Способ получения гидрохлорида пиридоксина

Авторы патента:

ИТОВ З.И.

ЛЬВОВА С.Д.

ГУНАР В.И.

ЦИОМО С.Н.

ГУРКОВА Э.Л.

ЕФИМОВ Н.К.

C07D213/67 - 2-метил-3-окси-4,5-бис-(оксиметил)-пиридин т.е.пиридоксин

A61K31/4415 - пиридоксин, например витамин В₆ (пиридоксалфосфат A61K 31/675)

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА ПИРИДОКСИНА путем восстановления диалкилового эфира или ангидрида 2-метил-3-окси-4,5-пиридиндикарбоно-вой кислоты или лактона 4-пиридоксовой кислоты комплексными гидридами металлов в среде инертного органического растворителя при нагревании, отличающийся тем, что, с целью интенсификации и упрощения технологии процесса, в качестве комплексных гидридов металлов применяют алюминийалкоксиэтоксигидрид натрия . общей формулыNaAlH x(OCH^CH,OR) ^.^где X = 1,2 R - C^-Cj-алкил, и реакцию ведут при кипении реакционной массы.(Я

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) ((1) SU

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPGHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

NaA1H „(OCH СН OR) а-х

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2810526/23-04 (22) 30.08.79 (46) 23.04.88. Бюл. N - 15 (7.1) Научно-производственное объединение "Витамины" (72) З.И.Итов, С.Д.Львова, В.И.Гунар

С.Н.Циомо, Э.Л.Гуркова и Н,К.Ефимов (53) 547.823.07 (088,8) (56) Патент С ВА М- 3184492, кл. 260-448, опублик, 1965.

Патент Великобритании Ф 1075191, кл. С 07 D 31/30, опублик. 1965, (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА IIHPHgOKCHHA путем восстановления диалкилового эфира или ангидрида

2-метил-3-окси-4,5-пиридиндикарбоно(5))4 С 07 D 213/67, А 61 К 31/44 вой кислоты или лактона 4-пиридоксовой кислоты комплексными гидридами металлов в среде инертного органического растворителя при нагревании, отличающийся тем, что, с целью интенсификации и упрощений технологии процесса, в качестве комплексных гидридов металлов применяют алюминийалкоксиэтоксигидрид натрия .общей формулы где х = 1,2 Н вЂ” С1-С -алкил, и реакцию ведут при кипении реакционной массы.

809838

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида пиридоксина (витамина

В ), который находит широкое применение в медицинской практике.

Известен способ получения гидрохлорида пиридоксина восстановлением диэтилового эфира 2-метил-3-окси-4,5-пиридиндикарбоновой кислоты 10 алюминийметоксигидридом натрия.

Недостатком указанного способа является термическая неустойчивость применяемого восстановителя, ограниченная его растворимость в органи- 15 ческих растворителях и необходимость предварительного измельчения метоксиалюминий гидрида натрия.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату 20 является способ получения гидрохлорида пиридоксина заключающийся в том, что диалкиловые эАиры или ангидвЂ” рид 2-метил-З-окси-4,5-пиридиндикарбоновой кислоты или лактон 4-пиридок-25 совой кислоты восстанавливают с помощью комплексных гидридов .металлов общей формулы А1Н (ВН ) ЗА1ОВ. в среде инертного органического растворителя при нагревании в течение ? ч. 30

Недостатком указанньго способа является огне- и взрывоопасность, а также гигроскопичность и токсичность применяемых восстановителей. Кроме того, при восстановлении боргидридами металлов образуются обратные комплексы пиридоксина, которые требуют для разрушения специальной обработки, при этом образующиеся эфиры борной кислоты удаляют ректификацией, что 40 усложняет процесс получения целевого продукта.

Цель изобретения вЂ” интенсиАикация и упрощение технологии процесса получения гидрохлорида пиридоксина.

Поставленная. цель достигается описываемым способом получения гидрохлорида пиридоксина, заключающийся в том, что диалкиловый эфир или ангидрид 2-метил-3-окси-4 5-пиридиндикар50 боновой кислоты или лактон 4-пиридоксовой кислоты восстанавливают алюминийалкоксиэтоксигидридом натрия общей формулы NaA1H „(ОСН СБОРОК) »„, где х = 1 2 R-С -С -алкил в среде инерт5 55 ного органического растворителя при кипении реакционной массы.

Отличительным признаком способа является применение в качестве восстановителя алюминийалкоксиэтоксигидридов натрия выше приведенной Аормулы и проведение реакции при кипении реакционной массы. Применение указанного восстановителя позволяет проводить реакцию восстановления в гомогенной среде, так как алюминийалкоксиэтоксигидриды натрия хорошо растворимы в органических растворителях, что упрощает процесс получения целевого продукта.

Кроме того, указанный восстановитель нетоксичен, термоустойчив и пожаробезопасен.

Высокая термическая устойчивость алюминийалкокситоксигидридов натрия позволяет проводить реакцию при температурах кипения используемых растворителей, что дает возможность сократить время проведения процесса в 4 раза. Хорошая растворимость алюминийалкоксиэтоксигидридов натрия в широком круге растворителей позволяет проводить восстановление в гомогенной среде, что сокращает время реакции, уменьшает расход восстановивЂ” теля и позволяет получить гидрохлорид пиридоксина с высоким выходом.

Пример 1. Раствор 100 мг диметилового эАира 2-метил-3-окси-4,5-пиридинкарбоновой кислоты в 4 мл тетрагидрофурана нагревают до кипения в токе азота и прикалывают в течение

0,5 ч 0,66 мл 321-ного толуольного раствора алюминийбис-(метоксиэтокси) гидрида натрия. Контроль за реакцией осуществляют с помощью тонкослойной хроматограАии на пластинках Silufol

UV-254 в системе изоамиловый спиртвЂ” ацетон вЂ” вода вЂ” диэтиламин (24:18:6:8, система 1), К эфира вЂ” 0,43, R пиридоксина равно 0,25. Через 0,5 ч реакционную массу разлагают 5 мл 2 н, соляной кислоты при температуре не выше 20 . Выход гидрохлорида пиридоксина, определяемый спектроАотометрически в 0,1 н соляной кислоты, составляет 85 мг (937). Разложенную реакционную массу упаривают досуха в вакууме, прибавляют 5 мл безводного горячего этанола, осадок неорганических солей отфильтровывают. Спиртовый раствор упаривают в вакууме до объео ма 2 мл насыщают при 0 хлористым

Э о водородом и оставляют на 7 ч при 0

Осадок гидрохлорида пиридоксина отделяют фильтрованием. Выход 76 мг

3 809838

4 (83 ) Rj О,?5 (система 1), т.пл.205- 86 мг (94 ), после выделения вЂ” 79 иг о (разл (86Х).

Пример 2. Реакцию проводят Пример 7 ° Реакцию проводили в условиях, аналогичных примеру 1, 5 в условиях, аналогичных примеру 6, но но вместо алюминийбис-(метоксиэток- вместо алюминийбис-(этоксиэтокси)гидси)гидрида натрия, используют 1,0 мл рида натрия использовали 1,0 мл

60Х-ного толуольного раствора алюми- 60Х-ного толуольного раствора алюминийтрис-(метоксиэтокси)гидрида нат- нийтрис-(метоксиэтокси)гидрида натрия. Выход гидрохлорида пиридоксина, 1р рия. Выход хлоргидрата пиридоксина, определяемый спектрофотометрически, определенный спектрофотометрически

86 мг (94X) после выделения целево- аналогично примеру 1, 86 мг (95X} го продукта, как описано в примере 1 - после выделения вЂ” 77 мг (85X).

78 мг (86X). Пример 8. Раствор 70 мг лакПример 3. Реакцию проводят 15 тона 4-пиридоксовой кислоты в 4 мл в условиях, аналогичных примеру 1, тетрагидрофурана нагревают до кипено вместо тетрагидрофурана использу- ния в токе азота и прикапывают в те ют 1,2-диметоксиэтан. Гидрохпорид чение 0,5 ч 0,35 мл 50Х-ного толуольпиридоксина, определенный спектрофо- ного раствора алюминийбис(этокситометрически аналогично примеру 1, 2р этокси)гидрида натрия. Контроль за получают с выходом 74 мг (81 ), пос- реакцией осуществляют с помощью ТСХ, ле выделения целевого продуктавЂ” аналогично примеру 1. R лактона

68 мг (74Х). 4-пиридоксовой кислоты вЂ” 0,58. Через

Пример 4 ° Реакцию проводят 0,5 ч реакционную массу разлагают 5 мп в условиях, аналогичных примеру 1, 25 2 н. соляной кислоты при температуре но вместо алюминийбис-(метоксиэток- не выше 20 . Выход гидрохлорида пирио си)гидрида натрия использовали 0,5 мл доксина, определенный спектрофотомет50 -ного толуольного раствора алюми- рически аналогично примеру 1, 83 мг ний-бис-(этоксиэтокси)гидрида нат- (94Х) после выделения вЂ” 76 мг (86 ) рия. Выход гидрохлорида пиридоксина, 3р Пример 9. Реакцию проводят определенный спектрофотометрический в условиях, аналогичных примеру 8, аналогично примеру 1, 88 мг (97 ), но вместо алюминийбис-(этоксиэтокси) после выделения вЂ” 79 мг (87X). гидрида натрия используют 0,45 мл

Пример 5. Реакцию проводят 60Х-ного толуольного раствора алюмив условиях, аналогичных примеру 4, но 3 нийтрис-(метоксиэтокси)гидрида натвместо тетрагидрофурана использова- рия. Выход гидрохлорида пиридоксина, ли бензол. Выход гидрохлорида пири- определенный спектрофотометрически, (90X доксина, определенный спектрофотомет- как описано в примере 1, 82 мг (, ОХ). рически, как описано в примере 1, После выделения вЂ” 75 мг (84X);

88 мг (97Х), после выделения вЂ” 82 кг 4р Пример 10. К кипящему раст(90 ). вору 118 мг ангидрида 2-метил-3-окси-4,5-пиридиндикарбоновой кислоты

6. P

П р и.м е р . аствор мг

112 в 4 мл тетрагидрофурана в токе азодиэтилового эфира 2-метил-3-окси-4,5- та "рибав HAT no та прибавляют по каплям в течение, ч 1 1 мл 50 -ного бензольного

-пиридиндикарбоновой кислоты в 4 мл 45 0,5 ч 1,1 мл 50Х ного е

1,2-диметоксиэтана нагревают до кипе раствора алюминии ис (э аство а алюминийбис-(этоксиэтокси) ги ида натрия. Через 0,5 ч к реакния в токе азота и прикапывают в те- гидрида атри . р чение, ч, мл 5 .-ного толуоль0,5 0,5 50 - ционной массе прибавляют при темпеного раствора алюминийбис-(этокси- ат е не выше 2ОО 5 мл 2 н. соляной кислоты. Выход хлоргидрохлорида пириэтокси)гидрида натрия. Контроль за 5р оты доксина определенный спектрофотометреакцией осуществляют с помощью т0К, доксHH > о р д рически аналогично примеру 1, 126 мг как описано в примере 1, R диэтилового эфира 2-метил-3-окси-4.5-пири- (93 ) после выделения 113 мг (84X).

Пример 11. К кипящему раст(диндикарбоновой кислоты вЂ” 0,50.Через во 109 мг диметилового эфира 2-ме0,5 ч реакционную массу разлагают тил-8-окси-4 5-пиридиндикарбоновой

5 мл 2 н. соляной кислоты при темпе- тил 8 окси 4 5 р о кислоты в 4 мл тетрагидрофурана прибавратуре не выше 20 . Выход гидрохлорида пиридоксина, определенный спектро1 5 мл 25Х-ного бензольного раствора фотометрически

809838

Корректор И.Эрдейи

Подписное

Техред A..Êðàâ÷óê

Редактор Н.Сильнягина

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 ° Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3376

Производственно-полиграфическое предприятие, г. ужгород, ул. Проектная, 5 алюминийбис-(пентоксиэтокси)гидрида натрия. Реакционную массу нагревают при кипении 0,5 ч и разлагают 5 мл

2 н. соляной кислоты при,температуре не выше 20 . Выход гидрохлорида пиридоксина, определенньФ спектрофотометрически аналогично примеру 1,93 мг (93 ) после выделения вЂ” 84 мг (84 ).

Пример 12. К кипящей суспензии 100 мг диметилового эфира 2-метил-3-окси-4,5-пиридиндикарбоновой кислоты s 5 мл толуола прибавляют по каплям в течение 0,5 ч 1,5мл 25 -ного толуольного раствора алюминийбис-(н-бутоксиэтокси)гидрида натрия. Реакционную массу нагревают при кипении

15 мин и разлагают 5 мл 2 н. соляной кислоты при 20 . Выход гидрохлорида пиридоксина, определенный спектрофотометричвски, 82 мг (90 ), после выделения вЂ” 75 мг (82 ).

Основным преимуществом изобретения является применение восстановителей стабильных при хранении, нагревании и устойчивых в отношении самовоспламенения.

Высокая термическая устойчивость восстановителей позволяет проводить реакции при температуре кипения используемых растворителей, что сокращает время проведения процесса. Хорошая растворимость алюминийалкоксиэтоксигидридов натрия в различных органических растворителях дает возможность проводить реакцию в гомогенной среде, что также сокращает время реакции, упрощает технологический процесс и позволяет получить целевой продукт с высоким выходом. Устойчивость, подвижность и легкость дозировки восстановителей позволяет разрабатывать на их основе непрерывный процесс получения гидрохлорида пиродоксина.

Способ получения гидрохлорида пиридоксина

Способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей // 416937

Патент 305653 // 305653

Патент 213879 // 213879

Способ получения хлоргидрата пиридоксина // 196854

Средство для предупреждения и устранения побочных реакций при противотуберкулезной терапии "купир // 682234

Средство для профилактики атеросклероза "аэровит" // 512764

Лекарственное средство''^ --''осная'•'^^^bju;r---jc^'-; ^..':. :0 •--.:а |:'*''~'"~~ •' - ——«-.«asj^ih. // 374086

Общеукрепляющее средство для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы // 2153880

Изобретение относится к медицине, а именно к биологически активным средствам общеукрепляющего действия, которое может быть использовано для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением деятельности сердечно-сосудистой системы

Препарат и способ его получения // 2157232

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины

Средство для лечения алкогольной интоксикации // 2165759

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию средства для лечения алкогольной интоксикации

Композиция для заживления ран на основе гиалуроновой кислоты // 2172168

Суппозитории ректальные, содержащие витаминный комплекс // 2177782

Изобретение относится к медицине, а точнее к лекарственному средству в форме, представляющей собой суппозиторий, содержащий витаминный комплекс

Способ повреждения термонетолерантных патологических биоструктур организма теплокровных // 2181270

Изобретение относится к медицине и повреждению термонетолерантных патологических биоструктур организма теплокровных путем общей управляемой гипертермии

Поливитаминный препарат с минеральными добавками и способ его получения // 2190391

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию поливитаминного препарата с минеральными добавками

Иммуномодулятор - метаболик - детоксикант - адаптоген - радиопротектор // 2194502

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается разработки новых лекарственных препаратов для медицины и ветеринарии

Лечебно-профилактический комплекс // 2195953

Изобретение относится к медицине и касается составов для профилактики и коррекции нарушений, обусловленных воздействием на организм стрессов и других неблагоприятных факторов окружающей среды

Лечебно-профилактический комплекс // 2195954

Изобретение относится к медицине и касается составов, обладающих антистрессовым действием, снимающих психоэмоциональное напряжение и нормализующих сон

Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина // 2466728

Изобретение относится к новым производным пиридоксина формулы где при R1=СН3; R 2=СН3; Х=Н; n=1R1=СН 3; R2=H; X=H; n=1R1 =СН3; R2=СН3; Х=CH2 P+Ph3; n=2R1=CH 3; R2=Н; Х=CH2P+Ph 3; n=2R1=СН3; R 2=С(СН3)2; Х=CH2P +Ph3; n=2Соединения формулы (I) обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к Staphylococcus aureus и могут найти применение в медицине и ветеринарии

Нестероидные противовоспалительные средства на основе производных пиридоксина // 2513089

Изобретение относится к производным пиридоксина общей формулы (I), где: при R2+R3=-C(CH3)2- или -CH(CH3)-; при R1=H; R2=H; при R1=H; R3=H; Технический результат - производные пиридоксина, обладающие высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. 1 з.п. ф-лы, 1 сх., 1 ил., 6 пр.

Антибактериальные средства на основе четвертичных аммониевых солей // 2561281

Изобретение относится к новым производным пиридоксина общей формулы (I), обладающим высокой антибактериальной активностью. где при R1+R2=-С(СН3)2-, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=-CH2N+(C8H17)2CH2-, n=1, Χ=Cl, m=1, при R1+R2=-С(СН3)2-, R3=R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, Χ=Cl, m=0, при R1=R2=Η, R3+R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=2, X=Cl, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=0, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Br, m=1, при R1=R2=H, R3=CH2OH, R4=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Br, m=1, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1+R2=-C(CH3)2-, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, R4=Η, n=1, X=Cl, m=0, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C8H17, n=1, X=Cl, m=1, при R1=R2=R4=H, R3=CH2N+(CH3)2C18H37, n=1, X=Cl, m=1. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии. 1.з.п. ф-лы, 1 табл., 12 пр.