ПРИ ГКНТ СССР (21) 2891046/04 (22) 05.03.80 (46) 23. 04, 92. Бюл. » 5 (53 ) "47 ° 72В . 03 (0Ð"„.P.) (71) Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР (72 } В. А. За горе вский, К, С. Раевский, Л.М. Ыаркова, H.Ñ, Толмачева, Н. Ф. Блин кова и R. N, Соловьев (56) Машковский М.П. Лекарственные средства, М., Медицина, 1977, у. 1, с. 71. (54) ПРОЮВОЛНЫБ 2-АРИЛ-3- (2-АМИНОИзобретение относится к новым химическим соединениям вЂ” производным

2"арил-3-(?"аминоэтил)-бензофуранов, которые обладают нейротропным действием. Указанное свойство дает возможность предположить использование этих соединений в медицине.

Известен карбидин- (3,6-диметил1,?,3,4,4а,9a-гексагидро-)-карболин), „„SU„„845435 (51)5 С 07 О 307/79., A 61 К 31/34

ЭТИЛ) -ББНЗОФУРАНОВ, ОБЛАДАНИЕ нейротропным действием (g7) Производные ?-арил-3-(2-аминоэтил) -бензофуранов общей формулы,обладающие нейротропным действием. обладающий нейтролептической и антидепрессивной акти вност ью.

Целью изобретения является расширение арсенала средств .воздействия на живой организм.

Эта цель достигается новой химической структурой общей формулы (I) 2 я-и, HX=НС1,/7=г; соединения Формулы T. получают взаимодействием ? "арил-3- (2-хлорзтил) бензофурана общей формулы lI:

Н,й где К и R". имеют указанные значения, с азотистым основанием общей формулы !

II, где 8 имеет указанные значения при кипячении с последующим выделением целевого продукта R виде соли.

I;;,î есс предпочтительно проводят в среде инертного органического растворителя .

В качестве растворителя используют ароматические углеводороды, нап ример ксилол, толуол. Проведение процесса в присутствии избытка соединений основного характера позволяет связать выделившийся при реакции хлористый водород и повысить выход целевого продукта.

Процесс ускоряется, если его проводят в присутствии иодида калия или натрия.

Соединения формулы I можно также получить взаимодействием Офенжпгидроксиламина или 4-нитрофенилгидр оксиламина с аминоалкилфенилкетоном формулы Г7;! где R и R-" имеют укаэанные значения, при кипячении в растворе хлористого водорода в абсолютном спирте.

5-Аминозамещенные бензофураны получают восстановлением 5-нитрозамещенных бензофуранов.

В качестве восстанавливающего реагента используют гидразингидрат в присутствии никеля Ренея в среде низкомолекулярных спиртов, например метанола. !

rI p и м е р 1. Лихлоргидрат 2(4-фторфенил) -3- $?. (1 - (4-о-метоксиПенил) пиперазинрЦ -зтилбензссСурана (Ia) .

Смесь 0, 5 г О-Фенилгидроксиламина хлоргидрата и 1,11 г 1-(4-фтор(2g -бензоилпропил) 1 -4- (2-мет оксифенил)-пиперазина дихлоргидрата (галоанизона) в 20 мл абсолютного спирта кипятят 75 мин, Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, спиртом, получает 1 г (Ia), т.пл, ?20-221 С (из абсолютного спирта). Выход 64i.

Найдено, : С 64,4; Н 6,0; С113,8

N 5,6.

C IH, -1Z FNZ

Вычислено, : С 64,4; Н 5,8;

Cl 14,1; N 5,6.

Пример ?. 2-(4-фторфенил)-32-11-(4-о-метоксифенил)-пиперазиноэтила -5-нитробензофуран (16) .

Смесь 0,5 г и-нитрофенилгидроксиламина и 0,Р5 г галоанизона в 30 мл

203-ного раствора хлористого водоР45435 6 рода кипятят 4 ч. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, спиртом. Затем осадок помещают в 50 мл воды, подщелачивают в

5 мл 103-ного раствора едкого натра.

Водно-щелочной раствор экстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают над сульфатом магния. Эфирный экст1О ракт упаривают и получают O,P r (Iá) о т.пл. 145-146 С (из абсолютного спир" та) . Выход 72,5, Найдено,l: С 68,1; Н 5,5;

N 9,1. с- гт „Нг сер FN>0 4 с

Вычислено,%: С 68,2, Н 5,5; N 8,8.

Пример 3. Хлоргидрат ?-{4фторфенил) -3- (2-пиперидиноэтил) -5нитробензофурана (?в)

2О Смесь 1 г 2-(4-фторфенил)-3-хлорэтил-5-нитробензофурана и 1 мл пиперидина в 7 мл абсолютного толуола кипятят 10 ч, Выпавший осадок хлоргидрата пиперидина отфильтровывают ° р5 После упаривания толуольного раствора остаток в виде масла растворяют в 50 мл эфира, раствор высушивают над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают. Из эфирногo фильтраЗ та подкислением раствором хлористого водорода в абсолютном эфире получают

0,8 г (Ia), т.пл ° 263 765,5 С (разл., из абсолютного спирта), выход 69,5>„

Найдено,у : С 62,1; Н 5,5;

Cl 88; N70.

35 С,, И. I FN

Вычислено,::". С 6?,3; Н 5,5;

Cl 8,8; N 6,9.

Пример 4. Хлоргидрат ?-(4Фторфенил)-3-(2-морфолиноэтил)-540 нитробензофурана (Ir) .

Аналогично примеру 3 из 1,1 г

2-(4-фторфенил)"3-хлорэтил-5-нитробензофурана и 1,2 мл морфолина в 7 мл ксилола получают 0,7 r (1 г), 4 т.пл. 255-256 С (разл., из абсолютного спирта), выход 504.

Найдено, l: С 59,2; Н 5,0;

Cl 8,9; N 7,1.

C @ H C1FNz0g.

Вычислено, ".: С 59, 1; Н 5,0;

Cl 8,7; N 6,9, Пример 5. Хлоргидрат 2-(4фторфенил)-3-(?-циклогексиламиноэтил)-5-нитробензофурана (In).

55 Аналогично примеру 3 из 2,1 г

2-(4-Фторфенил)-3-хлорэтил-5-нитробензофурана и 3 мл циклогексиламина в 10 мл ксилола при кипячении в с 45435 течение 5 ч получают 1, . г (Тд), т.пл. ?.61-?6? С (из абсолютного спирта), выход 43,6 ь.

Найдено,)",. "С 63,1; Н 5,8; Cl 8,2,"

F4,6; N6,7, (g-з11г,!С! 1)1г0

Вычислено,",; С 63,1; Н 5,8; С18,."

Р 4,5; N 6,7.

Пример с), Хлоргидрат ?-(4фторфенил)-3- (2-циклогексиламиноэтил)бензофурана (Ie).

Аналогично примеру 5 из 2,6 г

2-(4-фторфенлл)-3-хлорэтилбензофурана и 3 мл дик.логексиламина в 10 мл ксилола получают 1,<) г (те!) т.пл. 24)248,5 С (из абсолютного спирта), яь)го

Гс>n, ХОД э0., . !

)аЙДено,, ": С 70,9 !1 6 ) 8; С1. 9

1 5,1; 11 3,8.

С ) 11 ) г С NO

Рь)вислено„.";, : С 70,7; 11 6,7; С1 9,5;

)» 5,1; 11 3,8, П р и и е р 7. Хлоргидрат 2-фенил3- (2-1ГИ кло ге кс илами ),оэ тип) -бен зофурана (Т):<), Al "логично примеру 5 из 2,

2-фенил-3-хлорэтилбензофурана и 3 ь!г ци клс) Ге кси.Г!амина B 1 0 м)! ксиГ10!)а ГО" .луча!от 1 8 Г (Т)>!), т,пл, 241 "74? " С (и",;абсолю-с)-)ого ст)ирта), выход -15,37<, Н",йдено, : С !4. 5., 1! 7,5; С1 9,,9;

N 0, С,, !1..!.1 10, ПЬ>с!И! )1Е> 10 ... Г ) » ?, 1I >

С! IO,0„)! 3,9

П p !i и е р )>:, Х)-Оргидра) 2-фе!!ил3- (2=гlипер>лдиноэтил) -бензофура!!а, тз) „

Аналогично прлмеру 5 из 4,1 г

2-фенил-3-хлорэтилбензофурана и

3 мл пиперидина в 10 мл);ксилола по-! у!)ют3Г(IB))1ьГIТI Ф21P>" . :! (из абсолютного спирта), выход 54Й.

Найдено,4: С 73,.6; Н 7,1;

С1 10,6; N 4,3.

С,Н, СПОс

Вычислено, ;: С 73,8; Н 7,1;

Ci. 104; N 4,1, ll р и м е р 9 ° Хлоргидрат 2-Фенил3-(?-морфолиноэтил)-бензофурана (1И).

Аналогично примеру 5 из 3„.4 г ?Фенил-3"хлорэтилбензофурана получа= ют 3,2 Г ().и), т.пл. 245-246 С (из абсолютного спирта), выход 61 ;.

Найдено,л; С 70,0; Н 6,4;

Cl 10,3; И 4,1.

С„ 1„С 110,, Вы !ислено.Ж: Г б9,9; ц

С1.103;К41

Пример 10. Хлоргидрат ?- (4 )торфе!)ип) -3- (? -пиперидиноэтил) -бензофурана (тк), Аналогично примеру 5 из 3,5 г

2-(4-фторфенил)-3-хлорэтилбензофурана, 3 мл т)!перидина в 0 мл ксилола в пгисутс явил каталитического кс)личес .ва, одила натрия при кипячении в те ение 3,5 ij получа!от 1,Ч г (!К) т, пл. 2 t,,. !--, .)с"> с,из а1)с<о )!ь. .-огс спирТа), Bbli;О>! С> » ., > ))

Найдено., с, Г О, 1I; 1! 6 „- :;

01. 10.1: F 5 2 " 3

I Н, С1 1)МО.

8ычлспено„"- ; i 7Г,1., Н б,>- ;

С1 <), .); 1 5, 3:; .. 3., 9

I1 и и м е -,.) 1 :. хлоргиг)1)ат 2! ь- ),тс рф ни -) -3 вЂ” (?-мо>-)>-!)Оли!,с.":- rи.г11 бе»зофурана (!Л) .

Аналог!л !но примеру 10 3 3,", 2--(",- торфенил)-3-хлорэт;..!"б)ензо1у »«pB!- и Нл мО).фол!>! а пс)лу:"-; -: 2 г

1! I)! „пл, ?„ИГ>2, 1,: з !ОГО С!:) С 64 i ") ) i. ., -, > ; ), 0

1!., С11<Х0

ПЬ1)!Слено,. ".,; С 66.,4,; Н ) 8; р и м с р 12. Дих)оргидрат 2-. ;-", ;, Орфенил) -3--! (2-т)е!) Ги с!рoпиррол

I „ ., I - П!,П<ст)а З!Л1- i I ""-Э 1 )Л)> I,B!->Зс>!1)>,>ра

L -!

СНЕС-, г п -фг НИЛГИДДО.

i ë 0ãè,B,p )TB и ? г азабутирона в ?0 мл

? -- О; о р.";с вора хг!Ор!лсто>ГО водороН .ЗГ:,:ОЛ1От1-,!ni, Сс)иртЕ;КИ. !ят "-: 2 Ч, ! ь и.: Р!!!и!с Оса Г)ок х»Ори стО1 О аммония

Оli)ильтровывают, спиртoBbllj расiвор . !)а-,)ива!от. с са jol остави!лйся после упа1;лвания спиртового рас I вора, пов 50 мт -oã bl „водный раствор

> с, ":).. и Од<>1О lс! ч ива!От мл 1 0,) -вЂ” 1 ОГО pB c ò вОра

< ä?!)ЕЛОЧНОЙ pc!CTâ€” вор ".-,êñ т Олгируют эф,.ром. Эфирны>л

Э К С Т Р с К Т Б Ы С >1! И B c.. Ñ Ò Н а Д С )>Ë Ь ф а Т ОМ

Ма ГНИЯ, С >льфат Мс)ГНИЯ ОТфИЛЬТРОВЫ .)О )аю;,, Из эс>ирного <1)ильтрата подкислением расiвcpîì хлористого водорода в абсолютном эфире получают 1,57 г

)тм1, g,пп. ?4?. 243 Г (из абсолютного с!Г1лрта), выход 63,2л. у Н )йдено,)): С 63„5;. 11 б 5: С1 16 „? I

1) - :,5; N 6.4, С >.3-" !С- - 0 !

)>ьгчислен,, х: ., 63, 2; н 6, 2:

С1 16.,?; f: !,=.; «6, О!, L -т

П р и и е р 13. Дихлоргидрат 2(4-фторйенил)- 3-(2-пергидропирроло11,2-àj-пиперазино)-этил-5-нитробензофурана (IH).

Смесь 0,5?. г 4-нитройенилгидроксиламина хлоргидрата и О, -1 г азабутирона в 20 мл 251-ного спиртового рас,вора хлористого водорода кипятят

12 ч, Охлаждают, выпавший осадок отйильтровывают, промь:вают водой, спиртом. Получают 0,Р г (IH!, т,.пл. о |

235-?36 Г (из абсолю ного спипта выход 64,51, С1 13.,9 F 3 8 1N|1 8„4; 1! О (фиш

py) 3,3, С, |1„Ы, Г1<,О,, Вычислено,l. Г 5 2; 11 5.6;

С1 14,2; Г 3,8; N 8,- i, 1 . 1 3„6.

Пример 14, Тпималеат ?-. (4фторфенил) - 3- С(2-пеp; идропирролоГ1,2-а)-пиперазино}}-этил)-5-аминооензофурана (Io) .

I< раствору 1,3 г ?- (4-фторфенил)3- Гпер гидропирроло-(l, 2-а) -пипера зиноэтил)-5-нитробензофурана в ?5 мл метилового спирта прибавляют 1. 2 мл гидразингидрата в присутст вии каталитического количества скегетного никеля. Гмесь пе емешивают при комнатной температуре ? ч (дo исчезновения пятна .,. 0,6 при тонкослойной хроматограф;Ii на окиси алюминия степени ак|ивности, хлоройорм). <атализатор Отфильтровываю-,. промывают метанолом., мстанольный раствор упаривают, остаток растворяют в 50 мл эфира, промывают водol1. Эфирный раствор высушивают над сульфатом магния, Гульфат магния отфильтровывают, эйир упаривают. Остаток вЂ” 1," г масла растворяют в Р мл абсолютного спирта, нагревают и к горячему спиртовому раствору приливают горячий раствор 0,7 малеиновой кислоты в

6 мл абсолютного спирта, Выг вший осадок отфильтровывают, получаjoT

1, 4 г (Io), т .пл . 1 53-154 С (из аб7 0

coJ1I0THoI on 1pTB ) RbjxGjI 4 7, Р|r.

Найдено,:l: С 58,1; Н 5,2; F 2,6.

С, 11qgFIN О,;, Вычислено,:-, : С 57,8; H 5,3:

F 2,6.

Пример 15. Лихлоргидрат 2(4-фторфенил)-3-(4-метилпиперазино1-этил) -бензофурана (In) .

Аналогично примеру 10 из 3,5 г

2-(4-йторф нил)-3-хлорэтилбензофурана и 5 мл 11-метилпипер. зина в 20 мл

5 35

1О абсолютного ксилола получают ?,7 г (In), т,пл. 273 Г (разя., и", абсолютного спирта), выход 51,5 .

Найдено,/ N 6,8; С1. 17,3;

Г 4,6.

Zl l зС1 ГИ О

Вычислено, .- .: N 6,8; С1 17,2;

Г 4,6.

Пример 1б,,|1ихлоргидрат 2I фенил-3-(4-метилпиперазино-1-этил)5-нитробензофурана {тр).

Аналогичн: примеру 10 и: 1,4 г

2-фенил-3-хлорэтил-5-митробензофурана и 3 мл И-мети»пиперазина в

15 мл абсолютного ксипола получают

1 г (Тр), т,пл. ?70 С (разл., из спирта ), выход 45, 4 .

Найдено,l. . С 53,8; Ч 6,1;

С1 15,,О; Л 9,О," HzO (по Фишеру) 6ф7

С у 11 -01 | 0 > 1 у67 НдО

Вычислено, <: С 53,9; Ч 6,1;

Нейротропную активность и токсичносгь соединений формулы (I) определяли в опытах на белых мышах весом

1Р-?4 г. Исследуемые вещества раст" воряли в твине-Р0 и вводили внутри" брюшинно. Эфйекты регистрировали в

ЗО разных сериях опытов спустя 30 60 мин после введения веществ„

Для характеристики нейротропной активности соединений использовали следующие методы: продолжительность

/ тиопенталнатриевого наркоза,тиопен?5 тал-натрия 30 мг/ кг внутривенно), температура тела (изменение более чем на 1 С!, спонтанная двигатель" ная активность способность вызы" вать миорелаксацию (пс методу вращающегося стержня), предупреждать кора зоповые (коразол подкожно 110 мг/кг} судороги и фазу тонической экстензии при электрошоке.

Токсичность определяли при внут" рибрюшинном введении веществ белым мышам и наблюдении за ними в течение суток, Эффект учитывали по числу погибших мышей в группе из трех.

Результаты опытов представлены в

$Q таблице, из которой видно, что все соединения йормулы (I) обладают центральным нейротропнь м действием депри" мирующего типа, отличаясь между со бой величиной эффекта % спектром фармакологической активности, более широкий спектр фармакологической активности выявлен у вещесте (I ), (1=,), (ти) . (Тк), (Ií), (IH) .

Указанные соединения обладают способ845435

Сниже"

Острая ток" сичность (преносимая доза), мг/кг

Противосудорожный эффект

ИиорелаксаПродолжительвЂ” ность тиопенДоза, мгlкг ние та.пнатриевого сна мин температуры тела более чем на

1 ция. электрошок

Корд зол

Контроль

КонтО/б

О/6

О/б

О/6 О/6

0/б 0/6

1/б 5/6 роль (Ie }

300 (I б) О/б

0/á

300 .

О/б

1/б б/б б/б

Р (5, 2-10, Р)

12(9,4-14,6)

0/6

Г/б О/б

4/б. 1/á

5/б 3/6 (I в) 3/б

3/б

5/б

О/б О/Ь

О/б

200 ностью усиливать тиопентал-натриевый наркоз, снижать спонтанную двига тельную активность, вызывать миорелаксацию, снижать температуру тела, предупреждать коразоловые судороги и фазу тонической экстензии при электрошоке. Эти эффекты проявляются в, диапазоне доз 10-30 мг/кг. При этом более эффективными из них и менее = токсичными оказались соединения (Тв) и (1н), Переносимые дозы этих веществ составляли соответственно 150 и 100 мг/кг.

Соединения (I6) и (1г) обладают слабо выраженным депримирующим дей" ствием: способность усиливать наркотический эффект тиопентал-натрия проявляется только в дозе 100 мг/кг, Переносимые дозы их составляют соответственно 300 и 200 мг/кг, Промежуточное положение в заяв".< ленном ряду занимают соединения (IR} (Тд), (Тж), (Ie), (1л), (Io), (In) и (Хр), у которых способность потенцировать действие тиопентал-натрия сочет;- ется со слабым миорелаксантным

4,0(3,1-4,9) О/6

50 14(6,2-21,Р) n/6

100 24 (16,2-31,8) 1/6

50 3,9

100 ?1(13,0-29,0) с/б (Ir) 50 3,9

100 7 (4,9-9,1) С/6

25 или противосудорожным эффектом. Пере" носимые дозы указанных веществ (токвЂ” сичность) равны соответственно 300, 150, Fn, Рс, Ро, Рс, 100 и Ра мг/кг.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что 2-арил-3-аминоэтилбензофураны оказывают выраженное депримирующее влияние на деятельность центральной нервной системы: способность потенцировать действие тиопентал-натрия, вызывать миорелаксацию, снижать температуру тела, предупре; .дать коразоловые судороги и тоническую экстензию при электрошоке. Таким образом, эти производные 2-арил3-аминоэтилбензофурана обладают рядом свойств, характерных для психо.= седативных и противосудорожных средств. Р отличие от карбидина эти соединения проявляют противосудорож" ное действие, вызывают миорелаксацию и снижают температуру тела. Пстрая токсичность соединений лежит в пределах 80-300 мг/кг, что харак-терно для большинства используемых в медицинской практике нейротропных редств.

845435

СнижеПродолжительность тиопенПротивосудоро>кный эффект

ИиорелаксаДоза, мг/кг

Препарат ние талнатриеBol-о сна, мин темпеция зле кт- корарошок зол ратуры тела более

Л ем на

О/6

О/6 О/6

2/6 О/6

5,0

37(19,0-55,О) 2/6

1/б

100

150 (1e) 10

14, Р (11,?-10,4) 9/6 0/6 О/6

60,0

3/6 О/6 О/б

О/б

4,1

16,? (14, 0-1Р, 4) 0/6 О/б О/б О/6 ((ж) ?О

{zq) 0/6

2/6

5/6

6/6

6/6 6/6

60,0

6/6

50. (z>) 10 3,6 0/6

11 3(o Р-15 F) 1/6

24,Й{16,0-43,6) 3/6 О/6 О/6 4/6

1 00

2 г50

4/6 1/6 О/6 б/6

60,0

?00

15,0 (9,3-20,7) 3/б

29.5(15,1-43 9) 5/6

40(20,5-59,5) 6/6

60,0

6/6 б/6

50 (тл) 4,9

О/6

?О 17,0 (5,0-?9 0) О/6 О/6 О/6

1/6

2/б

50 42{21-63) 2/6 О/б 3/6 (Тм) 7 3(3 10 4) О/6 О/6 О/6

34, П (23, 0-45, О) 1/6

42,0 (19, 0-65,0) 2/6

О/6

1/б

3/б 1/б

3/6 2/б

60,0

6/6 6/6

6,1(4,1-9,1) 0 0/6 О (1н) 10 1?, Р (9, 1-16, 5) 1/6 О/6 2/6

1/6

",7

12,7(9,4-15 „,", )

56(34,0-7,,0) О/6 2/6 1/б

3/6 4/б 4/6

5/б 6/6 б/6

О/6 О/6

1/6 0/6 О/6

3/б 1/6 3/6

4/6 3/б 3/6

Острая токсичность (преносимая доза), мг/кг

54 543 .Продолжен и е табл и цы

СнижеМиорелаксаПротивосудо рожный эффект

Препарат

Доза, мг/кг ние темпеция элект- корарошок зол

? /6 5/6 6/6

5/6 2/6 3/6

4/6

?0 60,0

50 60,0

100

О/6

1 l 6,, 3 (4, 2-Р, 4) n/6 (Тп) ?.0 ?1 (4 38)

50 56(45-67) 2/6

0/6 О/6 -/6 (Ip 10

n/6

5,2

15(7-?3) 4/6 0/6

37(26-48) 6/6 4/6 О/6

О/6 80

l(a рбидин 10

5(1,5-8,5)

40(16-64) О/6 О/6

О/6 80

0/6

П р и м е « е. Миорелаксация, противосудорожный и гипотермичесний эффекты выражены в альтернативной форме (отношение числа животных с наблюдаемым эффектом к общему числу животных в группе) .

Редактор Т, Ыарганова

Техред М.Hopгентаs

Корректор A Обручар

Заказ 2310 Тираж Подпис ное

ВНИИПИ Государственногз комитета но изобретениям и открытиям при ГKÎT СССР

113015, Москва, Ж- 35, Раушская наб., д. 4/5

11 tt y

Производственно-издательский ко .вин:iт Патент, г.)жгорол, ул. Гагарина, 101

Продолжительность тиопенталнатриевого сна, мин

?0 4,9

50 17 0(11-?3) 0/6 0/6 0/6

100 26,6(15-37) 1/6 0/6 2/6 ратуры тела более чем на