Аминоалкил- @ -диазокетоны в качестве полупродуктов для синтеза соединений,обладающих противоопухолевой активностью

 

Аминоалкил - ci- диазокетоны общей формулыIJHj-CH-R^-COCHN^kгде R, - водород, С^- С^-алкил или бензил; ^2 ~ простая связь или группа -СН2-, в качестве полупродуктов 'для синтеза соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУЬЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHCNAV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2839415/23-04 (22) 14.11.79 (46) 07.08.83. Бюл. Р 29 (72) В.Г.Карцев, А.М.Сипягин и З.Г.Алиев (71) Отделение Ордена Ленина института химической физики AH СССР (53) 547 ° 447. 5 (088. 8) (56) 1. Защитные группы в органической химии под ред. Дж.Мак Оми, М., "Мир", 1976, с. 62.

2- F..Meygand, Н.Ч.Bestmann,„Synthesen unter Verwendung ; on DiazokeConen Angew, Chemic, 72, Я ?6, s.538 (1960) .

„„SU„„839222 А дСЬр С 07 С 113/00; С 07 С 97/02

А 61 31 12 (54 ) АМИНОАЛКИЛ- g -ДИАЗОКЕТОНЫ В КА-ЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАОЦИХ ПРОТИВООПУХОЛЕ ВОЙ АКТИВНОСТЫО. (57 ) Аминоалкил — М вЂ” диазокетоны общей формулы

m — сн —  — cocm

1 где К„- водород, С1- С -алкил или бензил R — простая связь или группа -СН2-, в качестве полупродуктов для синтеза соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

839222

Изобретение относится к нс3вым химическим соединениям, а именно к аминоалкил-о4 -диазокетонам общей формулы 1 мн -ск-a — соски т

В где М вЂ” водород, С - С вЂ” алкил или бензил, R2 - простая связь или группа

-Сн -. указанные вещества являются проме- о жуточными соединениями для синтеза новых производных " -карбамидоалкил- aL --диазоквтонов, М -тиокарбамидоалкил-g, -диаэокетонов, обладающих противоопухолевой активностью. В ли- 15 тературе отсутствуют сведения об этих соединениях, их свойствах.

Целью изобретения является расширение арсенала полупродуктов для синтеза средств воздействия на живой организм.

Предлагаются аминоалкил- К -диаэокетоны формулы 1 в качестве полупродуктов для синтеза производных Я-карбамидоалкил- ot,-диазокетонов, N-тиокарбамидоалкил-М -диазокетонов, обладающих противоопухолевой активностью.

Аминоалкил- М -диазокетоны получают известным способом снятия фталоильной защиты )1), заключающимся во взаимодействии фталимидоалкил- 4 -диазокетонов общей формулы II ф

О с

Cr р

О 1. где В и имеют вышеуказанные значения, с гидраэингидратом в среде 4п органического растворителя, например хлористого метилена, при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известны" ми приемами. С целью увеличения вы- 45 хода целесообразно применять 3-4-кратный избыток гидразингидрата, а для ускорения процесса — вести реакцию при температуре кипения органического растворителя. Так, применяя

4-кратный избыток гидраэингидрата,. 50 получают 1-диазо-3-амино-4-фенилбутан-2-он(ХЯ -бенэил, R2-простая связь) при комнатной температуре за 72 ч с выходом 73Ъ, а при 41 С

О за 1,5 ч. 55

Аминоалкил-oL --диаэокетоны являются неустойчивыми соединениями, которые можно выделить и идентифицировать в виде стабильных солей с органической кислотой, например винной, бп общей формулы III

2 ЖН2 — СН-.В1 — СОСНБ2 С Н606 Н О

Я

65 где К и 82 имеют вышеуказанные значения.

Для синтеза соединений, обладающих противоопухолевой активностью, целесообразно применять раствор амина в органическом растворителе, например хлористом метилене, получающийся в результате описанной выше реакции, без дополнительной очистки, что обеспечивает более высокий выход производного. Например, 1-диазо-3 К вЂ” (9 -фенилтиокарбамидо) -4-фенилбутан-2-он, вызывающий на 95Ъ торможение роста саркомы 5 -180, получается при действии на раствор

1-диаэо-3-амино-4-фенилбутан-2-она (1, К.1 -бензил, Ч -простая связь . в хлористом метилене фенилизотиоцйана-. та с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Выход 75Ъ.

Строение соединений, соответствующих формулам 1 и IIX, однозначно подтверждается данными элементно го анализа и спектральных исследований.

Пример 1. Получение 1-диазо-3-аминобутан-2-она(1 -метил,g< -простая связь) .

K раствору 5,8 г (0,025 моль) 1-диазо-3-фталимидобутан-2-она в 50 мл хлористого метилена добавляют при перемешивании 4 мл (0,08 моль) гидраэингидрата и кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин. Смесь охлаждают, осушают над безводным сульфатом магния, фильтруют. Фильтрат лиофилизуют при 0,5 мм рт.ст. и температуре -5 C. Выход маслообразного продукта 1,3 г (47Ъ) .

Аналогично получают и другие аминоалкил- g -диазокетоны, показатели которых приведены в таблице.

Пример 2. Получение виннокислой соли 1-диаэо-3-амино-4-фенилбутан-2-она(1Й 3,-бенэил, "2 -простая связь) .

К раствору 1-диаэо-3-амино-4-фенилбутан-2-она в хлористом метилене, полученному из 4,7 г (0.,015 моль)

1-диазо-3-фталимидо-4-фенилбутан-2-она описанным выше способом и упаренному до 10 мл, приливают при перемешивании насыщенный раствор

ЭЬ -винной кислоты в сухом эфире до прекращения образования осадка (2 г винной кислоты приблизительно в 1,2 л эфира) . Осадок отфильтровывают, промывают сухим эфиром, сушат. Выход белого гигроскопичного вещества 3 г (75Ъ1 .

Найдено, Ъ: С 52,60, Н 5,50, bl 15 i 10.

2(10Н< Х О С,} НбО ЬрО

Вычислено, Ъ: С 52,75; Н 5, 49, Ч 15,38.

Аналогично получают виннокислые соли с другими аминоалкил- К -диаэокетонами (cM. таблицу).

839222

Молеку- Т.пл. С о лярный вес

iN, Ъ

Бруттоформула соли

Соедине- Бруттоние фор- формула мулы 1

Выход, Ъ

Молекулярный вес найдено вычислено

К-водо» род

К -про 2 стая связь

99 С H N Од 366 60-62 22, 75 22, 94 (с разл1

Н NÇО

R» -Ме тил

К1-простая связь

113 С Н@Х609 39.4 66-67 21, 20 21, 31 46 (c разл.) С Н И О

127 cj4H@N$09 422 (72-74) 19,80 19 90 (с разл,) 60

141 С6H N6 0 450 72-73 (с разл) 18,50 . 18 67 60

189 С Н N609 546 Разл. 15,20, 15,38 75 выше

100

R»-водород

К -групra -CH2 — С4НТИ О 133

С» Hgg609

4р опухолевой активностью, из 1-диазо-3-амино-4-фенилбутан-2-она (1,Н» -бен. зил, В -простая связь) °

К раствору 1,95 r ((00,01 моль) 1-диазо-3-амино-4-фенилбутан-2-она в

45 50 мл хлористого метилена при комнатной температуре при перемешивании добавляют в течение 10 мин 1,8 мл (0,015 моль) фенилизотиоцианата, оставляют на 10-12 ч, фильтруют, растворитель удаляют.Хроматографирование остатка на колонке с А120> и,последующая перекристаллизация из бензола дают 2, 5 г (75Ъ) продукта, т.пл. 108-1090С (бензол-гексан).

Найдено, Ъ: С 63,08, Н 4,87.

55 С»7Ь»6Р4 О

Вычислено, Ъ: С 62 96; Н 4,94.

Противоопухолевая активность

1-диазо-3 И -(М -фенилтиокарбамидо)—

-4-фенилбутан-2-она определена по д торможению роста экспериментальных опухолей животных, например саркомы б -180 (95Ъ торможения роста привитой саркомы б-180 у мыаей).

Тираж 418 Подписное ,r.ужгород,ул.Проектная,4

Строение полученных соединений подтверждено данными ИК- и IINP-спект. роскопии.

Способ получения аминоалкил- —

-диазокетонов прост в технологическом оформлении: температура от -5 до 50ОС, давление атмосферное, не требует специального дорогостоящего оборудования и легко может быть реализован в промышленности. Для синтеза этих соединений применяется доступное сырье: гидразингидрат, органические растворители, производимые в промышленности. Необходимые для синтеза фталимидоалкил- Ж -диазокетоны хорошо известны в литературе и достаточно легко получаются известным способом (2) .

Аминоалкил- g -диазокетоны являются полупродуктами для синтеза соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

Пример 3. Получение 1-диазо-3 (-(М -фенилтиокарбамидо) -4-фенилбутан-2-она, обладающего противоВНИИПИ Заказ 8129/4

Филиал ППП Патент"

R» -этил

К2-простая связь С Iq М90

В -йзопропил

Н -простая связь С Н»»Н О

К -бен» зил

R2-простая связь .С Н N О

fp »» 3,394 Разл. 21, 15 21, 31 48 при