Способ получения производных октагидроили гексагидро-бензо/ / циклогепта/ /пиранов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

))))824894 (6l) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.з (22) Заявлено 0Ю379 (21) 2738052/23-04 г (23) Приоритет — (32) 09.03,78

С 07 D 311/7.4 Ч

A б1 К 31/35

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 884883 . (33) США

Опубликовано 23.0 481. Бюллетень ¹15

Дата опубликования описания 230431, (53) УДК 547. 814.07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роберт Аллен Арчер и Мозес Вильям Макмил (CBlA) Иностранная фирма Зли Лилли энд Компани (CILIA) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ОКТАГИДРО- ИЛИ ГЕКСАГИДРО-БЕНЗО (Ы ЦИКЛОГЕП А (д) 2

10 где и

К а 2. . щей из атом водорода;

С,(„ алкил; метйл, выбирают из группыр состоя !5

25

2 з

A,4 — атом водорода или C . ал- где. R, R u R имеют вышеуказанные.

4-4 коксикарбонил

1 значения, подвергают взаимодействию

Ф

К вЂ” атом водорода или С 4 ал- с С4 + алкиловым эфиром диазоуксускил; З0;ной,кислоты в присутствии трехфтогде

Изобретение относится к получению новых соединений — производных окта: гидро-или гексагидро-бензо (b) циклогепта (с() пиранов общей формулы

z 0 а) Ио

)ч vi

R6 R R

Ч). 3 ци 1O Nil)

R5 ) у

X атом водорода или оксигрут1па, которые обладают биологической активностью.и могут быть использованы для лечения гипертонии.

Способ основан на известной в органической химии реакции образования гептанового кольца взаимодействием производного бенэола с алкиловым эфиром диазоуксусной кислоты (1).

Цель изобретения — получение новых производных октагидро- или гексагидро-бензо (b) циклогепта (с() пиранов, обладающих биологической активностью.

Способ получения соединений формулы I заключается в том, что соеди нение формулы

824894 ристого бора или триалкилоксониевой соли тетрафторбората и полученное соединение формулы I, где 2 имеет формулы ttl и 1У, а К4 -C ä алкоксикарбонил, в случае необходимости, подвергают кислотному гидролизу, по лученное,соединение формулы 1, где

Z, представляет собой формулу Ш или

1V, à R — атом водорода, восстанавливают с помощью восстанавливающего агента, выбранного иэ группы металлоорганических соединений или гидридов металлов, таких как борогидрид натрия, диборан, дииэоамилборон,, литийалюминийгидрид и литийалюмииийтриметоксигидрид, или каталитически, с использованием таких катализаторов как палладий или платина, и полученное соединение формулы I, где Z представляет собой формулу У или lу, R — атом водорода, а К - оксигруппа, в случае необ- Щ ходимости, подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, таксам как сЕрная кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота или трифторI уксусная кислота и выделяют целевой продукт формулы I, н которой предстанляет собой формулу УП, УШ, 1Х или

Х, где Р, -атом водорода,.или, в случае необходимости, соединение формулы I, в которой Z представляет собой формулу Ш и 1У, а атом водорода, подвергают взаимодействию с C„ алкил магнийбромидом и полученное соединение формулы (I), где Z имеет формулу У или Уl, н которой -С 4 алкил, а Ц -окси5 6 группа, н случае необходимости, подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, таким как серная кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота или трифторуксусная кислота, и выделяют целевой продукт формулы 1„ а которой 2 имеет форму лу УП, УШ, 1Х или Х, а R -С4-4 алкил, или, в случае необходимости, соединение формулы I, .н ко-.îðîé 2 име-5 ет формулу УП, УШ, 1Х или Х, где

К вЂ” атом водорода или С 4 алкил, . подвергают восстановлению восстанавливающим агентом, выбранным из группы металлоорганических соецинений или $Q гидридов металлов, таких как борогидрид натрия, диборан, диизоамилборан, литийалюминийгидрид и литийалюминий- триметоксигидрид, или каталитически, с использованием таких катализаторов как палладий или платина, и выделяют (целевой продукт формулы I, н которой

Z имеет формулу У или Уl, где атом водорода, а ь — атом водорода или С„ 4 алкил, или, н случае необходимости, соединение формулы 1, н 40 которой Z имеет формулу Ш или lу, . где R4 — атом водорода, подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфонилгидразином и сильным основанием и выделяют целевой продукт формулы Т, 65 н которой 2 имеет формулу УП, УШ, 1Х или Х, где К вЂ” атом водорода.

Поскольку соединения формулы I н положениях ба, IIa являются полностью насыщенными, то возможно получение нескольких оптических изомеров иэ-эа асимметричных ориентаций, возникающих и этих центрах. Когда атом водорода в положении ба ориентируется в сторону молекулы, противоположную атому водорода, присоединяемому н положении IIa, молекула имеет трансстереохимическую конфигурацию и определяется как 6a, IIa-транс-рацемат.

При этом возможны два оптических изомера с транс-конфигурацией. Например, абсолютная стереохимическая конфигурация ба-водородного атома может располагаться ниже плоскости кольца, причем в этом случае он определяется как ба 5 -водородный атом. Аналогичным образом llа- водородный атом может располагаться над плоскостью молекулы, тогда он определяется как

lla 5 — нодородный атом. Наоборот, ба-нодородный атом может располагать1 ся над плоскостью кольца, В этом случае он обозначается как баК-водородный атом, а lla — водородный атом может быть ориентиронан ниже плоскости "

B этом случае.он обозначается как

llaR-нодородный атом. Дна ба, llaтранс-изамера образуют рацемический право-левовращающий изомер или дна (+) изомера. Аналогичным образом оба ба и lla-водородных атома могут быть ориентированы на одной и той же стороне плоскости молекулы. В этом случае соединение определяется как цисрацемат или, н частности, как ба, lla-цис — рацемат. Когда ба-нодородный атом и llа-водородный атом ориентированы над плоскостью молекулы,это соединение более точно определяется как бай,llaS-цис-изомер. Если оба водородных атома ориентированы ниже плоскости молекулы, то этот иэомер определяется как баб, 11ак-цис-иэомер, а два цис-изомера вместе образуют рацемический право-ленонращающий иэомер или (+)-пару.

Определение цис — включает не только отдельные изомеры с зеркальным отражением в положениях ба и lla y соединений, имеющих вышепредставлен,ную общую формулу, но и смесь право,левавращающих иэомеров или (+)-пары таких цис-иэомерон с зеркальным отражением. Аналогично термин транс— включает 6aS, llаЬ иэомер и его бак и 1laR зеркальное отражение, а также рацемическую (+) -смесь таких трансиэомеров. Сложный эфир диазоуксусной кислоты взаимодействует с 9-кетонной группой дибензопиранона. Об.щим результатом такого взаимодейст,вия является выделение азота и уне1 личение сопутствующего кольца, в результате чего образуется смесь слож824894 ных -кетоэфиров, которые представляют .соединения с формулой 1 или алкенилом в среде инертного растворителя, например галоидзамещенного углеводорода, включающего дихлорметан, хлороформ, дихлорпропан или простой эфир, включающий простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. или ароматические вещества, включающие дихлорбензол, бензол, толуол и относящиеся к ним инертные растворители.

Полученную смесь перемешивают при температуре от -10оС до, примерно, 20 С в течение периода времени от

10 мин до 3 ч. Реагенты обычно используются приблизительно в эквимолярных количествах, однако, может использоваться избыточное количество tO

15 реакции смесь геометрических изомеров в положениях 9 и 10. В частности, такая реакция позволяет получить смесь)

9-оксо-10-алкоксикарбонил- и 9-алкоксикарбонил-10-оксо-октагидро-бензо (Ы циклогепта (cJ) пиранов. Такая смесь легко разделяется на соответствующие компоненты обычными методами очистки, такими как адсорбционная 4О хроматография, фракционированная кристаллизация, жидкостная хроматография под высоким давлением и т.п.

Кислотный гидролиз осуществляют органическими (муравьиной, уксусной,пропионовой и бензойной) и неорганическими (серной, соляной, азотной) кислотами или смесью любых из этих кислот. Процесс проводят предпочтительно при 50-200оС в течение 1-3 ч. Этот5О гидролиз чаще всего проводится с кислотамй в качестве растворителя, но может использоваться и вода или водный раствор смешиваемого с водой растворителя, например низшего алканола.

Восстановление 9-оксо- или 10-оксо-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пирана с образованием соответст55 вующего 9-окси- или 10-.окси-производ60 б5 ного осуществляют в результате реакции с .любым из числа обычио используемых восстановителей, включающих металлорганические соединения или гидриды металлов, таких как борогидрид натрия, диборан, диизоамилборан, какого-либо вещества, что не оказывает влияния на выход образованного бензоциклогептапирана. Предпочтительно алкилдиазоацетат реагирует с из- 2Q бытком от 2 до 3 моль 1-3-молярной смеси дибензопиранона и тетрафторбората триалкилоксония. Продукт такой реакции легко изолируется в результате простой промывки реакционной 25 смеси водным основанием, например ! разбавленным едким натром или разбавленным бикарбонатом натрия. Отделение органического слоя вслед за удалением растворителя выпариванием в условиях пониженного давления позволяет получить в качестве продуктов алюмогидридлития и алюмотриметоксигидридлития. Может также применяться каталитическая гидрогенизация с использованием таких катализаторов как палладий и платина. Восстановительная реакция, химическая или каталитическая, обычно осуществляется в таких растворителях как спирты, например этанол, метанол или бутанол, или простые эфиры, например простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или простой дииэопропиловый эфир, ароматические вещества, например бензол, ксилол или хлорбензол, либо галоидэамещенные углеводороды, включающве хлорэтан, дихлорметан, дчхлорэтан или хлороформ, и обычно завершается в течение 2-24 ч. Обычно используемые реактивы Гриньяра включают бромметилмагний, бромзтилмагний или Фромизобутилмагний. Эта реакция проводится в инертном растворителе, например тетрагидрофуране илн простом диэтиловом эфире, при температуре 0-50 С и завершается через 10-20 ч.

Любой из 9-алкил-9-окси- или 10алкил-10-окси-октагидробензо-циклогептапиранов может быть обезвожен, в результате чего образуются соответ.ствующне 9-алкил- и 10-аллил-гексагидробензоциклогептапираны.

Обезвоживание таких 9-алкил-9-окси или 10-алкил-10-оксипроизводных может осуществляться такими кислотами как серная, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота или трифторуксусная обычно в безводных условиях, так как вода образуется во время реакций. Эта реакция выполняется в растворителе, который образует с водой азеотроп, в результате чего вода непрерывно удаляется из реакционной смеси посредс-.вом перегонки азеотропа. Типичными подходящими растворителями являются бензол, толуол и четыреххлористый углероц. Эта реакция обычно проводится в колбе, оснащенной отделигелем Дина-Старка для удаления воды. Существующие другие способы. для удаления воды, которая образуется в процессе реакции, включают использование молекулярных сит. Реакция дегидратации обычно осуществляется при 40-110 С, когда азеотроп кипит, и в основном завершается в течение

1-10 ч.

Гексагидробензоциклогептапираны, которые являются незамзщеннымн в коль це С, т.е. соединения, имеющие вышеприведенную формулу l,в которой R атом водорода, могут быть получены в результате обезвоживания 9-оксиили 10-окси-октагицообензо иклогептапиранов при температуре в интервале от -80 С до температуры окружаюо щей среды, в результате чего образуется. соответствующий тозилгидразон,. который при обработке таким основанием как натрий B этнленгликоле

824894 или диизопропиламид лития в тетрагидрофуране, способствует удалению тозилгидразона с образованием .гексагидробензоциклогептанирана. Эта реакция может выполняться при температурах в интервале от -80 С до температуры окружающей среды. Также могуг использоваться разпичные сильные основания, включающие С4> алкиллитий, амиды щелочных металлов (амид натрия и аьуд калия) или фениллитий. Соединения Формулы 1 входят в Фармацевтические составы с одним или большим числом фармацевтиЧески приемлемых раэбавителей, носителей или сред для этого соединения. В состав, содержащий соедянейие Формулы Т, может включаться одно или большее. число других Фармакологически активных лекарств. Составы могут вводятся млекопитающим„ в частности людям, при лечении беспокойст- g() ва, депрессии, глаукомы и боли. Предпочтительным составом является состав, используемый при лечении гйпертонии, и включающий эффективную для снижения давления.дозу соецинзния, имеющего вышеприведенную формулу I, наряду с носителем,для него, Составы могут принимать форму, ко-. рорая легко воспринимается при определенном способе введения, желательном в каждом отдельном случае. Для приема через рот, что является предпочтигельным, соединение смешивается с носителями и разбавителями, такими как дексгроза, лактора, маннит, силикат кальция, картофельный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, паливинилпирролидон, целлюлоза, бензой-. нокислый калий и относящимися к ним средами. Такие составы могут быть .сформованы в виде таблеток или заклю-40 чены в желатиновые капсюли. Эти смеси могут альтернативно растворяться в жидкостях, таких как 10--ный водный раствор глюкозы, иэотонический соляной раствор, стерильная вода и вводиться внутривенно или в виде инъекций. Такие растворы при желании можно лиофилизировать и хранить в стерильной ампуле готовыми для восстановления добавлением стерильной воды для выполнения внутримышечных инъекций.

Производные бензоциклогептапирана формулы 1, являющиеся активными в отношении снижения кровяного давления, могут вводигься любым способом, включая прием через рот, подкожное, внутримышечное и внутривенное введение. Типичные дозы, оказывающиеся полезными при лечении людей, могут изменяться в зависимости от степени гипертонии, подлежащей лечению, но 60 обычно варьируются от 0,1 до 10 мкг/ кг от веса тела больного. Ежедневные дозы, обычно используемые при лечении гипертонии, могут, например, изменяться от 1 до 500 мкг для больного, вес которого составляет 5075 кг. Обычно используемая доза составляет 50-100 мкг.

Пример 1. (+) -6а, lla-трансl-окси-3-(l,l-диметилгептил) -6,6-диметил-9-оксо-10а-этоксикарбонил-6 ба, 7,8,9,10,11,11а-октагидро-бенэо (h) циклогепта (д) ниран.

Раствор 12,97 г (+)-ба, 10а-транс1-окси-3-(l,l-диметилгептил) -6,6-диметил-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-дибензо (0, d) пиран-9-она в 175 мл дихлорметана перемешивают под слоем азота и охлаждают в ванне со льдом.

K холодной реакционной смеси добавляют 14 r тетрафторбората триалкилоксония, за которым следует добавление

7,7 мл .этйлового эфира диазоуксусной кислоты. После этого реакционную смесь перемешивают при.температуре около

5 С в течение 1 ч, а затем разбавляют 250 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Отделяют органический слой, а водный слой экстрагируют свежим дихларметаном. Органические слои соединяют, высушивают и из них удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении, в результате чего получают 16,2 r продукта в ниде красного масла, которое помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, после чего колонку элюируют 2Ъ-ным этилацетатом в дихлорметане. Фракции, которые, как показывает тонкОслойный хроматографический анализ, содержат желаемый продукт соединяют друг с другом, и иэ них выпариванием при пониженном давлении удаляют растворитель, получая 5,36 г желаемого продукта в виде светлого масла. Светлое масло кристаллизуется из гексана и дихлорметана с образованием (+) -ба, 11а-транс1-окси-3-(1,1-диметйлгептил)-6,6-диметил-9-окси-10а-этоксикарбонил-6,6—

7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (g) пирана с Тр„. 101-102 С. Вычислено: С 73,33 Й 9,23

Найдено: С 73, 10 Н 9, 44

П р и и е р 2. (+)-6а, 11а-транс1-окси-3-(l,l-диметнлгептил)6,6-диметил-9- этоксикарбонил-10-оксо-6,6а, 7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) ци клопепт а (c3) пир ан

Дальнейшее хроматографическое разделение сырого продукта, полученного так, как описано в примере 1, позволяет получить фракции, содержащие, как показывает тонкослойный хроматографический анализ, желаемое соединение. Соответствующие фракции соединяют друг сдругом,,из них удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении, в результате чего получают 2,74 г желаемого продукта в виде светлого желтого масла, которое кристаллизуют из гексана с образованием (+) -ба, 1lа-транс-1-окси-3— (1, 1-диметилгептил) -6, 6-диметил-9824894

10 зтоксикарбонил-10-оксо-б, ба, 7, 8, 9, 11, 1 la-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пирана с T„„121-124 С.

Вычислено: С 73,33 Н 9,23 О 17,44

Сщ Н„ Og

Найдено: С 73,07 H 9,05 О 17,34.

Пример 3. (+) -ба, llа-трансl-окси-3-(l,l-диметилгептил) -б,б-диметил-9-оксо-10 -этоксикарбонил-б,ба, 7,8,9,10,11,11 -октагидро-бенэо (Ъ) циклогепта (d) пиран.

Раствор 1 0 (+) -ба, lla-транс-1-окси-3-(l,l-диметилгептил)-б,б-диметил-9-оксо-10а-этоксикарбонил-б, ба,7,8,9,10,ll,lla-октагидро-бензо (ф) циклогепта (d). пирана в 25 мл пиридина при 25 С в течение 48 ч. Ра-15 акционную смесь разбавляют водой и

100 .мл этилацетата, после чего водную смесь дважды промывают 200 мл порциями 1 н. раствора соляной кислоты, один раэ 100 мл водя и один раз 50 мл 70 раствора рассола. Оставшийся органический слой высушивают, удаляют из него выпариванием при пониженном давлении растворитель, в результате чего получают 900 мг продукта в виде желтого масла, которое кристаллизуют из гексана с образованием (+)-ба, lla-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгеп- тил) -б,б-диметил-9-оксо-10-зтоксикарбонил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро;бензо (Ъ) циклогепта (Д) пира30 на с Тп, 96-98,5 С.

Вычислено: С 73,33 Н 9,23

С28 Н4 О

Найдено: . С 73,59 Н 9,29.

Пример 4. (+)-ба, 11а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-оксо-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (b) циклогепта (о) пиран.

Раствор 6,0 r смеси, состоящей из (+)-ба, 11а-транс-1-окси-3-(1,1-диме- 40 тйлгептил)-б,б-диметил-9-оксо-10а-этоксикарбонил-б,ба,7,8,9,10,11 11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (J) пирана и соответствующего 10 -этоксикарбонильного производного, растворен->5 ного в 800 мл уксусной кислоты, со- держащей 320 мл концентрированной соляной кислоты и 100 мл воды, перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 1 л воды.

Водный раствор реакционной смеси экстрагируют три раза 200 мл порциями дихлорметана. Органические экстракты собирают, промывают водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия, рассолом и высушивают. Удаление растворителя выпариванием при пониженном давлении позволяет получить 4,8 г зеленоватого масла, которое помещают в 60 хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, и элюируют ЗВ-ным этилацетатом и бенэолом. Фракции,,которые, как показывает тонкослойный, хроматографический анализ, содержат 65.отдельный продукт, собирают, удаляют из них выпариванием растворитель, в результате чего получают 2 г светлого масла, которое кристаллизуется из гексана с образованием (+ )-ба,11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-оксо-б,ба,7,8,9,10,11,—

11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пирана в виде белых кристаллов с

Т 102,5-104,5 С.

Вычислено: С 77,68 Н 9,,91

С7б Hgg Oq

Найдено: С 77,62 Н 9,88.

Пример - 5. (+ )-ба,11а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,@ диметил-10-оксо-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (0) циклогепта (d) пиран.

Раствор 3,3 г (+)-ба,11а-транс-1-окси-3- 1,1-диметйлгептил)-б,б диметил-9-этоксикарбонил-10-оксо-б,ба,7,,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пирана в уксусной кислоте, воде и концентрированной соляной кислоте нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 2 ч. .Продукт изолируют и очищают посредством хроматографии и кристаллизации от метилциклопропана и дихлорметана, в результате чего получают (+)-ба, 11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-10-оксо-б,ба,7,8,9, 10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) циклогеп та (с() пиран в виде белых кристаллов

c TIIg 81,5-83,5 С.

Вычислено: С 77,68 Н 9,91

С2 Н,8 О

Найдено: С 77,56 Н 10,18

Пример б. (+)-ба,11а-транс-1,9с(-диокси-3 (1,1-диметилгептил)—

-б,б-диметил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта И) пиран.

Раствор 1,005 r (+)-ба,11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметйлгептил)-б,бдиметил-9-оксо-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ы циклогепта (д) пирана, растворенного в 50 мл.этилового спирта, добавляют к одной порции перемешанной суспензии 0,6 г боргидрида натрия в 30 мл этилового Ъ ° спирта. Рекакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем добавляют к 125мл холодного раствора 0,1 н. раствора соляной кислоты. После этого отделяют органический слой, а водный слой зкстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органические слои соединяют вместе, промывают водой и высушивают.

Удаление растворителя выпариванием при пониженном давлении позволяет получить белую пену,- которую помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем и элюируют 5%-. ным ацетонитрилом и дихлорметаном.

Фракции, которые, как показывает тоне кослойный хроматографический анализ, .содержат основной компонент, соеди824894 ияют вместе, из них выпариванием удаляют растворитель, в результате . чего получают продукт в виде белой

; пены, состоящий иэ смеси (+) -ба„ iia-транс-1,9о(-диокси-(и-1,9Р-диокси)-3-(1,1-диметилгептил) †б-диметил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октаги ;„рбенэо (Ъ) циклогепта (d) пирана. Вычислено: С 77,27 Н 10,38.

СSf Н4003

Найдено: ° С 77,18 . Н 10,15.

Пример 7 ° (+)-ба,11а-транс-1,10а-диокси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,áa,7,8,9,10,11,11аоктагидро-бенэо (Ъ) циклогепта (с1) пиран.

Раствор 1,335 r (+) -ба, 10а-транс-1-окси-3-(1,1-д метялгептил -б,б-диметил-10-оксо-б,ба;7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (b) циклогепта (d) пирана в 75 мл этилового спирта восстанавливают в результате реагирования с 800 мг борогидрида натрия в

35 мл этилового спирта. Продукт изолируют так, как описано в примере б, в результате чего получают 1,242 г неочищенного масла, хроматография которого на колонке, заполненной силикагелем, в результате элюирования

2Ъ-ным ацетонитрилом и дихлорметаном, позволяет получить 468 мг масла, которое после кристаллизации из гексана образует белый кристаллический (+)-ба,11а,транс-1,10а-диокси-3-(1,1, -диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7, 8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ю циклогепта (d) пиран с Тп, 109-110 С.

Вычислено: С 77,27 Н 10,38.

С2 Н400

Найдено: С 77,09 Н 10,28.

Пример 8. Дальнейшее хроматографическое разделение сырого продукта, полученного в примере 7, приводит к образованию фракций, которые после их соединения и концентрирования до сухого состояния при пониженном давлении, позволяют получить 1,013 г масла. Это масло кристаллизуется из гексана с образованием белого кристаллического (+)ба, 11а-транс-1,10 -диокси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,9, 10,11,11а-октагидро-бензо (b) циклогепта (d) пирана с Тп< 146,5147,5 С.

Вычислено: С 77,26 Н 10,38.

С25 Н4о О

Найдено: С 77,20 Н 10,41.

Пример 9. (+ )-ба,11а-транс-1,10а-диокси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6,10-триметил-б,ба,7,8,9,10,11, 12а-октагидро-бензо (О) циклогепта (d) пиран.

Раствор 1,051 г (+)-ба, 11а-транс-.1-окси-3(1,1-диметилгептил)-6,6.диметил-10-оксо-б,ба,7,8,9,10,11, 11а-ох тагидро-.бенз о (Ы циклогепта (d ) пирана в 40 мл сухого простого диэтилового эфира в течение 10 мин по кап60

Пример ы 11 и 12. (+ )-ба, 11а-транс-1,9 -диокси-3-(1,1-диметилгептил) — 6,6,9Р-триметил-б,ба,7,8,9, 10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (4) пиран и (+)-ба,11а -транс1,9 -диокси-3-(1,1-диметилгептил)-6, 6,9d.— триметил-б,ба,7,8,9,10,11,11алям дрбавляют к перемешанному, нагреваемому с обратным холодильником, раствору 10 мл 3- молярного раствора бромметилмагния н 10 мл сухого простого диэтилоного эфира. Затем реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 100 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты, .который охлаждают до 0 С в ванне со льдом. о

Кислотность реакционной смеси доводят до рН 5, добанляя по каплям 1н,раствор соляной кислоты. После этого отделяют органический слой, а нодный слой зкстрагируют 50 мл свежего прос .того диэтилоного эфира. Органические части соединяют вместе и дважды промывают 100 мл порциями воды, один раз

50 мл порцией рассола и высушивают.

Удаление растворителя посредством вы20, паривания при пониженном давлении позволяет получить 804 мг белой пены, которую помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, и злюируют равномерно изменяющимся растворителем, начиная с 2Ъ-ного ацетонитрила в дихлорметане и кончая 3-ным ацетонитрилом в дихлорметане.

Фракции, которые, как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат один компонент, соединяют вместе, из них выпариванием при пониженном давлении удаляют растворитель, н результате чего получают

649 мг белой пены, которая кристаллизуется из гептана с образованием (+) — ба,11а-транс-1,10-диокси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6,10) -триметил-б, ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (с1) пирана с Тп„ 113115 С.

Вычислено: С 77,56 Н 10,52.

С 6 Н 4207

Найдено: С 77,62 Н 10,33.

Пример 10. Дальнейшее хроматографическое разделение сырого продукта, полученного так, как описано в примере 9, приводит к образованию фракций, которые,как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат один компонент, отличающийся от продукта, представленного в примере

9.Такие фракции соединяют вместе,уда,ляют из них растворитель, в результа.";е получают 56 мг,(+) право-левовраща ющего-ба,11а-транс-1,10-диокси-3-(1,155 диметилгептил) -б 6 10а-триметил-б

I ба, 7, 8, 9, 10, 11, 11а-октагидро-бензо(Ь) циклогепта (о ) пирана в виде белого твердого вещества.

824894

-октагидро-бензо (b) циклогепта (д) пиран.

К перемешанному, нагреваемому с обратным холодильником, раствору 9,7 мл 3-молярного раствора бромметилмагния в 20 мл простого диэтилового эфира в течение 10 мин добавляют

5 раствор 957 мг (+)-ба,11а-транс-1†.окси-з-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-оксо-б,ба 7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (@ пирана в 40 мл простого диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч, а затем охлаж; дают до комнатной. температуры и выливают в 50 мл ледяной воды. В холодный водный раствор реакционной смеси добавляют 1н. раствор соляной кислоты, с тем чтобы довести рН раствора до 7. После этого отделяют органический слой, а водный слой экстра- 20 гируют 50 мл свежего простого диэтилового эфира. Органические фазы соединяют вместе, один раз промывают

100. мл воды и один раз — 50 мл рассола, а затем высушивают. Выпаривание yg растворителя при пониженном давлении позволяет получить 943 мг светлого масла, которое кристаллизуется из ацетонитрила и дихлорметана с образованием белого кристаллического продукта — (+ )-ба,11а-транс-1,9о(-диокси3-(1, 1-диметилгептил) -6,6,9 -триметил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (о) циклогепта (d) пирана с Тяд 155,5-157 С.

Вычислено: С 77,56 Н 10,52

С2ь Н420з

Найдено: С 77,29 Н 10,28.

Фильтрат, полученный в результате вышеописанной кристаллизации, концентрируют до сухого состояния вы- 40 париванием растворителя при понижена ном .давлении, после чего образовавшийся остаток помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, и элюируют 5Ъ-ным раствором метанола в дихлорметане. Фракции, которые,как показывает тонкослойная хроматография, содержат один компо.нент, соединяют вместе, удаляют из них выпариванием растворитель, в. ре- щ зультате чего получают 50 мг белого

)твердого вещества, которое представ-. ляет собой (+)-ба,11а-транс-1,9 .— диокси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6,9о(-триметил-б,ба,7,8,9,10,11,11аоктагидро-бензо (Ь) циклогепта (д) пиран.

Масс-спектроскопической анализ.

Вычислено: 402,31338.

Cgg Н4 О

Найдено: 402,31316. бО

Пример 13. (+)-ба,11а-трансвЂ.1-окси-з-(1,1-диметилгептил) -6,6,9-триметил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (И) пиран и (+)-ба,11а-транс-1-окси-3-(1,1-диГметилгептил) -б, 6, 9-триметил-б, ба, 7, 10,11,11а-гексагидро-бензо (b) цикло.гепта (б) пиран..

Раствор, состоящий из 100 мг смеси с отношением 50:50 (+ )-ба,11а-транс-1, 9о(-диокси-3- (1, 1-диметилгептил)-6,6,9Р-триметил-б,ба,7,8,9,10, 11,11а-октагидро-бензо (> ) циклогепта (д) пирана и соответствующего 98-.

-окси-9с(-.метильного соединения, растворенного в 100 мл бензола, содержащего 100 мг пара-толуолсуль окислоты, перемешивают и нагревают с обратным холодильником в колбе, оснащенной отделителем Дина-Старка для удаления воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры и дважды промывают 50 мл порциями воды, один раз 25 мл 5Д-ного водного раствора бикарбоната натрия и один раз 25 мл рассола. Органический слой отделяют и высушивают и из него выпариванием при пониженном давлении удаляют растворитель, в результате чего получают сырой продукт в виде .коричневатого масла, которое очищают посредством хроматографии на колонке, заполненной фторосиликатом, и элюируют 2Ъ-ным раствором простого диэтилового эфира в петролейном эфире. Фракции, которые, как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат основной компонент, соединяют вместе, из них удаляют растворитель, в результате чего получают смесь (+}-ба,11а-транс-1-окси-з-(1,1 — диметилгептил)-6,6,9-триметил-б,ба,7,8,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пирана и соответствующего б,ба,7,10,11,11а-гексагидро — бензо (13) циклогепта(с)) пирана.

Вычислено: 384,30281.

Найдено: 384,30181.

Пример 14.(+)-ба,11а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6, 10-.триметил-б,ба,7,8,9,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (I)) пиран и (+)-ба,11а-транс-1-окси-з-(1,1-диметилгептил) — 6,6,10-триметил-б, ба,7,8,9,11а-гексагидро-бензо (Ъ), циклогепта (Й) пиран.

После выполнения общей процедуры, представленной в примере 13, осуществляют реакцию 500 мг смеси (+)-ба, 11а-транс-1,10-диокси-3- (1,1-диметилгептил) -6,6,10а-триметил-б,ба,7,8,9, 10,11,11а-октагидро-бензо (д) цикло гепта (Й) пирана и соответству:ощего .10Р-окси-10с(-метильного соединения ,с 50 мг пара-толуолсульфокислоты в .75 мл бензола. Эту реакционную смесь обрабатывают обычным образом. Сырой продукт очищают посредством хроматографии на фторосиликате с элюиро анием 2%-ным простым диэтиловым эфиром в петролейном эфире. Соответ-.ствующие фракции соединяют вместе

16,82489 4

50 мкг

Формула изобретения

370,287 и концентрируют до сухого состояния, в результате чего получают продукт, определяемый как смесь (+)-ба;11а-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил}6,6,10-триметил-б,ба,7,8,11,11а-гексагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пирана и соответствующего б,ба,7,8,9,11а-гексагидро-бенэо (Ъ) циклогепта (d) пирана.

Вычислено". 384,30281.

Ыайдено: ° 384,30234. ,Пример 15. (+)-ба,11а-транс"

-l-окси-3-(1,l-диметилгептил) -6,6-диметил-б,ба, 7,10,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (д) пиран и (+ )-ба, 11а-транс-1-окси-3- (1, 1-диметилгептил )-б, б-диметил-б, ба, 7,8, 11,11а-гексагидро-бенэо (Ь) циклогепта (d) пиран.

Раствор 707 мг (+)-ба,11а-транс-1-окси-3- (1, l-диметйлгептил) -6,6диметил-9-оксо-б,ба,7,8,9,10,11,11а- 20 октагидро-бензо (b) циклогепта (4) пирана в 25 мл метанола, содержащего 341 мг пара-толуолсульфонилгидра- . эида, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Удаление растворителя выпариванием при пониженном давлении позволяет получить

1,05 г (+)-ба,11а-транс-1-окси-З†(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-пара-толуолсульфонилгидразин-б,ба„

7,8,9,10,11,11а-октагидро-бенэо (Ь) циклогепта (d) пиран. Раствор последнего соединения в 50 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин по каплям добавляют в холодный перемешанный раст- 3 вор 0,77 мл диизопропиламина в 10 мл тетрагидрофурана, содержащий 3,43 мл

1,0-молярный раствор н-бутиллития в гексане. После этого реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 3 ч, 40 разбавляют затем добавлением 20 r льда и выливают в 100 мл 50%-ного простого диэтилового эфира в воде.

Эфирный слой отделяют, промывают водой и рассолом, а затем высушивают, Удаление. растворителя выпариванием при пониженном давлении позволяет .получить 500 мг масла, которое очищают при,помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением и элюиро. вания дихлорметаном, в результате чего получают 306 мг (+)-ба,10a-транс-1-окси-3-3-(l,l-диметилгептил)-б,-б—

-диметил-б,ба,7,10,11,11а-гексагидробензо(Ь) циклогепта (0) пирана и соответствующего 9,10-изомера.

Расчет масс-спектроскопического анализа для С Н 80

Вычислено: 370,28668.

С2, НЗВ О

Найдено: 60

Пример 16, (+)-ба,11а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-6,6,10-

-триметил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-окта(гидро-бенэо (Ы циклогепта (d) пиран. 65

117 мг смеси (+)-ба, 11а-транс-1-окси-3- (1, 1-диметилгептил)-6, 6, 10-триметил-б, ба, 7, 8, 11, 11а-гексагидро-бенэо (Ь) циклогепта (d) пирана и (+) -ба,llа-транс-l-окси-3-.(l,l-диметйлгептил) -б, б, 10-триметил-б,ба, 7, 8„

9,1la-гексагидро-бензо (b) циклогепта (cf) пирана гидрогениэируют в присутствии катализатора иэ 5%-ного палладия на угле в денатурированном этаноле в течение 24 ч при комнатной температуре. Этот продукт извлекают фильтрованием катализатора иэ реакционной смеси и выпариванием растворителя до сухого состоящие и определяют как (+)-ба,lla -транс.-1-окси-3 (1,1-диметилгептил) -6,6,10,-триметил-б, ба,7,8,9,10,11,1lа-октагидро-бензо (Ц циклогепта (д) пнран. Установлено, что в нем присутствуют оба изомера, имеющие -4. и pf 10-метильные групйы.

Mace-спектроскопический анализ.

Вычислено: 386,31846

С26 Н42О

Найдено: - . 366, 31854. Пример 17. Состав, пригодный для лечения гипертонии, можетвключать следующие компоненты: (+) -транс-1-окси-3-71, 1-диметилгептил)—

-б, б, 9, -триметил-б, ба, 7, 10, 11, l la-гексагидро-бензо (® циклогепта (Д) пиран 50 мкг (+) -транс-1-окси-3— (1, 1-диметилгептил)—

-6,6,9,-триметил-б, ба, 7, 8, 11, 11а-герсагидро-бензо (Ъ) циклогепта (Д) пиран

Ионоолеат полиоксиэтиленсорбитаща 50 мкг

Порошок крахмала 250 мг

Перечисленные компоненты должны быть тщательно перемешаны и могут быть помещены в пустую желатиновую капсюлю. Такие капсюли могут приниматься человеком через рот 1-4 раза в день для регулирования высокого кровяного давления.

Способ. получения производных октагидро- или гексагидро-бензо (Ъ) циклогепта (Й) пиранов общей формуЛЫ 5. где R — атом водорода1

) —. С р алкил;

824894

Составитель И. Дьяченко

Редактор Н. Егорова Техред Н.Майорош Корректор Н.Стец

Заказ 2169/86 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

ВЬ

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Кз - метил, а .У. выбирают из группы, состоящей из

О р о

91о -, .ю

111,,-, 1Ч, Ь йь " ь11У ч, „8 — «

9 Ю 1ц1 /9 %0 у1В ! 1

-RS К5 р д сГА„

Ná Ъгде R4 — атом .водорода или С

1-4 алкоксикарбонил;, атом водорода или С44 алкилR — атом водорода или окси

spy ïïà р отличающийся тем,что гексагидро-бензо (ЬД ) пиран-9-он общей формулы Ф

2 где и имеют указанные выае значения, подвергают взаимодействию с С алкиловкм зФиром диа- . зоуксусной кислоты в присутствии трехфтористого бора или триалкилоксониевой соли тетраФторбората и полученное соединение Формулы I, где Z имеет Формулы Р1 и 1У, à R< -С44 ал:коксикарбонил, в случае необходимости, подвергают кислотному гидролизу, полученное соединение Формулы I, где

Z .представляет собой Формулу 11 или

1У, а К4 атом водорода, восстанавливают с помощью восстанавливающего агента, выбранного из группы металлоорганических соединений или гидридов металлов, таких как борогидрид натрия диборан, диизоамилборан, литийалюминийгидрид и литий алюминийтриметоксигидрид, или каталитически„ с использованием таких катализаторов как палладий или платина, и полученное соединение формулы ?, где Z представляет собой формулу У или 1У-, R — атом .водорода, а P, — оксигруппа, в случае необходимости, подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, таким как серная кислота, метансульфокиспота, пара-толуолсульФокислота или трнФторуксусная кислота, и выделяют целевой продукт Формулы 1, в которой Z представляет собой Формулу

УП, УИ, 1 C.ипи Х, где R — атом водорода, или, в случае необходимости, соединение Формулы 1, в которой Z представляет собой Формулу И или 1У, 9 а R4- атом водорода, подвергают взаимодействию с С„ „ алкил магнийбромидом и полученное соединение формулы

1, где у имеет Формулу У или У1, э которой R5 -С4 4 алкил, à R —

15 оксигр»ппа, в случае необходимости, подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, таким как серная

-кислота, метансульфокислота, паратолуолсульфокислота или трифторуксусная кислота и выделяют целевой продукт формулы 1, в которой Х имеет

Формулу УП, У 11, 1Х или Х, а 3 3 -С„ алкил, или, в случае необходимости, соединение Формулы 1, в которой Х

25 имеет формулу УП, Уй, 1Х или Х, где атом водорода или С4, алкил, подвергают восстановлению восстанавливающим агентом, выбоанным из группы металлорганических соединений или гидридов металов, таких как борогидрид натрия, диборан, диизоамилборан, литийалюминийгидрид и литийалюминийтриметоксигидрид, или каталитически,. с использованием таких катализаторов как палладий или платина, и выделяют целевой продукт формулы 1, в которой

Z имеет формулу У или У1, где R<атом водорода, а R — атом водорода или С 4 алкил, или, в случае необходимости, соединение формулы I, в которой 2 имеет Формулу 11 или 1У, где R,4 — атом водорода, подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфонилигдиразином и сильным основанием и выделяют целевой продукт формулы Т, в которой 2 имеет формулу Vtf, И11, 1Х или Х, где R атом водорода.

Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе

1. Каррер П. Курс органической химии . Л., Химическая литература, 1960, с.914.

Способ получения производных октагидроили гексагидро-бензо/ / циклогепта/ /пиранов Способ получения производных октагидроили гексагидро-бензо/ / циклогепта/ /пиранов Способ получения производных октагидроили гексагидро-бензо/ / циклогепта/ /пиранов Способ получения производных октагидроили гексагидро-бензо/ / циклогепта/ /пиранов Способ получения производных октагидроили гексагидро-бензо/ / циклогепта/ /пиранов Способ получения производных октагидроили гексагидро-бензо/ / циклогепта/ /пиранов Способ получения производных октагидроили гексагидро-бензо/ / циклогепта/ /пиранов Способ получения производных октагидроили гексагидро-бензо/ / циклогепта/ /пиранов Способ получения производных октагидроили гексагидро-бензо/ / циклогепта/ /пиранов 

 

Похожие патенты:
Наверх