Дата опублвеованнл олйсаниа 30.0981 (53) УДК 547. 597. (088.8) И.Х.Пенке, В.Ю.Ковтун, В.И.Плахатннк, В.Г.Яшунский, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Щ}л34МХ (.К ЯКСК СНр0Н ОНА 30

Синтез предлагаемых соединений осуществлен известными в органической химии способами, такими как алкилирование или восстановление.

Пример 1. К раствору 30 г (0,132 Х) н-(1-адамантил) -2-хлорацетамида в 400 мл иэопропилового спирта прибавляют 40 мл этаноламина и кипятят в течение 4 ч. Спирт отгоняют, к остатку прибавляют 700 мл воды,фильтруют и экстрагируют бензолом (Зх500 мл). Экстракт сушат над сульфатом натрия, упаривают до 1/10 объема и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший ссадок отфильтровывают, промывают эфиром и получают 21,2 r. (55%) гидрохлорида 2-(2-оксиэтиламино) -N-(1Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, в частности к новым замещенным адамантана, конкретно к оксиэтиламмониевым производным адамантана общей формулы где n=-0, к =0, а=1, у=хлор, п0, хд=Ий,в=2, у=бром, п 1, хд=Н, а=2, у=бром; и 1, хд=0, а=1, у=хлор;

15 обладающим антивирусной активностью.

Известно, что некоторые производные аминоадамантана обладают айтивирусной активностью, например известный препарат амантадин (ремантадин) (1);р

Цель изобретения вЂ” расширение ассортимента средств воздействия на живой организм.

Это достигается новыми оксиэтиламМониевыми производными адамантана об- 25 щей формулы. (т п3тИpf20Н МН Н2СЯт fmf @Ку

30 где п--0, х=0, а=1, у=хлор, п=0, хуН, а=2, у=бром, n=1, х, =Нз, a=2, у=бром, n-=1, хд=0 а=1, у=хлор, обладающими антивирусной активностью.

Предлагаемые соединения по своей антивирусной активности аналогичны. активности такого эффективного антивирусного препарата, каким является ремантадин.

803348

-адамантил)ацетамида с т.пл. 208210 С (из изопропанола) . TCX-одно пятно с R 0,60 (метанол)(силуфол УФ254) .

Найдено,Ъ: С 58,3,58,5,Н 8,8, 8,8, Cl 12,4; 12,4.

С„4Й„М,0 . НС1.

Вычислено,%: С 58,22, Н 8,72;

Cl 12,27.

Пример 2. К суспензии 7,0 г алюмогидрида лития в 100 мл ТГФ прибавляют по каплям растнор 7,0 r (0,028 М) основания 2-(2-оксиэтиламино)-N-(1-адамантил)ацетамида в

100 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10 С. Затем кипятят реакционную смесь в течение 4 ч, охлаждают и разлагают 7 мл воды, 7 мл 15%-ного раствора едкого кали и 21 мл воды.

Осадок сушат над едким кали и упаривают. Получают 4,8 г (733)сырца

М- (1-адамантил) -М- (2-оксиэтил) этилендиамина, который растворяют 30 мл спирта. К полученному раствору прибавляют 250 мл эфира и при охлаждении доводят рН концентрированной бромистоводородной кислотой до 1. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат на воздухе.

Получают 6„4 г (58%} дибромгидрата

N-(1-адамантил)-М -(2-оксиэтил)этилендиамина с т.пл. 250-251 С (из метанола) .

Найдено,: С 41,7, 41,7; Н 7,0, 7,1, N 6,9, Вг 39,4.

С<<Н> N>0 2НВг.

Вычйслено,Ъ: С 42,02; Н 7,05;

М 6,99„ Br 39,93.

Пример 3. К раствору 30,0 г (0, 124 M ) М- (1-адамантилметил) -2хлорацетамида н 600 мл изопропилового спирта приливают 42 мл моноэтаноламина и реакционную смесь кипятят в течение 8 ч. Спирт отгоняют, к остатку приливают 1000 мл воды и фильтруют. Фильтрат экстрагируют бензолом (Зх200 мл). Экстракт промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Получают после упарки растворителя 28,8 г (87%) практически чистого основания

2-(2-оксиэтиламино) вЂ” М-(1-адамантилметил ацетамида, который с выходом близким количественному при действии эфирного раствора хлористого водорода переводят в соответствующий хлоргидрат, имеющий т.пл. 178-179 С. о

Найдено, Ъ: С 59,5, 59,6, Н 9,3, 9,0, М 9,3, 9,4, С1 12,3, 12,3.

Вйчислено,%: С 59,49; Н 8,99, М 9,24; С! 11,70.

Пример 4. К суспензии 28,8 г (0,108 М) 2-(2-оксиэтиламино--М1-адамантилметил) ацетамида н 800 мл тетрагидрофурана постепенно при температуре 5-1(РС прибавляют 19 г алюмогидрида лития, затем дают реакционнай смеси нагреться до комнатной температуры и капятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения избыток гидрида разлагают

19 мл воды, 19 мл 15%-ного раствора едкого натра и 57 мл воды. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре тетрагидрофураном. Фильтрат сушат над сульфатом натрия и упаривают. По1лучают 21,0 г (77%) основания (1-адамантилметил) -М-(2-оксиэтил) этилендиамина, который .с выходом близким к количественному переводят в дибромгидрат, имеющий т.пл. 293294 С.

Найдено,В: С 43,8, 43,8; Н 7,4, 7,3; М 6,9, 6,8, Вr 38,3, 38,5.

С <Н ВМ 0 2 Н В г .

Вычислено.,Ъг С 43,49, Н 7,30;

М 6,76; Вг 38,58.

Пример 5. Противовирусную активность изучали в культуре развивающихся куриных эмбрионов в от20 ношении вируса гриппа А//Н 1М1 вирус классической чумы птиц, штамм

Вейбридж вЂ” при концентрации препарата 5 мг/мл. Величина зоны ингибирования бляшкообразования указанно25 ro вируса под агаровым покрытием для соединения примера 2 вЂ” составля. ет 20-25 мм,примера 3 вЂ” 40-45мм,при мера 4 -25- 30 мм. Величина эоны ингибирования ремантадина в той же концентрации составляет 20-25 мм, Таким образом по данному тесту соединение примера 2 имеет такую же эффективность, что и ремантадин, а соединения примеров 3 и 4 превосходят ремантадин по своей антинирусной активности.

Пример 6. Антивирусную активность изучали по гемагглютинирующей активности нируса гриппа, размножающегося н присутствии. раз40 личных концентраций препаратов в среде поддержки. Токсические свойства препаратов определяли в той же клеточной системе.

Результаты приведены в табл.1.

Пример 7. Противовирусную активность изучали в пернично-трипсинизированной культуре фибропластов куриных эмбрионон в отношении вируса

Синдбис (Вindbis), штамм EgAg-339, относящийся к роду. Концентрация препарата составляла 5 мг/мл. Величина эоны ингибирования бляшкообразонания указанного вируса под агаровым покрытием для соединения приме55 ра 1 составляет 28 мм, примера 3

18 мм, контроль ремантадин в той же концентрации вЂ” 16 мм.

Таким образом, по данному тесту, соединение примера 1 превосходит

60 ремантадин по -своей антивирусной активности.

Пример 8. Антивирусную активность изучали по снижению инфекционнного титра вируса Синдбис в

65 культуре Фибропластов эмбрионов кур

803348 через 24 ч после заражения при инфицировании 0,01 БОЕ на клетку.

Токсичность определяли в той же клеточной системе. Результаты приведены в табл.2.

Таким образом по данному тексту соединения примеров 1 и 3 npesoczoдят 1 и Э превосходят по своей антивирусной активности ремантадин.

Таблица 1

МПК мкг/мл

Титры гемагглютининов ТИ

ХХ