулы (1), проявляющего гиполипемическую и противоязвенную активность.

Новую натриевую соль 9-окси-19,20-биснорпростановой кислоты формулы (1) по- 25 лучают восстановлением 9-кето-19,20-биснорпростановой кислоты боргидридом натрия в метаноле с последующим переводом полученной свободной кислоты в натриевую соль путем обработки гидроокисью натрия.

Пример. Натриевая соль 9-окси-19,20бис-норпростановой кислоты.

68 r 9-кето-19,20-бис-норпростановой кислоты растворяют в 660 мл метанола и обрабатывают при 0 С 52 г NaBH4.

После выдержки в течение 20 ч при 20 С растворимость отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 1300 мл воды, обрабатывают

120 мл уксусной кислоты и экстрагируют хлороформом. После отгонки растворителя получают 65,1 r целевого соединения в виде масла. ИК-полосы при 3420, 3100, 1710 см- .

35 г целевого соединения растворяют 600 мл воды и добавляют NaOH до рН-9. Раствор фильтруют и лиофилизируют. Получают

35,5 г натриевой соли 9-окси-19,20-бис-норпростановой кислоты в виде белого твердого вещества, влажность (по Фишеру)

1,73%; нет УФ-поглощения; эквивалентный

794003 вес 320; ИК-полосы при 3400, 3300, 1565, 1460, 1390 см †.

Новая соль формулы (1), проявляет гиполипемическую и противоязвенную активность. Ниже приведены биологические испытания новой соли (1) .

Фармакологическое действие. а) 1Рзв перорально для мышей около

3000 мг/кг; в) скоростная проба на гликемию, 5 мг/100 м.ю крови +ЕЯ;

Контрольные

Соль (() 6 3,8 4,1 р <0,001

99,3 2,7

Скоростная проба на гликемию (повторение), мг/100 мл крови+ЕЯ:

81,1 3,5 р<О,01

121,4 9,8

Контрольные

Соль (I) Обработку ведут дозами 200 мг/кг эндо- самцы Спраг-Доули по 150 г, группы по 6 перитонально за 2 ч до испытания. Крысы- животных.

10 с) Проба на коагуляцию, мин/10+ES:

Время подвижности

25,3 0,2

29,0 0,4 p(0,001

Контрольные

Соль (I) Повторение пробы на коагуляцию,0,1 мин+ЕЯ:

Время подвижности

25,8 0,4

29,3 0,3 р(0,001

Контрольные

Соль (I) Обработку ведут дозами 200 мг/кг эндоперитонально за 2 ч до испытания. Крысысамцы Спрег-Даули по 150 r, группы по 6 животных. д) Слипание тромбоцитов, вызванное

АДР. Результаты испытаний приведены в табл. 1.

Таблица 1

Глубина, мм-+-Е$

Показатель Скорость

Показатель

Соединение

p(0, 05 р<О,OOI

p(0,01 р<О,ОО1 р<О,OOI

p(0,01

Обработку ведут дозами 200 мл/кг эндоперитонально за 1 или 2 ч до вскрытия.

Самцы крыс Спрег-Доули, средний вес

150 г.

Алкогольная проба: триглицеридемия и холестеринемия, мг/100 мл+ЕЯ. Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Контрольные

Аспирин 2 ч

Аспирин 1 ч

Соль (1) 2 ч

Соль (I) ч

74,9 6,2

48,4 4,4

17,7 2,4

67,3 12,6

29,1 3,6

Время свертывания

84,5 1,6

98,8 0,9 p(0, 001

Время свертывания

95,0 1,5

11,8 1,4 р(0,001

3,4 0,3

2,5 0,2

1,2 0,1

3,3 0,7

1,6 0,2

794003

Таблица 2

Показатель контрольный

Холестеринемия

Триглицеридемия

Соединение спирт

ТЕ CHOZ

ТЕ CHOZ

91,5 6,6

81,0 4,6

59,7 2,9

66,5 1,6

56,3 3,9

p+0, 02

p(0,О2 клофибрат; ВВА — P-бензальмасляная кислота 1В1; ТŠ—; СНО1— холестеринемия.

Быстрая проба на гликемию, мг/100 мл

5 крови+ ES:

Обработку ведут в течение 1 недели

СР1В-ВВА 200 мг/кг эндоперитонально.

Соль (1) 50 кг/кг эндоперитонально, 1 раз в день. Испытуемые крысы-самцы СпрегДоули по 150 г, группы по 6 крыс. СР1В—

58,0 3,3

69,7 2,5 р 10,02

71,1 1,9 р,-„О,О1

Контрольные

Соль (I) эндоперитонально

Соль (1) перорально

Гиперлипидная диета по Нату: триглипериды или холестерин, мг/100 мл крови+ЕБ:

Обработка в течение 3 дней эндоперитонально или перорально дозой 50 мг/кг.

Самцы крыс Спрег-Доули весом по 150 г, группы по 6 крыс.

Холестерин

72,6 4,3

333,3 29,9

169,3 26,8л

Триглицериды

96,9+9,4

134,9 9,4

91,9 16,3л

Контрольные

Диета Ната

Диета Ната+ Соль (1) (эндоперитонально) 380,2 77,82

109,4 6,У

Диета Ната + соль (1) (перорально) дели самцов крыс Спрег-Доули весом по

150 г; группы по 12 животных.

Гиперлипидная диета по Нату; тригли1,ериды и холестерин, мг/100 мл крови+Е$.

1) По сравнению с контрольными р (0,02.

2) По сравнению с диетой Ната р(0,05.

Обработка 25 мг/кг день в течение 1 неХолестерин

64,4 2,8

Триглицериды

91,1+13,5

Контрольные

25 мг

81,5 13,3

108,3 13,9л

Диета Ната+- соль (1) 50 мг

101,8 4,4э

Диета Ната + соль (1) 43,1 6,1

>) По сравнению с контрольными р<)0,001 ) По сравнению с диетой Ната р< 0,01 а) По сравнению с диетой Ната р 0,001.

Обработка по 25 и 50 мг/кг день эндоперитонально в течение 1 недели самцов крыс

Спрег-Доули весом по 15 r, группы по

12 животных.

Общая фармакология.

Соединение (1) испытывали фармаколо15,гически с целью показа возможной простагландиноподобной активности. Соединение (1) изучали по вышеуказанным параметрам на трахее морской свинки, полосках донноКонтрольные

Спирт 10О4

CPlB

ВВА

Соль (1) 97,8 5,1

169 25;О

151,2

143,4+17,8

85,2- -11,3

Количество спирта, r, на 1 крысу

14,8

16,3

13,8

12,2 р<0,01 р 0,02

p(0,01

794003

Удельная поверхность язвы, у,, к поверхности желудка (х а Sx)

0,57 2,10

0,80 3,26

0,33 1,59

2,13 2,22

3,60 3,33

1,97 1,44

1,30 1,74

3,57 3; 59

0,27 0,53

0,27 0,53 р(0,02

Доза, мг/кг

2Х3,5

Контрольное

2Х25

2Х10

Контрольное

2Х10

2Х50

Контрольное

2Х200

Контрольное р(0,05 р<0,001

4,89 1,09

8,92 1,91

2Х10

2Х10

Формула изобретения

Соома

Составитель Т. Власова

Техред И, Пенчко

Редактор Н. Потапова

Корректор P. Беркович

Заказ 354/12 Изд. Хи 151 Тираж 448 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2 го конца желудка крысы, матке крысы, воротной вене крысы, на сердечно-сосудистое действие при концентрации 100 мкг/мл во всех вышеуказанных препаратах. Соединение (1) имело явно выраженное пролонги- 5 рованное действие на гладкие мышцы.

Противоязвенное действие натриевой соли

9-с кси-19,20-бис-норпростановой кислоты.

Противоязвенное действие проверяли на язве, вызванной аспирином и фенилбутазо- 10 ном. В обоих случаях в железистой части желудка образовались повреждения различных размеров.

Язва от аспирина.

Животные самки крыс Вистар весом по 15

150 — 175 г. 3а 24 ч до опыта животным не давали пищу, но давали воду по потребности.

Группы животных состояли из 12 крыс.

Аспирин давали перорально в виде суспен- 20 зии (45 мг) мл 0,5 -ного водного раствора карбоксиметилацеллюлозы, по 1 мл животному. Рассматриваемое соединение вводили за 10 мин до введения аспирина и через

2,5 ч после его введения, каждый раз доза- 25 ми 10 мг/кг в 10 мл дистиллированной воды. Животных умерщвляли через 5 ч после введения аспирина, на препарате желудка определяли число и размер повреждений.

Результаты приведены ниже. 30

Доза, мг, кг Размер язвы (х+Ях)

18,67 3,11

В обеих дозах вещество заметно подав- 40 ляет язвообразующее действие аспирина.

Язва от фенилбутазона, Опытные животные-самки крыс Вистер весом 170+18 r. Животные выдерживались при постоянной окружающей среде в тече- 45 ние не менее 2 недель до начала опыта. 3а

24 ч до начала опыта животным не давали пищи, но давали воду по потребности.

Каждая опытная группа состояла из

10 животных. Рассматриваемое вещество 50 вводили сначала за 15 мин до введения фенилбУтазона (200 Mr/êrÕ1 мл) в 0,5о/о-ном водном растворе смолы трагакант, перорально, затем через 2,5 ч после введения фенилбутазона. Дозы рассматриваемого вещества составили 2,5; 10; 100; 200 и

400 мг/кгХ2 мл 0,5%-ного водного раствора смолы трагакант, перорально. Через 5 ч после введения фенилбутазона животных умерщвляли, желудки извлекали, препарировали и с помощью стереомикроскопа с

8-ми кратным увеличением определяли число пораженных точек. Повреждения слизистой оболочки желудка выражали в процентах от всей поверхности желудка.

Ниже приводятся результаты опытов:

Если ингибирующее действие натриевой соли 9-окси-19,20-бис-норпростановой кислоты рассчитывают по вышеуказанным данным, то получают хорошую зависимость между дозой и ингибированием поверхности язвы, рассчитанная величина которой со. ставляет 37 г/кг.

Натриевая соль 9-окси-19,20-бис-ноопр становой кислоты формулы (1) проявляющая гиполипемическую и противоязвенную активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ № 2321984, кл. 120 25/00, опублик. 1973.

Натриевая соль 9-окси -19,20,-бис-норпростановой кислоты, прояв-ляющая гиполипемическую и противо-язвенную активность Натриевая соль 9-окси -19,20,-бис-норпростановой кислоты, прояв-ляющая гиполипемическую и противо-язвенную активность Натриевая соль 9-окси -19,20,-бис-норпростановой кислоты, прояв-ляющая гиполипемическую и противо-язвенную активность Натриевая соль 9-окси -19,20,-бис-норпростановой кислоты, прояв-ляющая гиполипемическую и противо-язвенную активность 

 

Похожие патенты:
Наверх