Хлорциклогексилперхлорат,обладающий гипертензивной активностью

 

О П И СА Н И Е,„,ggyg)4

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 24.09.79 (21) 2850062/23-04 с присоединением заявки— (23) Приоритет— (51) М.Кл з С 07 С 71/00

А 61 К 31/21

Гасударственный комитет по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 07.04.82. Бюллетень № 13 (53) УДК 547.137 (088.8) (45) Дата опубликования описания 07.04.82 (72) Авторы изобретения

И. E. Ковалев, Е. P. Рубцова, О. Ю. Полевая, H. В. Дмитриева, С. В. Нижний, В. А. Шаталов, И. В. Иванова, Н. С. Зефиров, В. В. Жданкин и А. С. Козьмин,1, 1 (71) Заявители Научно-исследовательский институт по биологическими испытаниям химических соединений и Московский ордена

Ленина и ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. М. В. Ломоносова "--"= .д (54) 2-ХЛОРЦИКЛОГЕКСИЛПЕРХЛОРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ГИПЕРТЕНЗИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

1 2 о Cl

+ С1з+Li С1004» ос о, 30

Изобретение относится к новому циклогексилперхлорату, который замещен в Р-положении хлором и обладает гипертензивной активностью.

Известно, что органические перхлораты используют в качестве алкилирующих или ацилирующих средств, а также в качестве окислителей (1).

Другие свойства и области применения органических перхлоратов в литературе не описаны, что связано с высокой нестабильностью и взрывоопасностью этих веществ.

Сердечно-сосудистая активность у известных органических перхлоратов ряда циклогексана не определялась.

В литературе известен способ получения

2-йодциклогексилперхлората (21.

Согласно этому способу эфирный раствор йода прибавляют при перемешивании к суспензии перхлората серебра в циклогексане или в эфире. Постулируется (но никак не доказывается), что при этом ооразуется 2-йодциклогексилперхлорат, который не выделяют, а сразу гидролизом превращают в 2-йодциклогексанол.

Недостатком этого способа является то,. что целевой 2-йодциклогексилперхлорат в чистом виде не выделен. Кроме того, сами условия получения этого вещества не позволяют выделить его в индивидуальном состоянии из-за использования в качестве одного из реагентов перхлората серебра— черезвычайно взрывоопасного соединения. В качестге известного гипертензивного средства используют норадреналин (31.

Однако дан ый препарат действует неизбирательно и вызывает целый ряд других изменений гемодинамики. Кроме того, норадреналнн обладает высокой токсичностью и прессорное действие его кратковременно.

Целью изобретения является расширение ассортимента органических перхлоратов ряда циклогексана, которые проявляют гппертензивную активность.

Поставленная цель достигается 2-хлорциклогекснлперхлоратом формулы

С1 осы, 2О

Способ получения 2-хлорциклогексил-. перхлората состоит в том, что циклогексен подвергают взаимодействшо с хлором и перхлоратом лития в среде инертного органического растворителя при температуре от — 78 до +10 С.

Реакция протекает по схеме:

837014

55

Согласно изобретению через раствор цпклогексена и избытка перхлората лития в инертном растворителе пропускают сухой хлор до появления устойчивой желтой окраски. Желательно применять 10 — 30-кратный избыток перхлората лития. Во время пропускания хлора реакционную смесь желательно поддерживать при температуре от — 78 до +10 С. Растворитель должен быть инертным по отношению к исходным реагентам и продукту реакции, поэтому предпочтительно применять полярный ненуклеофильный растворитель, например эфир или этилацетат. Эти условия проведения реакции наиболее оптимальны с точки зрения выхода и степени чистоты целевого продукта. После окончания реакции смесь промывагзт небольшим количеством воды для удаления избытка перхлората лития, органический слой сушат хлористым кальцием и растворитель упаривают в вакууме. Целевой продукт выделяют хроматографически на колонке с силикагелем. Выход 54 — б8%.

С использованием хроматографии 2-хлорциклогексилперхлорат разделяют на иис- и транс-изомеры.

Полученное вещество представляет собой бесцветную маслообразную жидкость, не содержащую примесей по данным тонкослойной хроматографии. Это вещество устойчиво при хране 1ии в чистом виде при комнатной температуре в течение нескольких дней, а при температуре от — б до — 4 С в течение нескольких недель. Однако при нагревании выше 150 С оно взрывается.

Это свойство затрудняет проведение элементного анализа, поэтому строение нового вещества подтверждено данными ИК и

ПМР-спектроскопии. Ковалентный характер связи циклогексильного радикала с перхлоратной группой подтверждается растворимостью полученного перхлората в неполярных органических растворителях, а также величиной химического сдвига а-протона по отношению к группе ОС10з.

Пример 1, Через раствор 205 мг (2 5 ммоль) циклогексена и 1,07 г (10 ммоль) перхлората лития в 2 мл абсолютного эфира при охлаждении до — 78 С пропускают сухой хлор до появления ус.тойчивой желтой окраски. Раствор промывают водой (5 мл), сушат хлористым кальцием, растворитель упаривают. Остаток, хроматографивуют на колонке с силикагелем (элюент — смесь этилацетата и гексана, 1: 4). Выделяют фракцию, имеющую

R/ 0,55. Упариванием растворителя из этой фракции в вакууме получают 275 мг (51%) транс-2-хлорциклогексилперхлората, представляющего собой маслообразную жидкость, разлагающуюся при нагревании выше 150 С. Спектр ПМР: (СС14, б, м. д.):

4,95 (11-!, м, СНОС!Оз), 4,05 (1Н, м, СНС1) и 2,9 — 1,1 (81-1, м, остальные протоны цикла). Из другой фракции, имеющей R/ 0,43, после упаривания растворителя выделяют

85 мг (17% ) иис-2-хлорциклогексилперхлората в виде бесцветного масла, разлагающегося при нагревании выше 140 С. Спектр

ПМР (CC14, 6, м. д ): 5 23 (1Н, м, СНОС!Оз), 4,37 (1Н, м, СНС1) и 2,8 — 1,3 (8Н, м, остальные протоны цикла). ИК спектр.

Пример 2. В условиях примера 1, используя 3,2 г (30 ммоль) перхлората лития, применяя в качестве растворителя этилацетат вместо эфира и пропуская хлор при температуре от 0 до 10 С, получают 220 мг (40,6 /о) транс- и 70 мг (13%) иис-2-хлорциклогексилперхлората.

Гипертензивную активность заявляемого соединения оценивают по спосооности увеличивать артериальное давление (Л/Д, систолическое) у интактных животных (крыс), исследуемого с помощью компрессорной манжетки и ртутного манометра и импедансной электроплетизмографии, используемой для графической записи изменения пульсовой волны в хвостовых артериях; и по влиянию на импедансную электроплетизмограмму (ЭПГ) периферических сосудов.

Эффективность действия изучают в сравнении с наиболее сильным гипертензивным препаратом — норадреналином.

Избирательность действия оценивают по влиянию на электрокардиограмму, электроэнцефалограмму и частоту дыхания.

Исследуемое вещество вводят подкожно в масляном растворе в дозах 25 и 50 мг/кг.

Проведенные исследования (см. таблицу) показывают, что 2-хлорциклогексилперхлорат обладает высокой гипертензивной активностью. В эксперименте на интактных крысах при сравнительной оценке с известным препаратом (норадреналином) установлено, что новое вещество обладает выраженной гипертензивной активностью: по способности увеличивать артериальное давление оно превосходит сравниваемый стандартный препарат на 17 — 20% и по влиянию на электроплетизмограмму на 70 — 80%.

Время максимального эффекта дольше, чем у норадреналина.

В отличие от норадреналина указанные эффекты наблюдаются без существенных изменений электрокардиограммы, электроэнцефалограммы и частоты дыхания. Заявляемое вещество обладает низкой токсичностью: оно не вызывает гибели животных (мышей) при внутрибрюшинном введении (1000 мг/кг) .

837014

Амплитуда

ЭПГ, %

Исследуемое вещество

Доза, мг/кг

Нор адреналин

2-хлорциклогексилперхлорат

1. Дорофенко Г. Н. и др. Хлорная кислота и ее соединения в органическом синтезе. Изд-во РТУ, Ростов-на-Дону, 1965, с. 43.

Формула изобретения

2-хлорциклогексилперхлорат формулы:

2. Birckenbach 1., Goubeau J. О реакции серебряных солей одноосновных кислот с иодом в присутствии циклогексена. Chem.

Ber., 65, 1932, с. 1339. обладающий гипертензивной активностью

Источники информации, принятые во 10 3. Машковский Д. М. Лекарственные внимание при экспертизе: средства. М., 1977, т. I, с. 253.

Составите4ь М. Меркулова

Техред И. Заболотиова

Редактор П. Горькова

Корректор С файн

Заказ 364/274 Изд. № 131 Тнрa æ 448 Подписное

НБО сПонск» Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытнй

113035, Москва, Щ-ЗБ, Раушская наб,, д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент»

Ci ос105

0,125

0,250 25

50!

А/Д (сист), ад, 1

+,13 -3

+371-7

+.30

+58

+69+- IO

+142+ -15

+,145

+220