Способ получения оптически активныхпростагландинов или их оптическихантиподов, или их рацематов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик р 1843736

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к

1608.78 (22) Заявлено 210477

04D8,77 (23) Приоритет патенту .

2474107/ (21) 2511703/

2648753/23-04 (32) 22.04.76, (51)М. Кл З

С 07 С 177/00//

A 61 К 31/19

Государственный комитет

СССР

00 делам июбретений и открытий (33) Chloe (31) 679345 (53) УДК 547.514.

71 07 (088 8) Опубликовано 300681.Бюллетень И9 24

Дата опубликования описания 3Q0$81 (71) Заявитель

"Пфайзер Инк" (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ .АКТИВНЫХ

ПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ

АНТИПОДОВ ИЛИ ИХ РАЦЕИАТОВ

Изобретение относится к способу получения новых оптически активных простагланцинов формулы

В (СН 1в о или их оптических антиподов, нли их рацематов, где Я вЂ” тетразол-5-ил, группа

-CNHCR, -CNHS0 R, COOH, R и

О О О водород или тетрагидропиран-2-илоксигруппа, R — алкил С, — Сй или феV нил, m -= -2 или 3, являющихся промежуточными соединениями в синтезе новых производных простагландинов.

Использование известной в химии простагландинов реакции Виттига позволяет получать новые промежуточные соединения для синтеза простагланДинов (1).

Цель изобретения - расширение ассортимента производных простаглан.динов, обладающих биологической активностью.

Цель достигается тем, что в спосоее, заключающемся в том, что оптически активное соединение .формулы г

Sii

0 (сИде или его оптический. антипод, или их рацемат подвергают взаимодействию с илидом формулы ((C4 HS ) P (CH2 )4 Й в инертном органическом растворите-. ле нри температуре от - 30 С до +80OC

0 с последующим выделением целевого продукта. и р и м е р 1. 2-(Зф)-и-дифенилкарбокси (-5d, -гидрокси-2 ф ) -2-тиоксаланил-(циклопент-1- ст,-ил)уксусная,кислота, -лактон.

К раствору 2-(ЗФ -)-n-дифенилкарбокси(-5О6 -гидрокси-2 ф -формилциклопент-1с(-ил)уксусной кислоты, ф -лактону (21 г, 0,06 моля) в сухом хлористом метилене (500 мл) и 2-меркаптоатаноле (4,68 г, 0,06 моля), ох лажденному до 00С в атмосфере азота, 843736 добавляют эфират трехфтористого бора 4 мл, 0,03 моля) в течение 15 мин. Полученный раствор нагревают .до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют до 900 мл, добавив еще хлористого метилена, .и промывают водой (2x100 мл). Слой хлористого метилена осушают безводным йа SO>, а затем отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. В результате получают малое количество вещест-10 ва, которое при растирании с гексаном затвердевает. После фильтрования, промывания гексаном и сушки под

t вакуумом получают указанное в заглавии соединение (23,9 г, выход 97%), 15 т. пл. 146оС.

При замене 2-меркаптоэтанола на

3-меркапто-1-пропанол получают соответствующий защищенный альдегид.

Пример 2. 2-(Зс6, 5ф-ди- 20 гидрокси-2 ф — ) -2-тиоксаланил (циклопент-1< -ил)уксусная кислота, -лактон.

Гетерогенную смесь исходной

2 †(Зсб )-n-дифенилкарбокси(5с6 -гидро- 75 кси-2 -)-2-тиоксаланил(циклопент-1-ил)уксусной кислоты ф -лактона (23,5 г, 0,057 моля), абсолютного метанола (230 мл) и тонко измельченного безводного карбоната калия 30 (3,95 r, 0,028 моля) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают и промывают метанолом. Фильтрат упаривают до приблизительно 100 мл и охлаждают на льду. К охлажденному раствору добавляют 0,1 НС8 по каплям для получения раствора с рН 3 и выпавший оса;— док отфильтровывают. Водный слой насыщают твердым хлористым натрием 40 и экстрагируют этилацетатом (3x50 xn)

После сушки комбинированного органического слоя безводным NagSO с последующим выпариванием получают

:соединение, укаэанное в заглавии 45 (12,6 r, выход 96%).

ИК (СНС Ь ) = 1770 см (лактон карбонил)

3420 см поглощен (-ОН). 50

Пример 3. 2-(Зо )-тетрагидропйран-2-илокси (-5 -гидрокси-2 ф -) 2-тиоксаланил (циклопент-1(6—

-ил) уксусная кислота, лактон.

К охлажденному раствору (О-5 C) исхо ной 2-(Зо, 5Ф -дигидрокси55

-2 )2-тиоксаланил(циклопент-1d.—

-ил)уксусной кислоты, -лактону (2,5 r, 10,9 ммоля) и свежеперегнанному дигидропирану (1,47 мл,16,.3 ммоля) в сухом хлористом метилене d0 (25 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (250 мг, 1,31 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при ОоС, затем разбавляют эфиром (60 мл) . Органичес- 65 кий раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), насыщенным рассолом (10 мл) и высушивают над безводным сульфатом натрия. После концентрирования под вакуумом получают соединение, указанное в заглавии (3,4 r, выход 100%), в виде масла.

ИК (СНСI ) = 1770 см (лактон карбонил)

3470 см (-ОН)

П р .и м е р 4. 2- (ЗФ ) тетрагидропиран-2-илокси(-5Ф -гидрокси-2ф -)

2-тиоксаланил(циклопент-10| -ил) ацетальдегид, $ -гемиацеталь.

К охлажденному до -75 С раствору исходного 2-(Зсб -)тетрагидропиран-2-илокси(-5 O(-гидрокси-2 Q -)2-тиоксаланил(-циклопент-1d, -ил)уксусной кислоты, $ -лактона (3,24 г, 10,3 ммоля) в сухом толуоле.(50 мл) в атмосфере азота добавляют в течение

?5 мин 20%-ный раствор диизобутилалюминийгидрида в гексане (14,9 мл, 12,0 ммолей). Спустя еще 30 мин реакцию останавливают, прикапывая метанол, и оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Толуол выпаривают при понижен-. ном давлении и остаток разбавляют эфиром (200 мл). Органический раствор промывают 50%-ным раствором тартрата натрия калия (3 раза), насыщенным рассолом, затем высушивают над безводным йа SO и конценурируют в результате чего получают соединение, указанное в заглавии (3,1 г, выход 95%), в виде масла. Далее продукт очищают на хроматографической колонке с 90 г силикагеля Бакера (60-200 мешей), используя в качест ве элюентов бензол и этилацетат, в результате чего получают чистое соединение, указанное в заглавии (2,9 r) .

ИК(СНСI ) = 3350 см (ОН группа)

Продукт, полученный по примеру 4, можно обработать фосфоррном строения ((С Н ) P - (СН ) Ц) "Br

1 где является тетразол-5-илом, 0 0

И y A . 1

-CNHCR, СИНЕГО 8 или СООН, где

R является алкилом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, в соответствии с примером 5.

Пример 5. 7-(2ф )2-тиоксаланил(-ЗЫ-)тетрагидропиран-2- илокси(-5a . -гидрокси-циклопент-1ф

-ил)-цис-5-гептеновая кислота.

K раствору 5-трифенилфосфониопентановой кислоты (23,045 r, 52,0 ммоля) в сухом диметилсульфоксиде (46 мл) добавляют по каплям приблизительно 2,-0 н раствор метилсульфилметилида натрия (49.3 мл, 98,6 ммолей) в диметилсульфоксиде. К полученному красному раствору добавляют в

843736 течение часа раствор 2-(2ф -)2-тиоксаланил(-Зсб †)тетрагидропиран-2-илoKcH(-50(-рксициклопент-1с -ил)аце альдегида, 5 -гемиацеталя (6,6 г, 20,8 ммоля) в сухом диметилсульфоксиде (63 мл). После дополнительного перемешивания в течение еще получаса реакционную смесь выливают в ледяную воду (600 мл). Основной водный раствор экстрагируют смесью. (2:1) этилацетат:эфир (2х 300 мл). Холодный водный слой покрывают этилацетатом и подкисляют до рН 3 10%-ной соляной кислотой. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2 к 200 мл) и соединенные органические экстракты промывают сначала водой, а затем 15 рассолом. Высушив органический слой над безводным сульфатом натрия и ! сконцентрировав его, получают 20 г желтого масла. добавление 150 мп смеси этилацетат:эфир (2:1) приводит, g() к выпадению осадка, которой отфильт. ровывают, промывают эфиром и фильтрат выпаривают. Выход неочищенного

ОН соединения, указанного в заглавии, составляет 10,2 г (120%), и соеди- 5 г нение это непосредственно используют на следующей стадии.

Продукт, полученный по примеру

5, можно этерифицировать с помощью алкилдиазосоединения, содержащего .от одного до шести атомов углерода или фенилалкилдиазосоединения, со держащего от 7 до 9 атомов углеро да. В. другом варианте один эквивалент продукта можно подвергнуть взаимодействию с десятью эквивалентами фенола, 1з -нафтола или и-фенил-фенола и 1,2 эквивалента дициклогексилкарбодиимида.

ИК(СНС! ) = 3400 (ОН) и поглощеЪ ние в области 40

2400-2800 см для карбонильной группы.

Пример б. М-метансульфонил-7-(21э -)1,3-оксатиалан-2-ил(-3(6-) тетрагидропиран-2-илокси(-5 d -оксициклопент-1оБ -ил)-цис-5-гептенамид.

К раствору 27,0 г (52 ммоля) бромистого (4-метансульфониламинокарбонил-Н-бутил)трифеннлфосфония в 46 мл диметилсульфоксида добавляют по каплям 49,9 мл (98,6 ммоля)

2,0 М раствора метилсульфонилметилида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному красного цвета раствору в течение 15 мин добавляют раствор

6,6 r (20,8 ммоля) гемиацеталя, Составитель

Редактор H. Кешеля Техред N.Ãî полученного в примере 4, в 63 мл диметилсульфоксида. После перемешивания в течение дополнительных ? ч реакционную смесь выливают в 600 вщ ледяной воды. Холодный водный слой покрывают, этилацетатом и подкисляют . до рН 3 10%-ной соляной кислотой.

Подкисленный водный слой далее экстрагируют этилацетатом (2х200 мл) и комбинированные органические экст ракты промывают водой, а затем рассолом. После высушивания органического слоя над безводным сульфатом натрия и концентрирования получают неочищенный продукт, который растирают с эфиром. После упаривания эфира получают N-метансульфонил-7†(2 -)1,3-оксатиалан-2-ил(-Зсмк -} тетрагидропиран-2-илокси(-5< -оксициклопент-1с6 -ил)-цис-5-гептенамид. (СНС ) = 1720 см (сульфонамид), формула изобретения

Способ получения оптически актив-. ных простагландинов формулы

3L ((гЬ ./ или их оптических антиподов, или их рацематов, где Я вЂ” тетразол-5-ил, группа

CNHGR,,GI4H50>R, СООН, R — водо-. род или тетрагидропиран-2-илоксигруппа, R — алкил С вЂ” C или фенил, ni = 2 или 3, а т л и ч а ю шийся тем, чза оптически активее соединение формулы (CSàÚ» где R имеет вышеуказанные значения, или его оптический антипод, или их рацемат подвергают взаимодействию с илидом формулы ((СБН5)ЗР (y)4 91 ВГ в инертном органическом растворителе при температуре от -300С до +80(С с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Corey Е. Э. et al..А. Stereo- .

selective Synthesis of ProstagIandlns F2 and Е (dl). Э. Amer. Chem.

Soc. 91,. 5675, 1969.

И. федосеева линка Корректор В. Бутяга

Заказ 5200/89 Тираж 443

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4