Способ получения производныхпролина

 

ОПИСАНИЕ („„ц4575

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союа Советских

Социалистииеюих

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(51} М. Кл. (22) Заявлено 31.03.78 (21) 2450455/

2595499/23-04 (23) Приоритет 1102,77 (32) 13. 02. 76

С0702 7/16

Гевуднрстввнный кнмнтет

СССР ао делам нзойретеннй н еткрмтнй (31) - 657792 (33 т США

Опубликовано 070?81. Бюллетень Мн 25 (53) УДК 547. 47..07(08 .8) Дата опубликования описания 0%0781

Иностранцы

Мигуэль Эндхсел Ондетти и Дзвид Вэйн Кашмэн (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Е.P.Ñêâèáá энд Санз, Инк.". (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОЛИНА ение лы тто ереомоили очня Сооп ся амиИзобретение относится к области получения новых производных пролина, которые могут найти применение в медицине.

В литературе широко описана реакция взаимодействия аминов с хлорангидридами кислот (11,.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, тл обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных пролнна общей формулы 16 11

I к -Co-W -Сн — Сн-со-и Соотг, где Rg — водород илн метил, R - С -С -алкил, 20 заключающимся в том, что L-пролин об" щей формулы

2 подвергают взаимодействию с хлор ангидридом кислоты общей формулы

В1

-- Сн,=С-ооон где К„имеет указанные значения, на образовавшееся при этом соеди общей формулы

В1 сн,=с-ао-н соон, где R имеет указанное значение, действуют тиокислотой общей фор

К - СО5Н

В качестве исходных соединен мошно использовать рацемат или о из знантиомеров. Когда при осуще влении синтеза исходным материал является рацемическое соединение полученные в качестве продукта с изомеры могут, быть разделены с п щью обычных методов,хроматографи фракционной кристаллизации. Пред тительной изомерной формой являе

L-изомер по отношению к углероду

Формула изобретения

Способ получения производнъ х пролина общей формулы

\ i !

З0 К2- СО- S- СЫ2 — СН вЂ” СΠ— У ОООН, где R — водород или метил, Rq — С1 -С 1-алкил, отличающийся тем,что

L-пролин общей формулы

HN ОООН, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты общей формулъ

40 1

Cn2= — СООН, где R — водород или метил„ на образовавшееся при этом соединение общей формулы

К1

СН = C-ЮО- Г СООТГ, где R имеет указанные значения, действуют тиокислотой общей формулы .R - С05Н

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. "Мир", 1973, ч. 2, с. 384.

258/8 Тираж 443 Подписное

Филиал ППП "Патент",г.ужгород,ул.Проектная,4 нокислоты. Предпочтительным также является О-изомер по отношению к

OL-углероду в ацильной боковой цепи (т.е. атом углерода, к которому присоединен Q ).

Соединения, полученные в соответствии с изобретением, образуют основные соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Такие соли включат соли аммония, соли . щелочных металлов, подобные солям натрия и калия (которые являются предпочтительными), соли щелочноземельных металлов, подобные солям кальция и магния, соли с органическйми основаниями, например дициклогексиламиновая соль, соли бензатина, й-метил-0-глюкамина, соли с амино кислотами, подобные аргинину, лизину. и подобным им соединениям. Предпочтительными являются нетоксичные, физиологически совместимые соли, хотя могут применяться также и другие соли, например, при изолировании или очистке продукта, как показано в примерах, относящихся к соли дициклогексил-. амина.

Соли получают обычным способом путем реакции продукта в форме свободной кислоты с одним или несколькими эквивалентами соответствующего основания, обеспечивающими получение требуемого катиона, в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, либо в воде с удалением воды путем сушки вымораживанием.

Путем нейтрализации соли нерастворимой кислотой, подобной катионообменной смоле в водородной форме (например, в смоле полистирольной сульфокислоты, подобной 0оиех 50), и/или водным раствором кислоты и экстраги рованием органическим растворителем, например этилацетатом, дихлорметаном или подобным им соединением, можно получить свободную кислоту и,. если необходимо, образовать другую соль.

Пример. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролин.

4,17 г хлорида метакрилоила добавляют к раствору L-пролина в смеси

100 мл воды и 12 мг бикарбоната натрия, охлажденному в бане с ледяной водой, при тщательном перемешивании.

Когда добавление заканчивается, смесь .перемешивают в течение 2 ч при комВНИИПИ Заказ 4

5775 ф натной температуре, а затем экстрагируют эфиром. Водную фазу подкисляют

1 н.соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу концентрируют до получения сухого вещества в вакууме, осадок смешивают с 3,5 г тиоуксусной кислоты„ добавляют несколько кристаллов азобисизобутиронитрила и нагревают смесь на паровой щ бане 2 ч.Реакционную смесь растворяют в бензоуксусной кислоте (75:25) и вво дят в колонку с силикагелем.Прй вымывании смеси тем же самым растворителем получают 1-(3-ацетилтио-Ъ-DL-метил15 пропаноил)-L-пролин.

Заменяя метакрилоилхлорид, используемый в примере, акрилоилхлоридом, получают 1-(3-ацетилтиопропаноил)-1—

-пролин (т.е. R — водород}, имеющий

20 после перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана т.пл. 89-90ОС.