Способ получения производныхурацила
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06 ° 09. 77 (21) 2521748/23-04 (51)М. Кл.
С 07 D 239/54 //
А 61 К 31/505 (23) Приоритет (31) 10 571 4/76 (32) 06. 09. 76 (33) Япония
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.854. .4.07 (088.8) Опубликовано 07,01.81оюллетень М 1
Дата опубликования описания 09.01.81
Иностранцы
Соитиро Оэаки, Есимаэа Ике, Кацутоси Исикава и Харуки Тамура (Япония) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма (71) Заявитель "Иицуи Тоацу Кемикалз Инкорпорейтед" (Япония) (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА
\
3:. (15 ()
СН.-О - С-Зз 7
II
Ф .о
-СН-0-С-R
Ъ
В1 0
Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных урацила, которые могут найти применение в медицине.
Известен способ получения М-замещенйых производных урацила путем алкилирования производных урацила соответствующими галогенпроизводными (1j .
Целью изобретения является синтез новых производных урацила, обладаю,щих противоопухолевой активностью.
Предлагается способ получении производных урацила общей формулы! 25 где R - атом водорода или группа формулы
R - атом водорода, алкил С -С
Э
R - алкил C -C,@ или фенил при условии, что когда R и R означают водород, R 3 представляет собой фенил или алкил С2-С 1 с прямой цепью.
Способ заключается в том., что 5-фторурацил подвергают взаимодействию с сс -галодалкилкарбоксилатом общей формулы
Х-СН- 0-С-R
Э
Р 0 (i1) где R u R имеют вышеуказанные значения;
Х -атом галоида. Полученный при этом М, М =диэамещенный урацил формулы
О
II ай- С- о- ен-м
F . 2 (е}
Ъ
СИ.-O С-R
I II
В2 0 где R и R имевтт укаэанные выше зна-, 3
795468
25 чения, или выделяют в качестве целевого..продукта, или гидролиэуют действием кислоты или щелочи для получения соединений формулы 1, где R — водород °
В качестве М -галоидалкилкарбоксилата формулы И предпочтительно используют. хлорметилацетат, пример хлорметилпропионат (или пропионилоксиметилхлорид), .хлорметилбутират, хлорметилкапронат, хлорметилкаприлат, хлорметиллаурат,хлорметилпальмиат, хлорметилпивалат или хлорметилбензоат, Реакцию предпочтительно проводят в присутствии связывающего кислоту агента и нормально жидкого полярного растворителя, который инертен по отношению к реакции, но обладает способностью растворять исходные вещества. В общем случае 5-фторурацил и с6 -галоидалкилкарбоксилат смешиваются илй легко растворяются в подоб ном полярном растворителе. Примера- . ми полярного растворителя могут быть такие, как й, N- диалкилкарбоксиламиды, диметилформамид, диметилацетамид, и такие диалкилсульфоксиды, как диметилсульфоксид. В качестве растворителя также можно применять ацетонитрил., В качестве связывающего кислоту агента используют предпочтительно неорганические основания, такие,как гидроокиси щелочных металлов,гидриды щелочных металлов, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, и такие органические основания, как алифатические и ароматические третичные амины,,а также гидроокиси тетраалкиламмония. Предпочтительно применяют гидрид натрия, карбонат калия,триэтиламина и пиридин. Если реагенты
;.астворимы в подобном алифатическом, или ароматическом третичном амине, то в этом случае часть или весь полярный растворитель может быть заменен на такой третичный амин.
Реакцию предпочтительно проводят в температурном интервале от 0 до
100 С, лучше в температуры окружающего воздуха до 50 С. Время протекания реакции зависит от выбранной температуры реакции и составляет 120 ч, предпочтительно 2-10 ч.
По окончании реакции конденсации искомое вещество выделяют и очищают общеизвестными методами, предпочтительно путем хроматографической обработки. Реакционную жидкость фильтруют с целью выделения нераствори" мых веществ, состоящих в основном из неорганической соли или гидрога .логенида третичного амина, после чего применяемый растворитель удаляют дистилляцией, предпочтительно .в условиях давленйя ниже атмосферного. Дистилляционный остаток подвергают хроматографической обработ30
á5 ке, проводимой в колонке с силикагелем в качестве набивки; в качестве проявительного растворителя служит смесь бенэола и этилацетата.
Этой обработкой достигается отделение сырого конечного продукта от 3замещенного иэомера, образовавшегося в качестве побочного продукта, и от непрореагировавших исходных веществ. Дистилляционный остаток отбирают хлороформом и раствор в хлороформе фильтруют с целью отделения нерастворимого 5-фторурацила, промывают водой и высушивают. После удаления хлороформа дистилляцией получают сырой конечный продукт.В некоторых случаях продукт реакции может быть вылит в воду, в которой растворяется неорганическая соль или гидрогалогенид третичного амина,образовавшийся.в ходе реакции конденсации, а водонерастворимые вещества, включая конечный продукт, высаживаются. Полученный таким образом сырой конечный продукт может быть очищен путем перекристаллизации иэ бензола, этанола или эфира, или путем растворения сырого продукта в хлороформе и вливания раствора в растворитель,в котором этот продукт не растворяется.
Для гидролиза М,N - эамещенного урацила формулы I.ll предпочтительно используют сильную неорганическую кислоту или ее водный раствор, или каустическую щелочь,или ее водный раствор и процесс проводят предпочтительно при температуре от 0 до 100 С в течение 1-10 ч.
Сильная неорганическая кислота, такая, как хлористоводородная или серная, как и их водные растворы,которые могут содержать смешиваемый с водой органический полярный растворитель, может быть применена как кислота для гидролиэа. Сильное неорганическое основание, такое, как едкая щелочь, может быть использована в качестве щелочи для гидролиза.Особенно предпочтительно применение водного раствора едкой щелочи, например водного раствора едкого натра, который может содержать смешиваемый с водой органический растворитель, например этанол.
Реакция гидролиза в качестве необязательной обработки обычно производится путем растворения исходного
Ng и - двуэамещенного продукта общей формулы (III) в растворителе, медленного добавления в раствор кислоты или щелочи или их водного раствора с целью поддержания величины рН жидкости в .пределах 10-11 и перемешивания смеси до окончания реакции гидролиэа обычно при температуре от комнатной дб 800С, .в течение 1-8 ч, предпочтительно 2-5 ч.
После .завершения реакции гидролиза реакционную жидкость концентриру795468
40 ют предпочтительно в условиях пониженного давления и охлаждают, в результате чего высаживается сырой продукт, который затем собирают в ходе фильтрования..Поскольку сырой продукт содержит примеси, включая многие побочные продукты, например
3-замещенный изомер, то его выделяют и очищают в соответствии с выше.укащанными способами обработки с использованием хроматографической обработки в колонке. Эта обработка может быть использована для превращения N, N -двузамещенного вещества, полученного в виде побочного продукта в первой из указанных реакций конденсации, в конечный продукт.
Новые производные урацила формулы I обладают высокой противораковой активностью при слабых побочных эффектах и хорошо растворимы в иньекционной среде, поэтому их можно 2О принимать перорально и в виде иньекций.
Пример 1. В 50 мл диметил,ацетамида растворяют 6,50 г(0,05 моль) 5-фторурацила. Затем к раствору добавляют 15,18 г (0,15 моль), хлорметилпропионата. Смеси выдерживают 2 ч, реакционную жидкость оставляют стоять ночь и затем фильтруют для удаления осевшего хлористоводородного триэтиламина. Далее из фильтрата отгоняют диметилацетамид, остаток подвергают обработке в колонке с набивкой из силикагеля и при элюировании смесью бензола и этилацетата (8:2-1:1) выделяют неочищенный 1-пропионоксиметил-.5-фторурацил.Неочищенный продукт перекристаллизо. вывают из бензола и получают 7,93г чистых белых кристаллов, т.пл. 105106 С. Выход 73,1Ъ. найдено,Ъ: С 44,50; Н 4,03;
F 8,39; N 12,92.
С Ц Н1б ™20 .
Вычислено,Ъ: С 44,45; Н 4,2.0;
F 8,79; N 12,96.
ЯМР-спектр (растворитель ppISO d );
5 1,05(3Н, t,l 8,СН3), 2,37(2H,g,.8, COCHER), 5,63(гН,5,СН О),8;18 (d,I 6,С -Н) и 12,05(IН, широкая, 50
ИК-спектр: 3420, 3200, 3080,2930, 1756, 1725, 1704, 1675, 1472, 1468, 1418, 1382, 1360, 1268, 1204, 1175, .
1147, 1090, 1018, 962, 900, 842
812, 788 и 715см >.
Пример 2; В 80 мл диметилформамида растворяют 10,41 г (0,08 моль) 5-фторурацила. Затем к этому .раствору добавляют 24,29 r (0,24 моль) триэтиламина. Далее к смеси в течение 15 мин по.каплям dO добавляют 10,93 г (0,08 моль) хлористого бутирилоксиметила.
Смесь выдерживают 5 ч при комнатной температуре и реакционную жидкость фильтруют для удаления Я осевшего хлористоводородного триэтиламина. После этого из фильтрата отгоняют растворитель, остаток обрабатывают в колонке с набивкой из силикагеля и элюированием смесью бензол этилацетат (1:1) выделяют неочищенный 1-бутирилоксиметил-5-фторурацил. Этот неочищенный продукт перекристаллизовывают из бензола и получают чистые белые кристаллы,т.пл.
96-98 С. Выход 86,9Ъ.
Найдено,Ъ: С 47,12; H 4,73;
F 8,08; М 12,82, СОН М РМ204 Вычислено,Ъ . С 46,96; Н 4,82;
8,25; М 12,17.
ЯМР-спектр (растворитель gNSO-d ):
5 0,92 (Зн,t>I 8,СНЗ), 1,60 (2H, m,СН2)> 2,35(2Н,t.,l 8,СОСН2) 5,64 (2H,S,OClIz), 8,17(IH,d,l б, С6-Н) и
12,02(1Н,широкая, NH).
HK-спектр: 3410, 3290,3080,2970, 2920, 2830, 1740 (S), 1665, 1472, 1420, 1380, 1350, 1320, 1268, 1250, 1195, 1180, 1145, 1115, 1095,1040
1000,. 900, 880, 790, 770 и 725 см ".
Пример 3. В 50 мл диметилформамида растворяют 3,90 r (0,03 моль)
5-фторурацила; Затем к этому раствору добавляют 3,0 г триэтиламина и к смеси прикапывают 4,73 г(0,0287 моль) хлористого капроилоксиметила. Смесь выдерживают 3 ч при 50 С. По окончао нии реакции реакционную жидкость фильтруют для удаления осевшего хлористоводородного триэтиламина и диметилформамид удаляют из фильтрата отгонкой. Далее к остатку добавляют
50 мл хлороформа, смесь перемешивают и отфильтровывают для удаления нерастворимого непрореагировавшего
5-фторурацила. Хлороформную фазу промывают водой, а затем сушат.После удаления хлороформа отгонкой получают 3,0 r 1-каприлоксиметил-. 5-фторурацила в виде белых кристаллов, т.пл. 95-96 С., Выход 38,7Ъ.
Найдено,Ъ:С. 50,42; Н 5,63;
F 7,17; М 10,42..
СМ Н 5 F Мд04;
Вычислено,Ъ: С 51,16; Н 5,85;.
F 7,36; N 10,85.
ЯМР-спектр (растворитель CDC1®);
5 90 (ън, t, I 6, снз), 1,34 (4н 1.,,-CHZCHg-), . 1,62 (2Н, m „COCHgCHZ ) >
2,40(2Н,t,l 6,-СОСН -), 5,68 (2Н, S,М-CHZ-), 7,62 (1Н,d, I 6, С6-Н) и
9,85(IH, широкая, NH).ИК-спектр:
3420, 3260, 3065, 2940, 2920,2850, 1720; 1684, 1655, 1463, 1408, 1368, 1255 1200, 1168, 1137, 1108,972 и
780 см
Пример 4. В смеси 10 мл пиридина и 10 мл водЫ растворяют 4p i (0,.01 моль)1:,3-бис-(бензоилоксиметил)-5-фторурацила. К раствору по капле при одновременном перемешивании добавляют 5Ъ-ный водный раствор каустической соды, полдерживая та795468
7 82,8
109-110
112-113
8 73,6
75,8
111-112
В С8Н7
3060, 2910, 1465, 1362, и 780
3160, 3040, 1695, 1655, 1205 (S) и 77
1720,1693(S), 1260,1140(S) I 0 68,0
115-116
И С9Н 3"7 С 3
11 38,3
1 15-176
1744, 1726, 1462, 1373, 5
12 57,0
132,0
СНЭ С4Н 9 ким образом величину рН жидкости
10-11. Смесь выдерживают .в течение
4 ч при 60@С, в результате чего проходит щелочной гидролиз исходного
1,3.-бис-(бенэоилоксиметил)-5-фторурацила. По окончании гидролиза реакционнуа жидкость концентрируют при пониженном давлении и охлаждают. Весь оставшийся непрореагировавший 1,3-бис(бензоилоксиметил)-5-фторурацил осаждают и отфильтровывают, после чего фильтрат подвергают хроматографической обработке с использованием колонки, набитой силикагелем.Применяя смесь бензола и этилацетата (3:1) в качестве элюента, искомый 1-бензоилокси-метил-5-фторурацил вы- 15 деляют в.виде первого компонента элюирования. 3-Бензоилоксиметил-5-фторурацил, полученный в виде побочного продукта, также выделяют как второй компонент элюи- .® рования. Выход 1-бензоилоксиметил-5-фторурацила и З-бензоилоксиметил-.
-5-фторурацила составляет соответственно О, 92 (выход 35%) и 0,65 г. После перекристаллизации из бензола получают 1 †.бензоилоксиметил-5-фторурацил в вйде белых кристаллов,т.пл.
179-180 С.
ЯМР-спектр (растворитель DMSO-d6):
:1-бензоилоксиметил-5-фторурацила
5,87 (2Н,S,-СН2 ) 7,4 8,1(5H,m, д ) 30
8,27(IH,d>,1 6,С6 -Н) и 12,00 (IH, широкая, NH).ИК-сйектр: 3410,3385, 3365,,3255 1730, 1720, 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372, 1272, 1260, 1242, 1200, 1165, 1144, 1106, 35
1091, 1068, 1041, 1023, 962, 778, 702 см
Пример 5. В 100 мл диметилацетамида растворяют 19,51 г (0,15 моль) 5-фторурацила и 75,90 r (0,75 моль) триэтиламина. K этой смеси добавляют по каплям при комнатной температуре 41,05 г(0,165моль) хлорметиллаурата и смесь выдерживают 20 ч. После реакции триэтиламин и диметилацетамид удаляют отгонкой и остаток выливают в 400 мл воды.
Смесь перемешивают, профильтровывают, промывают водой и получают кристаллы, которые перекристаллизовывают из 200 мл этанола. Получают
38,06 r 1-лауроилоксиметил-5-фторурацила, т.пл. 113,7-114,2оС Выход
74,2Ъ.
Найдено,%: С 59,94; H 8,16;
F 5,52; N 8,07.
17 27 12
Вычислено,Ъ: С 59,63; Н 7,95;
5,55; Н8,19, ЯМР-спектр (растворитель CDCIy): б 0,88 (ЗН,t,l 8,СНр),1,24(IRH,m, (-СН2)9-),2,38 (2Н,t,l 8, COCHER), 5,63(2Н,S,OCH2) и 7,63(1H d I 6, С>-Н), ИК-спектр: 3420,3200,2920 (5), 2850, 1755, 1710(S), 1672,1478, 1450, 1372, 1360, 1325, 1267,1205, 1170, 1148 (5), 1090, 1042, 1002, 995, 980 972, 845, 790 и 720 см
В табл. 1 приведены результаты синтеза производных урацила общей формулы 1, как описано в примерах
1-3 и 5.
1468, 1362, 1260,1140 и 785
3410, 2940, 1730(S),1692
1463, 1366, 1254,1140 и 780
3420, 2915, 1728 (S) 1693
1462, 1367, 1255, 1140 (S) и 782
3030Р 2928, 1730 (S) 16957
1468, 1372, 1260,1142(S) н 785
3170, 3055> 17391(5)>1695, 1657, 1460, 1392,1265(S), 1170 и 1088
795468
Пример 13. В 70 мл диметилацетамида растворяют 2,60 г (0,02 моль)-5-фторурацила. К этому раствору добавляют 0,96 г(0,02моль)
50%-ного гидрида натрия и затем раствор хлорметилацетата в 10 мл диметилацетамида. Смеси выдерживают
5,5 ч при комнатной температуре.По окончании реакции реакционную жидкость фильтруют для удаления осадка и затем диметилацетамид, применявшийся в качестве растворителя, удаляют из фильтрата отгонкой. Остаток извлекают в 100 мл эфира и эфирный раствор отфильтровывают для удаления нерастворимых продуктов. Эфир удаляют отгонкой и остаток подвергают адсорбционной обработке в колонке с набивкой из силикагеля. Адсорбированное вещество элюируют смесью (1:1)бензола и этилацетата и выделяют 180 мг 1,3-бис-(ацетоксиметил)-5-фторурацила с выходом 3,2Ъ. Этот продукт — вязкая жидкость.
ИК-спектр: 3120, 2970, 1755(S), 1704(S), 1690(S), 1478, 1375,1285, 1230(S), 1170, 1087, 1035(S), 980, 842, 790 и 772см-".
II р и м е р 14. Аналогично примеру 13, но используя вместо хлорметилацетата 6,10 г (0,02 моль)хлорметилпальмиата, получают 1,02 r 1,3-бис-(пальмитил+оксиметил)-5-фторурацила, т.пл. 80-80,5 С, выход
15,2%.
Найдено,%: С 68,10; Н 10,24;
F 2,65; N 4,69.
С gSH6 ГNn06 .
Вычислено,Ъ: С 68,43; Н 10,13;
F 2,85; Н 4,20.
ЯМР-спектр (растворитель CDCI );
:() 0,87(6H,t,сн3) 1,24(52H,m,сну), 9
2, 30 (4Н,широкая — СОСН д), 5, 71 (2Й, S,ÑÍ 0), 6, Ю2(2Н, SCH2I7) и 7,71 (IH,d, I 6, с -н).
ИК-спектр: 2900, 2830, 1740(S), 1690(S), 1467, 1355, 1280, 11.62,956, 864, 760 и 724 с л
Пример 15. В 40 мл диметилацетамида растворяют 2,60 г (0,02 моль) 5-фторурацила. Затем к этому раствору добавляют 1,52 г (0,011 моль) порошкового карбоната калия. К смеси прикапывают в течение 1 ч раствор 3,31 г(0,022 моль) хлорметилтриметилуксусной кислоты в 10 мл диметилацетамида.
Смесь выдерживают 15,5 ч при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную жидкость отфильтровывают для удаления осадка и затем диметилацетамид, применявшийся в качестве растворителя,удаляют отгонкой. Остаток извлекают
30 мл эфира и после фильтрации для удаления нерастворимых веществ эфир-. ный фильтрат концентрируют и получают. 2,52 г кристаллов. Последние перекристаллизовывают из эфира и полу чают 1,88 г 1,3-бис-(пивалоилоксиметил)-5- фторурацила с выхоцом
47,8Ъ в виде белых кристаллов,т.пл.
113-114 С.
Найдено,Ъ: С 54,02; H 6,69;
4,99; Н 7,72, С 16 Hgg Н206
Вычислено,Ъ: С 53,62; Н 6,47;
5,30; N 7,82.
ЯМР-спектр: в 1, 17(9Н,S,CH9),1,19 (9н,s,сн3), 5,63(2н,s,ñí ), 5,83 (2Н,S CH ) и 7 70(IН,d 1,6, С -Н )., ИК-спектр: 3420, 2970, 1737(S), 1685(s) 1482, 1470, 1450,1366,1268, 1130(S), 1050, 1035, 980, 927,888, 855, 800,774 и 762 см ..
Пример 16. В 100 мл диметилформамида растворяют 7,80 г(0,06моль)
5-фторурацила. Затем к раствору добавляют 10,24 r (0,06 моль) хлорметилбензоата. К этой смеси прикапывают медленно раствор 6,07 г (0,0бмоль) триэтиламина в 10 мл диметилформамида. Смеси дают реагировать в течение б ч при комнатной температуре. Пэ окончании реакции реакционную жид25 кость фильтруют для удаления осевшего хлористоводородного триэтиламина и затем диметилформамид, применявщийся в качестве растворителя, удаляют из фильтрата отгонкой. Остаток
30 растворяют в 100 мл хлороформа и раствор фильтруют для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат промывают, сушат и хлороформ удаляют отгонкой.
Остаток очищают ь колонке с силикаге35 ле л и получают 2,73 г 1-бензоилок- симетил-5-фторурацила, т.пл.178180 С, и 8,43 г 1,3-бис-(бензоилок.симетил)-5-фторурацила в вице вязкого маслянистого вещества с выходами
4 соответственно 17,1 и 35,4%.
ЯМР-спектр (растворитель ДМ50-d ):
8 5,87(2H,S,- Снi2-), 7,4 8,1(5H,m, -Я ), 8,27(IH,d,I 6,С Н)и 12 ° 00 (IH, широкая NH.
ИК-спектр: .3410, 3385, .3365,3255, 45 1730, 1720., 1700, 1659, 1597, 1463, 1449, 1408, 1372., 1272, 1260,1242, 1200 1165 . 1144, 1106, 1091,1068, 1041,. 1023, 962, 778 и 702 см ур ЯМР-спектр-(растворитель ДМ50-d )
Ь
1,3-бис-(бензоилоксиметил) -5-фторурацила: 8 5,5 л. 6,4 (4H,m, -CH2-) и
7.,4 8,2(11н,в, i,-СН-).
ИК-спектр: 3110, 3078,3000,1768, 1755, 1743, 1707, 1608, 1591, 1462, 1381, 1229, 1270, 1190, 1169,1100, 1073, 1055, 1032, 984,770,714 и
692 см .
Пример 17. В 20 мл хлорофорЩ ма растворяют 2,74 r (0,01 моль)
2 4-бис(триметилсилил)-5-фторурацила и 2,71 г (0,013 моль) бензальдиацетата. К этой смеси медленно доба-. вляют по каплям раствор 2г четырехд хлористого олова в 10 мл хлороформа.
795468
15
Т вЂ” C
25
Таблица 2
19
С2 н
3 7
23
10
Н-С Н
Н-С НН
Н-С Н,>
Н-С7Н,5
Н-С Н
Н-С Н„ 7
Н-С„Н2
12
25
25
106
20
31 сн
СЗН сн3
Н-С4 Н9
СН
СН ООССН >, Н СН3
После добавления раствора хлороформ удаляют отгонкой и остаток экстраги руют водой. Остаток от экстракции растворяют в хлороформе, обеспечиВ вают и после этого хлороформ отгоняют. Остаток снова растворяют в малом количестве хлороформа, к раствору добавляют петролейный эфир и образовавшийся осадок собирают йа фильтре. Таким образом получают
1,06 г 1-(К -ацетокси- М-фенил)-ме- тил-5-фторурацила, т.пл. 172-176 С.
ЯМР-спектр(растворитель ДИЛО-d ):
2,223Н,5,СН )> 7,53(5H,S,-©
7,82(1Н,S СН), 7,91(IН,d,I б,c&-Н)й
12,2(IH, широкая йф
ИК-спектр: 3200, 3075, 2830, 1765
1732, 1700(S), 1657, 1467,1378,125, 1200, 1ПБ; 1020, 980,897,782,720 и
690 см" ".
Предлагаемые производные урацила испытаны по нижеприводимому методу для определения их противоопухолевой активности как процента увеличения жизни(ПУЖ), широко принятого для оценки противоопухолевой активности.
Результаты испытания представлены в табл. 2.
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
Н Н
В группе из шести мышей BDF(каждую мышь заражают впрыскиванием в брюшину 1х10 раковых клеток лимфатической лейкемии (штамм Национального института рака) Через 24 ч после заражения мышам делают раз в день впрыскивание в брюшину или дают внутрь определенное количество суспензии каждого испытываемого соединения в 0,53-ном СМС. в течение 5 дней и записывают число дней жизни.
1О ПУЖ вычисляют по следуюцему уравнению в зависимости от числа дней жизни контрольной группы мышей: где Т вЂ” число дней от первого дня назначения испытываемого соединения до дня смерти зараженной группы мышей;
С вЂ” число дней от первого дня заражения до дня смерти контрольной группы мышей, получивших плацебо.
795468
Продолжение табл. 2
СН ООСН-Н-С Н
> 9
Н-С Н
25 трет-С, Нq
СН„ООС-Н "С H
> У5
СН2 ООС-Н" б 3
10 —.С, Н3
Из табл. 2 видно, что новые производные урацила обнаруживают высо- 2З кую противоопухолевую активность и поэтому пригодны в в качестве противоопухолевых агентов.
Сравнительный пример. В группе из
6 крыс каждой крысе вводят впрыскива- 30
Таблица 3
Н+ Н СН 8,4 1,4 H.Î. Н.О. (3 крысы из
9 5 умерших) Н ° О.
0,02
1,2
4,2
6 8
0,8 Н
3,3
Н-С Н 57,3 9
H-C H, 7,7
Н
7,8 4,1 1,3
6,5 0,9 0,05
Н-С Н 4,3
er 23
Н-С>БН9 1 2
0,2 0,01
1,8
0,4 0,02
2,8
Н С Н 3,7 cH3
1,3 0,1
tI р и м е ч а н и е. 1 . Соединения, помеченные звездочкой, известны.
2. Сокращение "н.о." означает
"не обнаружено".
Из табл. 3. следует, что 1-ацеток- применении характеризуется сильно и симетил-5-фторурацил в качестве из- 1токсичностью,быстрым уменьшением и и слабым погло. вестного соединения при аналогичноМ фЯ концентрации в крови и сла
СН ООС-трет
С„Н1
СН ООС-H2
С6H Ih
Н Н-С Н>
Д
Н-С, Н,,б нием в бРюшину испытываемое вещество из расчета 50 мл/кг живого веса, после чего изучают изменения концентрации испытываемого соединения в крови за промежуток времени. Результаты этого исследования приведены s табл.3.
795468
Формула изобретения где . R атом водорода или группа формулы
Составитель В. Навина
Редактор 3. Бородкина Техред: И.Асталош Корректор С. щомак
Заказ 9. 90 б ТКРаж 454 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений .и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб;, д. 4/5
Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4 щением в живом организме. В отличие от него предлагаемые производные урацила обладают низкой токсичностью и удовлетворительным поглощением в живом организме. Несмотря на некоторую структурную схожесть с известными соединениями, производные урацила согласно изобретению значйтельно отличаются от них вязкой токсичностью, хорошей по1Мотимостью в живом организме и высокой концентрацией в крови.
1. Способ получения производных урацила общей формулы (1)
О
RI ii эт
А
СН-0-С-В
1 II
В2 0 3
-СН-0-С-R
li
R О, .
R - атом водорода, алкил С -С нли фенил;Й - алкил CI -С щ или фенил при, условии, что когда К и и обозначают водород, R> представляет собой фенил или алкил С -С 4 с прямой цепью, отличающийся тем, что 5-фторурацил подвергают взаимодействию с О -галоидалкилкарбоксилатом формулы
Х-СН-О-С-R
I И ,г
О
Я где и и R имеют указанные выше значения и Х представляет атом галоида, с последующим выделением целевогопродукта или последующим гидролиэом полученного М„,Ng дизамещенного урацила формулы 0
Н
1 ф
R - С-0-CH-N
Г и 2
CH-0-C-R? и
В2 р где Р и R имеют указанные выше
9 значения, действием кислоты или щелочи для получения соединений формулы I где R" - водород.
2. Способ по п.1, о т л и ч а ю- шийся тем, что в качестве c6 —-галоидалкилкарбоксилата применяют хлорметилацетат, хлорметилпропио,нат, хлорметилбутират, хлорметилкапронат, хлорметилкаприлат, хлорметиллаурат, хлорметилпальмиат, хлорметилпивалат или хлорметилбен воат.
3. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что реакцию проводят в.присутствии связывающего кис1S лоту агента и полярного растворителя, инертного в этой реакции и способного растворять .5-фторурацил.
4. Способ по п.1, о т л и ч .а юшийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0 до 100 С в течение 1-20 ч.
5. Способ по п.3, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве связывающего кислоту агента применяют алир$ фатический или ароматический третичный амин.
6. Способ по п.3, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве связывающего кислоту агента применяют неорганическое основание.
7. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что целевые производные урацила отделяют от реакционной смеси путем хроматографической обра35 ботки.
8. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве кислоты применяют сильную неорганическую кислоту или ее водный раствор.
9. Способ по п.1, î т л и ч а ющ и .й с я тем, что в качестве щелочи применяют каустическую щелочь или ее водный раствор.
10. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что гидролиз прово.дит при температуре от 0 до 100 С в течение 1-10 ч.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Гетероциклические соединения.
Под ред. P. Эльдерфильда. М., 1960, 5$ т.б, с. 229.
