Способ получения производныхурацила

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18.06.79 (21)2559705/

2778129/23-04 (23) Приоритет 23 ° 12. 77(32) 24. 12. 76 (51)М. К .

С 07 0 239/54

A 61 К 31/505

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31)154941/76 (33) Япония

Опубликовано 07,0181, Бюллетень ¹ 1 (53) УДК 547. ° 854 ° . 407 (088. 8) Дата опубликования описания 09. 01.81

Иностранцы

Сиэумаса Кидзима, Хироси Сионоя, Кимио Хамамура

Харуеси Араи и Нозому Коянаги (Япония) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Эйсаи Ко,ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА

Х- 0-0 !!

0 R

eel 3 (TI)

Н4

О С-0

Сн5 (Ц

К41

Изобретение относится к способу получения новых производных урацила, обладающих противоопухолевым действием, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения замещенных 5-фторурацила путем ацилирования 5-фторурацила соответствующими галоидпроиэводными(1).

Целью изобретения является способ получения новых биологически активных производных 5-фторурацила..

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных урацила общей формулы pj, где R,,R и R> — каждый представляет собой атом водорода или метильную

Группу, R4 - представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную 30 группу с прямой или разветвленной цепью.

Способ заключается в том,что соединение формулы (ti): где К, Й Я.и R имеют указанные выше значения, Х вЂ” представляет собой атом галогена или низшую алкоксигруппу, подвергают взаимодействию с 5-фторурацилом.

Исходный реагент — 5-фторурацил может быть использован в виде соли щелочного металла.

Реакцию можно проводить с использованием таких органических раство-. рителей, как диметилформамид, диметилацетамид и т.п. Реакция протекает эквимолярно и предпочтительно,нри температуре, лежащей в интервале от комнатной температуры, до, приблизительно, 50оС.

Ниже приведены результаты испытания на острую токсичность и проти

795469

Соевое масло (контроль)

t0

Соединение

16

100

Таблица 1 4000

2000

1000

500

3,3

250

30,4

125

64,7

77,5

4000

930

Q5 Солевой раствор (контроль) 135 150 175

120

5-FU

100

5-FU 500 (гибель) 250

125

4,3

26,4

43,3 воопухолевую активность N„ =d,f= N токоферилкарбонил-5-фторурацила (соединение A). В качестве стандартных медикаментов выбраны ЕТ-207 и 5-фторурацил (5 FU).

Результаты испытания на острую токсичность В0 (мг/кг) после трехнедельного наблюдения мышей (самка, возраст 8-10 недель), приведены в табл.1.

Соединение

A 4000 4000

FT-207 750 800 830

Из табл. 1 можно видеть, что соединение А имеет более низкое значение острой токсичности, чем соединения FT-207 и 5-FU.

Кроме этого, аналогичные результаты были получены для острой токсичности (LDgp ) у мышей 3CR/3CL.

2. Противоопухолевая активность против Sarcome-180 (5-180).

Ингибирующее действие на рост

5-180 в ascite форме (внутрибрюшинное применение).

Имплантация. 10 клеток S-180 внутрибрюшиннс имплантировали на мышах 3CR/JCL (самки, возраст 8-10 недель).

Соединение А применяли в виде раствора в соевом масле, а 5-FU применяли в виде солевого раствора через 24 ч после имплантации.

На контрольных группах применяли соевое масло в качестве контроля для оединения A.

Солевой раствор применяют в качестве контроля для препарата 5-FU.

Через 10 дней после имплантации опухолевых клеток измеряют общий уплотненный объем клеток (ТРСУ).Измерение ТРСУ осуществляют согласно методике по Я

Полученные результаты представлелены в табл.2,в которой Т/С означает отношение ТРСУ в испытуемых группах к этому значению в контрольных группах.

40 Из данных представленных в табл.

1 и 2, видно, что ЕО> соединения А предлагаемого изобретения составляет 170 мг/кг, а его индекс безопасности (LDeo/ED6 ) составляет величи45 ну более 24, тогда как ЕОво препарата 5-FU составляет 25 мг/кг, à его индекс надежности составляет величину около 5. Эти результаты показывают, что соединение A менее токсично в качестве противоопухолевого агента.

Эффект выживания, Имплантация. 10 клеток 5-180

6 внутрибрюшинно имплантируют на мышах разновидности ICR/1CL (самки, 55 возраст 6-8 недель).

Соедйнение A применяют в виде раствора в соевом масле через 24 после имплантации. На контрольной группе, в качестве контроля для

49 соединения A используют соевое масло.

Подсчитывают количество дней выживания после имплантации. Рассчи.тывают увеличение продолжительности

45 жизни контрольной группы (1LS-Т/СЪ 795469

Продолжение табл.

Таблица 3

500

1000

2000

® Гт-20/

148

Соевое масло

13,8

269

100

Соединение А

200

43 182, 6

160, 9

215,2

139,1

4000 8

2000 8

1000 .S

500 8

39,0

36,0

400

10

156

5 Р0

43,5

55

33,0

63

Таблица 4

Сафлоровое масло (контроль) 100

Соеди- . нение A 62

106

125

250

100). Полученные результаты представлены в табл.3.

Данные, представленные в табл.3, подтверждают тот факт, что соедине-. ние A оказывает действие при единичном применении 1/8 LD50.

Влияние на рост твердой опухоли в результате орального применения .

Имплантация. 1,8х10 клеток S-180

8 имплантируют подкожно на мышах разновидности ICR/ICL (самки, возраст

6-8 недель).

Каждое иэ лекарств применяют орально в виде раствора в сафлоровом масле через 3 ч после имплантации.

На контрольной группе для каждого иэ лекарств в качестве контроля применяют сафпоровое масло.

Через 20 дней измеряют вес опухоли и рассчитывают отношение веса опухоли к весу опухоли у контрольной группы (Т/С,Ъ).

Полученные результаты представлены в табл.4.

Как следует из данных табл.4, минимальная эффективная доза соединения А составляет величину порядка

3р 250 мг/кг, тогда как это значение для FT-207 составляет 100/мг/кг,а для соединения 5-FU-около 20 мг/кг, соответственно. Что касается отношений минимальной эффективной дозы у K токсичной дозе (LD5<) для каждого из лекарств, то для соединения A это значение составляет величину менее

1/16; для FT-207-1/10; а для соединения 5-FU - 1/6, соответственно.Поэтому, пригодность соединения А выше, чем у других лекарств..

Противоопухолевая активность на

L-1210 лейкемию.

Эффект вьвкивания.

Имплантация. 106 клеток. L-1210

45 лейкемии внутрибрюшинно имплантируют на мышах разновидности CD (самки, возраст 8-10 недель).

Соединение A внутрибрюшинно применяют в виде раствора триглицерида ур со средней длиной цепи (ИСТ)через

24 ч после имплантации.

Каждое из лекарств 5-FU u FT-207 применяют также внутрибрюшинно в виде солевого раствора через;24 ч после имплантации. На контрольной группе в качестве контроля для соединения A применяют NCT ° Солевой раствор применяют в качестве контрольного вещества для препаратов-5-FU u

FT-207.

40 Определяют среднее время выжива ния после имплантации и рассчитывают увеличение продолжительности жизни .(ILS) по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты пред65 ставлены в табл. 5.

795469

Таблица 5

250 б 8,0 14

500 б 9,8 40

1000 б 12,1 73

2000 6 12,5 79

4000 6 13,5 93

Не применяли

9,1

1СТ

9,0

20 (контроль) 10,3

10,1

Солевой раствор

27 7,0 0

10,1

5- F U (солевой раствор) 15 б 8,1 15

30 6 8,8 25

9,9

9,0

Соедине30 ние А 0

60 6 .9,7 38

50 б 7 0 0

11,6

FT-207 (Доза:1000

200 б 7,1 1

13,0

16,4

11,8

11,2

13,5

Солевой раствор 1

8,8

9,0

9,0

FT-207 (солевой раствор) 1

8,8

9,0 (Доза:200 мг/кг 4

9,0

5-FU,ñîëåвой раствор) 1

9,0

2 (Доза

5 мг кг 4

9,0

8,8

MCT (контроль) б 7, 0 0

Соединение A 125 б 7, 0 0

Из данных, приведенных в табл.5, следует, что FT-207 не является эффективным соединением в количестве, равном 1/4 от LDLL@. С другой стороны, подтверждается тот факт, что со- 40 единение А является эффективным даже при дозе около 1/7 от 1.0бр .

Кроме этого, при сравнении дозы соединения A с дозой соединения 5-FU, при которой наблюдается соответству- 45 ющее .увеличение продолжительности жизни (11.5) видно, что отношение

Указанной дозы к 1 Обе длЯ соединениЯ

A меньше, чем у соединения 5=FU.Ïîэтому пригодность соединения A выше 50 пригодности соединения 5-FU.

Длительность противоопухолевого действия.

Содеинение A применяют внутрибрюшинно на мышах разновидности CDF< 55 (самки, возраст 8-10 недель)в виде раствора в МСТ, перед имплантацией, как это показано в табл.б.

Каждое из соединений FT-207- и

5-FU применяют внутрибрюшинно в виде ф0 солевого раствора перед имплантацией, как это показано в табл.б.

На контрольных группах MCT применяют в качестве контрольного вещества для препарата А. Для контро- ф5 ля соединений FT-207 и 5-FU применяют солевой раствор.

Имплантация 10 клеток L-1210 лейкемии имплантируют мышам внутрибрюшинно.

Подсчитывают количество дней выживания после имплантации. Полученные результаты приведены в табл.б.

Т аб лица 6.

795469

Из данных, приведенных в табл.6 видно, что соединение A дает эффект выживания как при применении в день имплантации клеток опухоли, так и за 1-6 дней перед имплантацией, а также, что соединение A проявляет противоопухолевое действие в течение 6 дней.

Как было отмечено выше, производные предлагаемого изобретения обладают значительно более .низкой токсичностью и значительно более широким интервалом значений между токсичной дозой и эффективной дозой, чем это имеет место у соединений

5-FU u FT-207. Продолжительность действия производных предлагаемого изобретения более высока чем у -соединений 5-FU u FT-207.

Доза производных предлагаемого изобретения, когда они используются в качестве противоопухолевого агента, составляет 1-200 мг/кг в день, предпочтительно, 5-10 мг/кг для взрослых особей.

Производные предлагаемого изобретения могут применяться как орально так и парентерально. В качестве форм для применения могут использоваться порошки, гранулы, таблетки, капсулы, жидкости для инъекции,свечи и мази.

Такие рецептуры могут быть получены при использовании общепринятых эксипиентов обычными способами.

Пример 1. Синтез и -d 1= <6 токоферилкарбонил-5-фторурацила.

Получают суспензию добавлением

10,3 г (0,13 моль) 55%-ного масляного раствора гидрида натрия к 100мл диметилформамида. Суспензию охлаждают до температуры ниже 5ОС. К полученной суспензии медленно, по каплям» при перемешивании, в течение

30 мин добавляют 150 мл раствора диметилформамида, содержащего 16,9 г (0,13 моль) 5-фторурацила и полученный смешанный раствор выдерживают в течение 1 ч при этих же условиях.К этому раствору, медленно, по каплям, . при перемешивании,в течение 30 мин добавляют раствор 100 мл диметилформамида, содержащий 64,1 г (0,13 моль)

d,l-g -токоферилхлорформиата. Этотг раствор нагревают до 40 С и перемешивают еше в течение 1 ч. После перемешивания реакционному раствору дают охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтруют. фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Полученный в результате остаток в количестве 76 г дважды экстрагируют порциями бензола, по 300 мл каждая.

Бензольный экстракт. концентрируют при пониженном давлении. Полученный в I результате остаток в количестве 71 r перекристаллизовывают из этанола с получением целевого вещества в виде белого кристаллического порошка, имеющего температуру плавления 119120 С. Выход64,7 г, 85%). ЭлементарО ный анализ соединения, имеющего предположительную формулу С34 Н Гйд06

5С дал следующие результаты:

Вычислено,%: С 69,59; Н 8,76;

М 4,77.

15 . Найдено.%: С 69,44; Н 8,70;

N 4,79 °

ЙК-спектр: (КВч).Три абсорбционные полосы поглощения соответствующие карбонильной группе, наблюда2О лись в интервале 1700-1770 см

Спектр ЯМР: (СОС1 ) : + 8,22 (d=1,Ç ь =8,0; Н Нь); 2,60 (t=2;

3 =7HZ); 2,09-2,04 (S=9 фенилметильная группа); 1,80 (t=2, Л =7HZ);1,601,18(m=18); 0,9-0,8(d=15). Массспектр: М =586.

Пример 2. Синтез Н -(2 2 5, 7,8-пентаметилхроманил-б-карбонил)—

ЗО 5 фторурацила

2,47 r (0,019 моль)-5-фторурацила и 5,13 г (0,019 моль) 2,2,5,7,8пентаметилхроманил-6-хлорформиата подвергают реакции и последующей обработке согласно методике, описанной в примере 1. В результате полу-. чают целевое вещество в виде белого кристаллического порошка, имеющего температуру плавления 208-210 С.

40 Выход 4,9 r (68,5%)

Элементарный анализ соединения предполагаемой формулы С Н FN 0

Вычислено,%: С 60,63; Н 5,60;

И 7,40.

45 . Йайдено,%: С 60,75; Н 5,58;

И 7,41.

ИК-спектр:(КВч): три полосы аб.сорбции, соответствующие карбонильной группе, наблюдали в интервале частот 1700-1770 см . Спектр ЯМР: (дейтеропиридин) d 8,24(d=l ) .ь8,0;

Н, Н,); 2 62 (t=2 Ë =7Hz); 2,08-2 04 (S=9 фенилметильная группа),1,82 (t=2,37Hz) 1,32(5=6,метильная группа).

В табл. 7 даны соединения примеров 3-8 °

795469

3 ГЧ

ГЧ ГЧ с мм

Р3 Ю

M C«3 с с мм

CO C33

Ю с3 с с с

3 ММ с3 сй

«с3 М с с мм и мо ф О1 с с Ф сй

««Г CV Г M с с с

О") IA

Г- Г3

Г CO с с сй с3

« СО

CO f с с

Г Г

«.О «-«

3 с с

CO CO

Г3 О ГГ3 оо с с с ф ф

«-Ч О1

3 ГЧ с с г- г«,0 «33 г««;

II

О1

Сс«

«3 Ь

° «« У3

F67 ««« l«3 н э!

Т.Э

«Г3

«О «9

z ц О О

««3 IC« . 3«Ъ 33 х. х х х х

0 0 О х О 0.

««Ъ ф р«

О х х 0 0 ю х

IA

II3 ь

«D ° 3.

Ct -с Е «3, Z g 3I

3« ° «ч 1 3 х .Ю б Л

Д О3

333 ь

Cl т

UЛ «.3

W «3« х

С3 О, ««3 О3

0—

О\ «

«Г3 Г с

C3«Ch

«.О «.О

3п ь с «

Z м т

333

I х д м

0 (с3 In м.м с с оо

Г Г

ln

Ю

Я г

LI. O — Ч

«ГФ

f . ч

««3

795469

Формула изобретения

0-C(?)

СН3

В

2 Я

Составитель В. Назина

Редактор Н. Потапова Техред И.Дсталощ Корректор Н. Бабинец

Заказ9490/6 Тираж 454 Подписное

ВННИПН Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035,.Москва, Х-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП"Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

Способ получения производных урацила, общей формулы 1: где R, R<Ä R> каждый, представляют собой атом водорода или метильную группу;

R4 представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II):

R 3 sa R4. имеют значения укаэанные вьиаеу

Х- представляет атом галогена или низшую алкокси группу, подвергают взаимодействию с 5-фторурацилом.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СНА Р 3954760, кл. 260-260, опчблик.май 1976.

2. Hoshi А. "Antitumor Activity

of Psychotropic Drugs and Their

Synergic Action wIth Cyclo phos

phamide" Chem.Pharm. Bull I969, 17(4), р. 848-850.

Способ получения производныхурацила Способ получения производныхурацила Способ получения производныхурацила Способ получения производныхурацила Способ получения производныхурацила Способ получения производныхурацила Способ получения производныхурацила 

 

Похожие патенты:
Наверх