Способ получения транса-фенил/замещенный фенил/- a- октагидро- - -пириндинов или ихсолей
Союз Советскик
Социалистических
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К П,АТ Е НТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 261278 (21) 2701053/23 — 34 (51) М
3 (23) Приоритет— (32) 27.12.77 (31) 864899 (33) срtð, С 07 0 221/02//
А 61 К 31/445
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий
Опубликовано 2306.81.Бюллетень ¹ 23
Дата опубликования описания 230681 (53) Уд (54 7 . 83 . .07(088.8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Деннис Майкл Зиммерман (США) Иностранная фирма
"Зли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС -4а-ФЕНИЛ (ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-ОКТАГИДРО1Н-2-ПИРИНДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ е
Ф вЂ” Я
Изобретение относится к способу получения новых производных пириндина, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.
Известно восстановление непредельных углеводородов над платиновыми катализаторами (1).
Цель изобретения — разработка на основе известного метода спосо- . ба получения новых соединений пириндина или их солей, которые могут применяться в качестве обезболивающих средств.
Поставленная цель достигается способом получения транс-4а-фенил (замещенный фенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7аоктагидро-1Н- 2 пириндинов общей формулы
20 где Rg -(. — СЗ -алкин; R g-атом водорода, оксн йпи С<-С>-алкокси, или их 30 солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы где Й -атом воДорода или С.т-С -алкил, а Р имеет вышеуказанные значения, подвергают гидрированию водородом в присутствии окиси платины,. затем алкилируют, если R -атом водорода, и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или, если необходимо, когда
R -С -C> — алкоксигруппа, проводят
2. деалкилирование и полученное соединение, в котором R атом водорода, выделяют.
Деалкилирование осуществляют в присутствии уксусной и водной бромцстовОдородной кислот.
В общей формуле(Т) С„-С т — алкил — метил,, этил или н-пропил.
841586 Целевые продукты выделяют в виде солей с такими неорганическими кислотами как соляной, бромистоводородной, иодистоводородной, серной, фосфорной, азотной, хлорной, азотистой или с такими органическими кислотами как уксусная, пропионовая, паратолуолсульфоксилота, хлоруксусная, малеиновая, коричная, виннокислая, щавелевая, лимонная, молочная, пальмитиновая, стеариновая, бензойная
i0 и другие кислоты.
Соли соединений формулы()получают растворением 4а-арил-2-заглащенного октагидро-1Н-2-пиридина в соответствующем растворителе, например диэтиловом эфире, этилацетате, ацето- l5 не или этаноле,и добавляют эквивалентное количество или избыток соответствующей кислоты. Полученную выпавшую в осадок соль отделяют фильтрованием.
Соединения общей формулы®имеют Щ два асимглетрических центра, а именно в 4а- и в 7а- положениях и могут выделяться в виде оптических изомеров или рацемических смесей этих изомеров. Однако обезболивающим действием обладают только транс-изомеры формулы,I).
Гидрирование соединений общей формулы (I)проводят в органическом растворителе, например метаноле или этаноле, обычно в течение 1-8 ч при
25 С под давлениеМ водорода от
2,74 до 5,48 атм. После гидрирования обычно получают смесь 1,7а-транс и
1 7а-цис-изомеров в которой трансI
35 изомер составляет большую часть. Разделение изомеров проводят перекристаллизацией их солей. Например, раце мическая смесь октагидропириндинов превращают в пикрат или малеат, при этом цис-рацемат обычно кристалли-40 зуется первым из таких растворителей, как диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир, и поэтому может быть отделен от транс-рацемата фильтрованием. Исходные 1,7а-гексагидропириндины получают конденсацией фениллития или 3-замещенного фениллития с
1-алкил-4-пиперидином,с последующей дегидратацией соответствующих
1-алкил-4-фенил — или замещенного фенил -4-оксипиперидина до 1-алкил4-арил-1.,2,3,б-тетрагидропиридина,. который обрабатывают дигалоидпропиленом, например 3- хлорпропилбромидом,и полученный 1-алкил-4-арил4(3-галоидпропил 1-1,2,3,4-тетрагидропиридин затем циклизуют по реакции с иодидом натрия в ацетонитриле и получают соответствующий
4-арил-2-алкил-3,4,4а,5,6,7-гексагидро-2-пириндин. 60
Исходные вещества
Пример А. Раствор 159 мл бутиллития в 100 мл гексана, содержащий 47,7 r З-метоксиибромбензола, .перемешивают при -25 С 20 мин, затем 65 нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч до получения
3-метоксифениллития. Реакционную смесь охлаждают до 10 С и при перемешивании по каплям добавляют раствор
50 г 1-метил-4-пиперидона в 100 мл диэтилового. эфира в течение 30 мин.
По окончании добавления реакционную смесь перемешивают еще 2 ч, затем добавляют 50 мл насыщенного раствора поваренной соли. Раствор несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирные экстракты соединяют и выпаривают .досуха.
Выход 38 r 1-метил-4-окси-4- (3метоксифенил)-пиперидина.
Пример В. К перемешиваемому раствору (200 мл) 50 г пятиокиси фосфора в метансульфокислоте порциями добавляют в течение 4 мин 59 г 1-метил-4-окси-4- (З-оксифенил)-пиперидина.
В результате экзотермической реакции температура поднимается до 70 С. По окончании добавления пиперидинового производного реакционную смесь выливают в 200 г льда, водную смесь подщелачивают гидроокисью аммония, несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирные экстракты соединяют, промывают водой, сушат., растворитель отгоняют в вакууме и получают 44,7 г продукта в виде масла. Это масло перегоняют и получают 1-метил-4-(3метоксифенил)-1,2,3,б-тетрагидропиридин с т.кип.123-138 С 0,1 мм. рт.ст.
Вычислено, Ъ С 76,81; Н 843; и 6,89%
11 17
Найдено,%: С 76,52, Н 8,15, N 6,67%.
Пример С. К перемешиваеглому холодному (от -5 до -10 С) раствору
25 г 1-.метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 450 мл тетрагидрофурана по каплям в течение 30 мин добавляют
90 мл 1,6 молярного, бутиллития в гексане. По окончании добавления раствор перемешивают в течение 10 глин при -1(fC, затем охлаждают до -30 С.
Холодный раствор приливают по каплям в течение 20 мин к перемешиваемому раствору 73,3 г 3-хлорпропилбромида в 300 мл дизтилового эфира, охлажденного до -50 С. По окончании добавле0 ния реакционную смесь нагревают до -20 C 500 мл насышенного водного раствора хлорида натрия, охлажденного до 0 C. Органический слой отделяют, промывают водой и экстрагируют 1200 мл 1н соляной кислоты. Водный кислый слой промывают диэтиловым эфиром и подщелачивают добавлением по каплям концентрированного водного раствора едкого натрия.Щелочной раствор экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром, эфирные вытяжки соединяют, промывают водой и сушат.
После отгонки растворителя при 10 С получают масло, которое растворяют
841586,.в 2500 мл ацетонитрила, содержащего,;щелочной раствор экстрагируют диэти 52,5 г иодида натрия. Реакционную ловым эфиром. Эфирные эксгракты соесмесь кипятят при перемешивании диняют, промывают водой и сушат.
24 ч, после чего растворитель от- Отгонка растворителя при пониженном гоняют при пониженном давлении. Сы- давлении дает 2,57 r транс-4а-фенилрой продукт растворяют в смеси 800 мл 5 2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро1 н раствора едкого,натра и 1000 мл 1Н-2-пириндин. диэтилового эфира, смесь интенсивно Транс-пириндиновое производное перемешивают в течение 45 мин. За- растворяют в 120 мл этанола и протем эфирный слой отделяют, промывают водят реакцию.с 2,76 г пикриновой насыщенным водным раствором хло- кислоты, получают 2,7 r транс -4арида натрия и сушат. После отгонки фенил-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-окрастворителя при пониженном давлении тагидро-1Н-2-пириндиний пикрата с получают продукт в виде масла, кото- т.пл. 167-168 С. рое после перегонки дает 21,5 r 4а- Вычислено,Ъ: С 56,75, Н 5,44, фенил-2-метил-3,4,4а,5,6,7,-гексагидро- N 12,61
2-пириндина. 5 С Н 4М40, Т. кип. 110-112 С при давлении Найдено,Ъ: С 56,99, 5,65,N 12 46.
0,075 мм рт.ст. Пример 2. Повторяют методику
Вычислено, 3: С 84,46; Н 8,98; примера 1, но переводят реакцию трансй 6,57,% пириндинового производного с малеиноС„,Н,9 И 20 вой кислотой.и выделяют транс-4аНайдено, %: С 84,74, Н 8,72, фенил-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7а-октаN 6,28%. гидро-1Н-2-пириндиний малеинат с
Пример Д. IIo методике примера т.пл. 113-114 С.
С проводят реакцию 1-метил-4- (3-меток- Вычислено,Ъ:. С 68,86, Н 7,60; N 4,23 аифенил)-1, 2, 3, б-тетрагидропиридина 25 C<9 H< Вычислено,В: С 78,97; Н 8,70; гидрируют на окиси платины и получают и 5,76% смесь 60:40 транс -4а- (3-метоксиС Н МО фенил -2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-окта- Найдено, Ъ: С 76 58, Н 8 28 гидро-1Н-2-пириндина и соответствуюN 5,36%. (М/е теоретически 243, щего цис-иэомера. Транс-изомер ЗS найдено 243 ). кристаллизуют в виде пикрата. Трансизомер выделяют в виде свободного Целевые продукты основания, а именно трас-4а- (3-меПример 1. Раствор 5,0 г 4а- токсиоксифенил)-2-метил2,3,4,4а, фенил-2-метил-3,4,4а,5,6,7-гекса- 5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина с гидро-2-пиридина в 50 мл этанола, 40 т.пл. 40-43ОС содержащего 500 мг окиси платины перемешивают при комнатной температу- Вычислено,В: С 78,32; Н 9,45; ре в течение 4 ч в атмосфере водо- и 5,71 рода под давлением 4,13 атм. Затем С 6 Н МО смесь фильтруют и растворитель 45 Найдено,Ъ: С 78,26; Н 9,31; отгоняют и,получают масло, которое N 5, 61%. по данным ЯМР-спектра и жидкостной хроматографии состоит на 40% Пример 4. Раствор 3,5 г из цис-4а-фенил-2-метил,3,4,4а,5,6- транс -4а- 3-метоксифенил1-2-метил7,7а-октагидро-1Н-2-пиридина — 60% 50 2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-писоответствующего транс-иэомера. Смесь риндинав 35 мл ледяной уксусной кислорастворяют в 50 мл диэтилового эфи- ты,содержащей 35мл 50%-ной бромистора и подкисляют добавлением насы- водородной кислоты перемешивают щенного раствора бромистого водо- при кипении 15 ч. Затем реакционную рода, растворенного в диэтиловом эфи- смесь охлаждают до комнатной темре. После отгонки эфира выпавшие пературы и разбавляют 100 мл ледякристаллы фильтруют и осадок перекри- ной воды. Кислый водный раствор сталлизовывают из 30 мл изопропано- подщелачивают добавлением концентрила и 70 мл дииэопропилового эфира и рованного раствора едкого натра: до получают 2,6 г цис-4а-фенил-2-метил- рН 9,8 и водный щелочной раствор 2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2- 60 экстрагируют несколько раз диэтилопириндиний гидробромида. вым эфиром. Эфирные экстракты соединяФильтрат выпаривают досуха и Ьс- ют, промывают водой и сушат. Отгонка таток растворяют в воде. Водный раст- растворителя при пониженном давлении вор подшелачивают добавлением 1 н дает 1,8 г продукта в виде твердого раствора едкого натрия и водный 65 вещества. Это вещество перекристалли841586 Формула изобретения Составитель Ж.Сергеева Техред A. Лч Корректор С.(цомак Редактор Н.Кончицкая Заказ 4876/85 Тираж 443 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Подписное Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 зовынают ив 150 мл этилацетата и получают 1,65 г трас-4а- (3-оксифенил)2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро1Н-2-пириндина с т.пл.192-194 С. Вычислено,Ъ: С 77,88; Н 9,15; N 6,05 С„Н „NO, Найдено,Ъ: С 77,48; H 8,71; N 5,67. 1.Способ получения транс -4а-фенил(замещенный фенил)-2,3,4,4а,5,6, 7 7а-октагидро-1Н-2-пириндинов общей 1 формулы гДе Rq — C< -C З вЂ” алкил; 8 — атом воДоРоДа, окси или С -С З -алкокси, или их солей, о .т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы /,7 где R q — атом водорода или C „-C — „-,лкил, R имеет вышеуказ анные з начени подвергают гидрированию водородом в 1 присутствии окиси платины, затем алкилируют, если 4- атом водорода, и полученный целевой продукт или выделяют в свободном виде,или в виде соли, или,если необходимо, когда R â€ С вЂ С алкоксигруппа, проводят деалкилирование и полученное соединение, где Р атом водорода, выделяют. 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что деалкилирование осуществляют в присутствии ледяной уксусной и водной бромистоводородной кислот. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., "!1ир", 1973, т.1, с.27-28.