Способ получения 2-оксо-3-ацилами-ho-4-меркаптоазетидинов
Союз Советскик
Социалистических
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ р 795463 (61) Дополнительныи к патенту (51)М. Кл. (22) Заявлено 26. 01. 77 (21) 2331355/
/2446154/23-.04 (23) Приоритет05.03.76 (32) 07.03.75;
20.03.75 (31) 28452/75, (33) Япония
33808/75
Опубликовано 070181 рюллетень М 1
Дата опубликования описания 09.01.81
С 07 0 205/08
Государственный комитет
СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547.718..07(088.8) Иностранцы, Есио Хамасима, Мицуру Есиока, Масаюки Нарисада, Хироси Танида, Таичиро Комено и Ватару Нагата
Япония (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Сионоги энд Ко, Лтд" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ОКСО-3-АЦИЛАМИНО4-МЕРКйПТОАЗЕТИДИНОВ
1 апт!
: 4МЩ ;;у, „ ф и
I ж: >s (н,, (m), (Е) л
Изобретение относится к области получения новых производных азетидинового ряда, которые могут найти применение в синтезе биологически актив- 5 йых веществ.
Известна реакция расщепления тиазолинового кольца,. которая протекает довольно легко. Так, при действии концентрированной соляной кислотой образуются меркаптоалкиламины (11 .
Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений. обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 2.-..оксо 3-ациламино-4-меркаптоазетидинов общей формулы
t H О <Н< где к4 - PhOOHZ или PhCHZ, к,1 — водород или груйпа формулы ,(») Соов, 30 где й2 — водород или алкенил СЗ-Сс, возможно замещенный в положении 3 галогеном или в положении 2 дизамещенной аминогруппой с Сд-С т; Rg- группы -CH2CgHgNOZ, -C(CH) или СН СС1>, заключающимся в том, что соединение общей формулы где R4 и й4 имеют укаэанные значения, обрабатывают кислотой в присутствии по меньшей мере 1 молярного эквива« лента воды в растворителе прн температуре от комнатной до +70 С. Реакция с водой необходима для расщепления тиаэолинового кольца с получением 4-меркапто-3-. ациламиназетидинового кольца. Группа предпочтительных кислот включает в себя минеральные кислоты (например, галогенид водорода, серную кислоту, аэот795463 ную кислоту, фосфорную кислоту, хлорную кислоту, хлорноватую кислоту), сульфокислоты (например, алкансульфокислоту, арилсульфокислоту, аралкилсульфокислоту, в особенности 4-галоидалкансульфокислоту) е6 -гаФ 5 лоидкарбоновые кислоты, поликарбоновые кислоты, предпочтительно кислоты, величина константы диссоциации которых 2"10. Группа более конкретных примеров кислот включает в себя силь. ные кислоты, например хлорную, трифторуксусную, трихлоруксусную, дихлоруксусную, трифторметансульфокислоту, трихлорметансульфокислоту, бор- .Фторид водорода, соляную кислоту, плавиковую, бромистоводородную, азотную, 1с фосфорную, бензолеульфокислоту, толуОлсульфокислоту, бромбензолсульфокислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту. Указанную реакцию можно проводить Щ в растворителе. К приемлемым растворителям отно- сятся углеводороды (пентан, гексан, бензол, толуол и тому подобное), галоидированные углеводороды (метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углеводород, дихлорбенэол и тому подобное), сложные эфиры (этилацетат, бутилацетат, метилбензоат и тому подобное), кетон, (ацетон, циклогексанон, бензофенон и тому подобное), простые эфиры (диэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, диоксан, морфолин, анизол и тому подобное), спирты (метанол, этанол, этиленгликоль, бензиловый спирт и тому подобное), карбоновые кислоты (уксусная кислоТа, пропионовая кислота и тому подобное),.основания (бутиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин и тому по- 40 добное), амиды (.диметилформамид;., диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид и тому подобное), нитрилы (ацетонитрил, бензонитрил и тому подобное), нитроуглеводороды, сульфокси- 4$ ды (диметилсульфоксид и тому подобное) вода и их смеси. Более предпочтительными растворителями являются полярные растворители, способные растворять воду и кислоту (например, простые эфиры, ке-, тоны, спирты, амиды, сульфоксиды, вода), растворители, которые способны растворять исходные продукты (11), например галоидированные углеводо- $$ роды, сложные .эфиры, простые эфиры кетоны и их смеси. В случае использования сильных кислот может протекать побочная реакция, например реакция разложения азетидинового кольца. Выход конечного продукта можно повысить путем подбора реакционных условий, например концентрации, температуры, продолжительности реакции и тому подобного. Обычно такая реакция протекает быстро даже при комнатной температуре, иногда в течение от 10 мин до 1 ч, с получением целевого соединения с достижением высокого выхода продукта. Пример 1. В раствор 200 мг З-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,5-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ена в смеси 8 мл метиленхлорида с 8 мл ацетона добавляют 1,0 мл 30%-ного водного раствора хлорной кислоты и смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. После разбавления избыточным количеством воды реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Белый кристаллический остаток представляет со.бой 4- P-меркапто-3-P-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин, т.пл которого составляет 137-138 С, (a) р = +38,0+3,0 о 43 (с = 0,261, СНС1 + С НЕОН/4:3j) . ИК,9®а вазелиновое масло) : 3290 3200, 256?, 1757, 1658, 1549 см ЯМР (6 -диметилсульфоксид): 3,17brs 1Н, 4,58 s 2Н, brs 1Н, 5,32 dd (9; 5 Гц) 1Н; 6,80-7,43 (О 6Н. Пример 2. В раствор К 3-замещенный (R< )-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ен-6-ил-а -замещенный (R )-уксусной кислоты эфир (Й5) в растворителе добавляют кислоту и смесь перемешивают при определенной температуре в течение определенного укаэанного промежутка времени. Далее реакционную .смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением целевого эфира (R ) К-(4-меркапто-3-замещенный амин (R CONN.)-2-оксоаэетидин-1-ил)- (-замещенный (R2)-уксусной кислоты. В табл. 1 указаны условия проведения реакций, а в .табл. 2 приведены физические характеристики продукта. В табл. 1 сырой выход бзначает весовое количество продуктов. Эти продукты являются почти чистыми, если ориентироваться на результаты хроматографического анализа в тонком слое и ЯИР-спектр. Некоторые из таких продуктов были очищены до состояния, в котором они образуют кристаллы. 795463 0 .н РЪ РЪ ь «Ч е, РЪ an СЭ о «Ч 0 «!Ъ « Ъ о М «Ч ««Ъ «ЭЪ О «"! « Ъ о о О Са о о aО .Z0 МО О с 2 i О с « Ъ «1 «Ч Н РЪ Н! о И о «.Э х о v х Х CI а 1н и ж ««Р In о «ъо ао о о Ръ н! Ф ф ь «ъо «Ю «Г« о э о Ф CO о «ъо о 4 Н ь н ь С1 «Ч 0 ь «Ч 0 ь о о «Ч о о «Ч о о «Ч «с «Ч «Ч ЯФ ь Ю и z М х х сО О «1 о Ф4 Ф4 z z v о 1 1 Ol 4ЭЭ о Ю а z 4«Ъ z О о D v v CC О« Cv к к и о о «,Э I 1 1 МЪ wz т о oео ФЪ Ф«у z v D+v Ф Ъ eaz z v ° .ФР 44Ъ zv v 4o Ф«Ъ т ф« О Ж С 1 Ql о О I z o оо 11 фаей vo 4Э Ю с ф Ф «Ч « Ъ «D о 44 Z r v о Ю C) ° Е х О о « 4 х 1 Ф 4 и 4.1 СЭ л ILCI о IV о Oz z v О ФЧ х «.Э Ю л «Э О «Э Ф«04 о 4«Ъ ez zv о 1 с4 а С1 л IL фВ С1 а Х Ф О CV х I Ф4 и v о Л О Ю 4УЪ о ФЪ oz zo «! с О4 C) K Ф Х O Фч х О« И о .ЭфФ з ь Ю о ь «1«Э с an w «Ч «Ч ° ЭЪ LJ" C) о оъ ez 4 С1 у Х с9 «.Э CV и D ! А (Ъ ф I фМ а 4Э О .Ф С1 ««о «-1 ФЪ VIZ ro о о о Ю el О «14 Ф« rD о ФФ м Ю л 1 Юе И С1 с 795463 о м Ф Ю (.Э х р (> х C) (Э х dP O о м сЮ CO о м о бР о мО Ю (Э С сМ О ьх хо () х о х о о СЧ о о СЧ (Ч Ю Ю х х О С.Э Oi . х <-) Ю И1 х ;Ы 4 Э 1 Ъ 4 \ х (Э (> X О 4 ЭмЭ 1 т 1 о и о э е Ф Е ж Ц х о 0 е о И о С4 х (-> Ю .3: Фг т С.Э Ю л С1 х (-) 1» 0и н х K 9 а а 9» ц н ° о e o а, н< е 0 И 82 Е о î е ц н х о 33 о л д х 1 н » Е 9 ох. х 3 Х Я г, л 1 х х а х о »о а ц х о л н х I Р Э » 2 r C x Ю О Д а х ц 9 х н -х о х х о Ф е ах »х -u 9 ЦР30 оеоо ао нгЦох х» х с еца 92ОХ ах а нелл э a o e9) 9 х х > Ц о о х О д — о о м сg, М И цех х х 1О ххах 9 aors &х ц х Ф 9 1 1 е х х ао9 .с е е а-Фнъ ф ° e Я < 3 м 1 е х Ц х о х х о х 795463.ж СЧ В Ю м с lA х сг 6 ( м с IA СЭ СЧ с аА х СЧ а Ю СЧ с аА с ((j о х (Ч в о м с ((3 х (с( а о lA с Ф х СЧ а CO О 1 с3 с с IL х П( н (II . р о о с с с, с с 2 н ф н о о ЭС (3( (3 Ю т 04 Ю т с:Г z О (.Э %Ч т о С4 Ю сй т 40 » ) С» т (Э I о т Ф т с(Ъ (.Э Сс» т (Э 1 и М т 03 (Э О4 т (Э С(3 00( т (-! (Э 1 я(3 (1 (-Э Я 4 т 41 1 т" (Э 1 с 0. Ъ 04Z z o О-О и С»Ъ 4(Ъ т то о-о ez zo о-о 4AZ то О О!! т С.( т (Э Ю л сс 04 т Lt D (L Ф4 т (.Э О .! 0 4 т (.Э D (L 0, 4 т D л %-4 т »! Ю г (L! 0"4 т о .С CL.ф ж т-» 1 .а х оо lA g (С( х сч -» II! 00 л СО М с (, С! сф с сО х сч х— асчо л (0т (С(Л О с и IA с 1-! жйгW (ЭСЧ и> х о СЧ 00 а И (Э\ Ю(Ч О (Ч »л с(!) (ч ж(ч с Х а»г м л в (Э м лгс <р,,с» 9 ! с"» (Л Г СОГ (сэ г (СЭ Г- (СЭ СЧ т lA aO М » г- ю ct (\(0 м с-! (4 ) 04Z (Э ()< Э I х (Ч вх lA с-1 О1 а сь (г ао с х сч м < а ь сч о (Ч с g хо с-I (Ч (71 с СО Ю 1 М CO с» ( с с А3 (О О ) (СЭ СЧ (Ч (СЧ MWaA М т» I-» I (((I 3 О аа ((Э о O 3L. (. х,((ы ЕХ0 Х 03 Ц х (Ч (Ч %-1 — х 00»-» СО а 4 СЧ О ) 01 (С) с с -( Ф т-I + о О Х с СО 43 g СЭ с Г с сч (lh (О М сч i с (Ч (О хх (.4 (Ч g lA lA сО О \ с О О (Ю СЧ с-1 lA с СЧ ln (с(в в СЧ (»-! M(О1 м,<» х Х о (СЭ 4-(в g + о III с-(00 с О СО с (сч о + Гс (С) с (Ч ((Э (Ч х с СЧ х 4» CO о Ф вЂ” О(О 1 (Ч (С(»-4 М ° . с СЧ И ((3 М М Сч Гс О1 ° 0 Л(о М»-» 4.» х СЧ в х О1 IA ° 0 Е с О (4Г М с с (с. х ( (ч о с (с (с 4, (О (3I CO X (, 4-! 00 с lA, 00 с с М ln + с СО 43 о с Ю 43 U lA с ((3 х 4 В O c %» Х с » Ю оо о+ с с СЧ (С(Х с -» ф 00 (31 Ю аюю О ) ln М сГ а-» CO с W lA Гоом О 1 Ф -4 О ) Гс IA (Ч с-» н 3:э ац. во (t3 а оИ И Ц ж (Ч вЂ” х СЧ а (3 W О \ СЧ СЧ с -» с ж х сп Е г о сч » CO ю 1 ОЭ 3 СЧ 00 с (с» аО Ю Ю CO т4 Г ОЭ «-» юсчм ОСГ Ю (Г (О (О м г» I (О l 03 О аа (СЭ Е о О Х Iх 2 у 5 X сэ Ц х % а lA Ct» с Х сг сч k с ф х 4 (С( а л (х -о г, 6 с СЧ Х % I (Ч с а 00 СО ( (с(о -» м ( с х »х (ч CO a ( Ю (Ч а.оо с (Ч ж с 4 Х а м а (Э (o 00 а с с т"» IA 00»< 00 +г гс3 Л (O м». 4 34Ь тт о,о ! LI 1 с о ,М .v (д и ! с I ((f. j5 Р 795463,01) COORS В И + 6 н, (m) Формула изобретения,(I) в Составитель И. Бочарова Редакто Е. Хорина Тех ед И.АстаЛош Ко ректор Н. Бабине Заказ 490/6 Тираж 454 Подписное. ВНИИПИ Государственногд комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, X-35, Раушская на Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 П р име р 3 ° Враствор 200 мг п-нитробензил-К- (3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-.2,6.-диаэадицикло/3,2,0/гепт-2-ен-6-ил)-А-изопропенилацетата в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 200 мг щавелевой кислоты и 0,5 мл воды, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Хроматографический анализ этой реакционной смеси показывает присутствие п-нитробензил-а.-(4-меркапто-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил)-g-иэопропенилацетата и исходных продуктов. Пример 4. В ходе проведения процесса по аналогии с изложенным в примере 2 получают нижеследующие соединения: 4-меркапто;3-тиенилацетамидо-2-оксо-1-ацетилзетидин из б-ацетил-3- -тиенилметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ена; 20 4-меркапто-3-бензамидо-2-оксо-1-трифторацетилазетидин иэ б-трифторацетил-3-фенил-7-оксо-4-тиа-2,б-диаэадицикло/3,2,0/гепт-2-енау 4-меркапто-3-ацетамидо-2-оксо-1- 25 ,-метилазетидин из З,б-диметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ена; 4-меркапто-3-(сс-Фенил- об-хлорацетатамидо)-2-оксо-1-карбэтоксикарбонилазетидин из б-карбоэтоксикарбонил-3-. . 30 -фенилхлорметил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло/3,2,0/гепт-2-ена; oc †(4-меркапто-3-формамидо-2-.оксоазетидин- 1-ил) "0,-изопропилиденуксусная кислота иза,-(7-оксо-4-тиа-2,6-ди- 5 азадицикло/3,2,0/гепт-2-ен-6-ил -C-изопропилиденуксусной кислоты, а также 4-меркапто-3-бензилтиокарбониламино-2-оксо-1-п-толуолсульфонилазетидин 4Q иэ З-бензилтио-б-п-толуолсульфонил-. -7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло/3,2,0/ гепт-2-ена. 4S 1. Способ получения 2-оксо-3-ациламино-4-меркаптоазетидинов общей фор. В,сеян $H где Й - PhOCH или PhCHg, R4 — водород или группа формулы где Rg — водород или алкенил C>-C, возможно замещенный в положении 3 галогеном или в положении 2 дизамещенной аминогруппой с С -С, R — группы -СН<С>Н4М02, -С(CH3)> или -СН2СС13 отличающийся тем,чтосоединение общей формулы где R и R4 имеют указанные значения, обрабатывают кислотой в присутствии по меньшей мере 1 молярного эквивалента воды в растворителе при температуре от комнатной до +70 С. о 2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что кислоту используют с константой.диссоциаций 7-10.. ° Приоритет по признакам. 07.03.75. при Rg — алкенил СЗ-С, замещенный в положении 3 галогеном; 20.0.3.75 при Й вЂ” водород или алкенил С3- С, возможно замещенный в положении 2 дизамещенной аминогруппой с С -С . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд. Гетероциклические соединения. М., 1961, т. 5, с. 538.
