Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7a-октагидро- 1h-2-пириндинов или ихфармацевтически приемлемых солей

 

Сотоа Соеетсеа

Соцмалмстмчесюа

Республик

<11,84577 (61) Дополнительный к патенту— (51) N. Кл. (22) Заявлено 0$1 078 (21) 2539649/

2669395/23-04 (23) Приоритет 02. 11. 77(З2) 02. 11. 76

С 07Q 221

А 61 К 31

02

Гвсуаврстввиный комитвт

CCC1 (31) 7 379 58 (33 т США по делам изобретвиий и открытий

Опубликовано 070781, Бюллетень № 25 (5З) УДК 547.8.07 (088.8) Дата опубликования описания ОЯ0781

Иностранец

Деннис Майкл Зиммерман (72) Автор изобретения (США,) Иностранная фирма

Эли Лилли энд Компани (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-4а-ФЕНИЛ-2,3,4,4а,5,6,7,7а-ОКТАГИДРО-1Н-2-ПИРИНДИНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

IIPHEKIEMhIX СОЛЕЙ

1 2 аий ес10

-R 1 и цеют нно поиде тов чают анИзобретение относится к способу получения новых химических соединений, конкретно цис-4а-фенил-2,3,4,4а, 5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинов общей формулы 1 где R — CK R>, где R — бензил или т циклопропил;

Р— водород или гидроксил, IS или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности

Известно восстановление карбониль- 20 ной группы алюмогидрицом лития (1 .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающими анальгетической активностью. 25

Указанная цель достигается пре гаемым способом получения соедине общей формулы T или их фармацевт ки приемлемых солей, заключающим в том, что соединение общей фор

Ю-Н где значения R приведены вьппе, подвергают действию ацилирующего агента, полученное соединение во— станавливают алюмогидридом лития левой продукт выделяют в свободы м виде или в виде соли.

Соединения общей формулы I им два асимметрических центра, а им в положении 4а и в положении 7а, этому они могут быть выделены в в их оптических изомеров или раце а обычными приемами.

Пириндтн общей формулы 11 по путем взаимодействия циклическо о.0

II

И

10

ЗО

3 Гидробромидная

1,0 1,0

4 Гидрохлорид- Свыше Свьппе 80 ная 20

3 8457 гидрица, а именно 4а-арилтетрагидро: -2,6-диоксоциклопента(с)пирана с аммиаком по схеме с последующим восстановлением полученного циклического имида по 1 и

3-оксогруппам.

Анальгетическую активность целе15 вых продуктов оценивают по болевым корчам мышей и по вздрагиванию хвоста у крыс. Например, при подкожном введении 4а-(3-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в виде гидрохлоридной соли в дозировке 20 мг/кг живого веса мьппи, у которой вызывали затем болевые корчи, наблюдалось 100%-ное их подавление. При подкожном введении в дозировке 10 мг/кг наблюдалось 96Х-ное подавление болевых корчей. Подобным образом при введении через рот указанного соединения 100%-ное подавление болевых корчей обеспечивалось при дозировке 20 мг/кг живого веса и 98Х-ное подавление болевых корчей обеспечивалось при дозировке 10 мг/кг.

Кроме того, было установлено, что налоксон полностью предотвращает

35 ингибирующее действие такого соединения при подкожной инъекции в дозировке 5 мг/кг, указывая таким образом на то, что это соединение является анальгетиком наркотического ти40 па. При испытаниях на крысах со вздрагиванием хвоста указанное соединение вызывало значительное увеличение времени реакции при дозировке

80.мг/кг как при подкожной инъекции, так и при введении через рот и демонстрировало тот же эффект при пероральном введении в дозировке 20 мг/кг, причем все свойства определяли по истечении 0,5 и 2 ч после введения в

50 указанных дозировках.

Подобным испытаниям подвергли

4а-(3-оксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин. При подкожной инъекции в дозировке

0,5 мг/кг такого соединения обеспечивается 75Х-ное подавление болевых корчей у подопытных животных,:При пероральном введении в дозировке

77 ф !

О мг/кг такого соединения 98%-ное подавление болевых корчей наблюдали по истечении 0,5 ч после введения этого вещества. Налоксон полностью предотвращал подавляющее действие указанного соединения при подкожной инъекции в дозировке 0,5 мг/кг. Испытания на крысах по вздрагиваниям хвос— та показали, что это соединение вызывало значительное увеличение времени реакции при подкожной инъекции и введении через рот в дозировке 20 мг/кг.

4а-Фенил-2 †мет-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-IH-2-пириндинийбромид проявляет 70%-ную способность подавлять болевые корчи в группе подопытных животных в дозировке 100 мг/кг по истечении 0,5 ч после введения соеди— нения. При дозировке 20 мг/кг указанное вещество вызывало 58Х-ное подавление по истечении i 5 ч после введения, причем этот эффект полностью предотвращался в присутствии налоксона. Испытания на крысах со вздрагиванием хвоста показали, что предлагаемое соединение обеспечивает только умеренное увеличение времени реакции при дозировке на уровне 80 мг/кг.

В ходе проведения испытаний на мышах с болевыми корчами и на крысах со вздрагиванием хвоста для соединений формулы T быпи получены следующие результаты ЕД60(дозировка, при которой число болевых корчей снижается на 50% по сравнению с контрольными опытами) (см. таблицу).

Исходные материалы

Пример А. Раствор 130 г 2-фенил-2-этоксикарбонилметилциклогексанона в 2000 мл диэтилового эфира, содержащего 56 r этилформиата и 11,5 r металлического натрия, перемешивали при 25 С в течение 48 ч. Затем реакционную смесь выливали в 1000 мл смеси воды со льдом и отделяли эфирный слой. Водный слой подкислили до величины рН 6,5 добавлением 1 н. раствора соляной кислоты и затем экстрагин укт л— ноом водно8 г фитеи теную репри . г обтстестло-2она икло-фецик таусрели и воли твоЭфирром или. я при етаслольно

5 84577 ровали свежими порциями диэтилового эфира. Эфирные экстракты объединили, про»ыли водой и высушили. В результате выпаривания растворителя при пониженном давлении получили 98 г 2-фенил-2;этоксикарбонилметил-6-формилциклогексанона в виде маслоподобного продукта с т.кип. 158-175 С при остаточном давлении 0,5 мм рт.ст.

Подсчитано, Х: С 70,81; Н 6,99.

С171 Я

Найдено, 7: С 70,85; Н 6,77.

Пример Б. Процесс, который изложен в примере А, повторили с проведением реакции 2-(3-метоксифенил)- is

-2-этоксикарбонилметилциклогексанона с этилформиатом в присутствии металлического натрия, в результате чего получили 2-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-6-формилциклогексано- щ на.

П р и и е р В. Раствор 87,0 г

2-фенилциклогексанона в 100 мл бензола по каплям добавили в течение

1 ч в перемешиваемый раствор 28,0 г 25 амида натрия в 400 мл бензола при температуре кипения. Реакционную смесь выдерживали при температуре кипения в течение еще 2,5 ч, а затем охладили. до 0 С на ледяной бане. В ЗО холодную реакционную смесь добавили

1 порцию раствора 83,5 г аллилйодида в 100 мл бензола. Реакционную смесь выдерживали далее при температуре . кипения с обратным холодильником в те-»5 чение 0,5 ч, а затем охладили до

250С и вылили в 400 г льда. Органический бензольный слой отделили, промыли водой и высушили. В результате выпаривания растворителя получили 40

50 г 2-фенил-2- {2-пропенил) -циклогек санона с т.кип. 114-120 С при остато1О ном давлении О, 1 мм рт. ст.

Пример Г. Раствор 30 г 2-фенил-2-(2-пропенил) -циклогексанона в 600 мл диэтилового эфира, содержащего 3,4 г металлического натрия и

11,8 г этилформиата, перемешивали в течение 48 ч при 250С. Затем в реакционную смесь добавили воды и органи-.- д ческий слой отделили. Водный слой подкислили до величины рН 2,5 добавлением водного раствора соляной кислоты.

Водно-кислотный слой проэкстрагировали свежими порциями диэтилового эфира.

Эфирные экстраты объединили, промыли водой, высушили и из них удалили растворитель путем выпаривания при пониженном давлении с получением продукта

7 6 в виде маслообразной массы. Получ ный таким путем маслообразный про перегнали и получили 14,6 г 2-фе»

-2-(2-пропенил)-6-формилциклогекс на с т.кип. 125-130 С при остаточ давлении 0,1 мм рт.ст.

Пример Д. Раствор 50,0 г

2-фенил-2-этоксикарбонилметил"6-ф милциклогексанона в 500 мл диэтил го эфира перемешивали при 25"С с временным добавлением раствора 24 диэтиламина в 100 мл диэтилового ра по каплям в течение 30 мин. По перемешивания реакционной смеси в чение 2 ч при 25 С раствор охлад до 5ОС и затем в него по каплям в чение 45 мин добавили .раствор 33, п-толуолсульфонилаэида в 50 мл ди лового эфира. Реакционную массу н гревали до комнатной температуры перемешивали еще в течение допол тельных 5 ч..После этого реакцио» смесь промьши водой н высушили. В зультате. выпаривания растворителя пониженном давлении получили 43, 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-6азоциклогексанона в виде маслопо ного продукта. ИК-спектрограмма:

2080 см 1, диаэогруппа.

Пример ы Е и Ж. В соотв вии с изложенным в примере Д ос вили преобразование 2-(3-метокси нил) -2-этоксикарбонилметил-6-фор циклогексанона в 2-(3-метоксифен

-2-этоксикарбонилметил-6-диазоци гексанон и преобразование 2-фе

-(2-пропенил) -6-формилциклогекса в 2-фенил-2-»,2-пропенил)- 6-диаэо гексанон.

Пример И . Раствор 57 г нил-2-этоксикарбонилметил-6-диаз логексанона в 50 мл безводного м иола перемешивали при 250С с про канием газообразного азота через акционную смесь. Раствор подверг облучению в течение 40 ч кварцев »ампой, испускающей лучи с длино ны 3000 Ъ. Затем растворитель .уд при нониженном давлении и получи продукт в виде масла, которое ра рили в 500 мл диэтилового эфира. ный раствор прсцчыли водным раств бикарбоната натрия,,водой и выс

В результате удаления растворит пониженном давлении получили 27, 2-фенил-2-этоксикарбонилметил- 1оксикарбонилциклопентана в виде образного продукта. Его дополнит

7 84577 очистили перегонкой, т.кип.160-190бС (0,02 мм рт.ст).

Подсчитано, Х: С 70,32; Н 7,64.

С„Н, 0

Найдено, Х; С 70, 30; Н 7,36.

Пример К. Аналогично описанному в примере И 2-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-6-диазоциклогексанон подвергли фотолизу облучением светом с длиной волны 3000 К, в результате чего получили 2-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-1-метоксикарбонилциклопентан с т.пл. 190-210 С.

Подсчитано, X: С 67;48;. Н 7,55.

С Н

Найдено, Х! С 67,61; Н 7,37.

Аналогично 2-фенил-2-(2-пропенил)"6-диазоциклогексанон подвергли облучению ультрафиолетовыми лучами с длиной волны 3000 с применением кварцевой лампы в присутствии метанола, в результате чего получили 2-фенил-2†(2-пропенил)-1-метоксикарбонилцикло— пентан с т.кип. 113-115 С . (0,1 мм рт.ст.).

Подсчитано,X: С ?8,65; Н 8,25.

C16HeP2

Найдено, %: -С 78,80; Н 7,99. Пример Л. Раствор 2-(3-метоксифенил)-2-этоксикарбонилметил-1-метоксикарбонилциклопентана в 650 мл

1,4-диоксана, содержащего 500 мл

5Х-ного водного раствора гидроокиси калия, перемешивали и выдерживали при температуре кипения в течение

12 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в нее г добавили 500 мл воды. Реакционную смесь подкислили добавлением 2 н. соляной кислоты и водную подкисленную смесь несколько раз проэкстрагировали равными объемами диэтилового эфира. Эфирные экстраты объединили, промыли водой и высушили. В результате выпаривания растворителя при понижен- 45 ною давлении получили 38 r 2-(3-метоксифенил)-2-оксикарбонилметил-1-оксикарбонилциклопентана в.виде кристаллического твердого продукта с т.пл. 175-180 С.

Пример ы И и Н. В соответствии с изложенным в примере Л 2-фенил-2-этоксикарбонилметил-1-метоксикарбонилциклопентан подвергли гидролизу с получением 2-4emrn-2-оксикарбо-5 иилметил-1-оксикарбонилциклопентана, т.пл. которого составляла 205-208 1С.

Подсчитано, Х: С 67,73; Н 6,50.

7 8

Найдено, X: С 67,70; Н 6,32.

2-Фенил-2-(2-пропенил) -1-метоксикарбонилциклопентан гидролизовали проведением реакции с водным раствором гидроокиси калия с получением 2-фенил-2-(2-пропенил)-1-оксикарбонилциклопентана.

Пример О. Раствор 25 г 2-фенил-2-оксикарбонилметил -1-оксикарбонилциклопентана в 150 мл ацетилхлорида перемешивали и выдерживали при температуре кипения в течение 4 ч. После охлаждения реакционной"смеси до комнатной температуры избыток растворителя удалили при пониженном давлении с получением 26 r тетрагидро-4-фенил-2,б-диоксоциклопента/с/пирана в энде масла. Этот продукт подвергли затем дальнейшей очистке перегонкой, т.кип. конечного продукта составляла

205-2078С (0,25 мм рт.ст.).

Подсчитано, X: С 73,03; Н 6,13.

СЦН,Боь

Найдено, X: С ?3,30; Н 6,37.

П ор и м е р П. В соответствии с изложенным в примере О 2-(3-метоксифенил)-2-оксикарбоннл-1-оксикарбонилциклопентан подвергли дегидратации и циклизации проведением реакции с ацетилхлоридом, в результате чего получили тетрагидро-4-(3-метоксифенил)-2,6-диоксоциклопента/с/пиран с т.кип. 200-220ОС.

Пример P. В перемешиваемый раствор 6,2 r 2 — фенил-2-(2-пропенил)—

-1-оксикарбонилциклопентана в 100 мл хлороформа по каплям в течение 30 мин добавили 30 r тионилхлорида. Затем реакционную смесь выдержали при температуре кипения с перемешиванием в течение 15 ч. После охлаждения реакционной смеси растворитель удалили при пониженном давлении. Выход 7,4 г

2-феннл-2- (2-пропенил)-1-хлоркарбонилциклопентана.

Пример С. Раствор 10,7 r бензиламина в .100 мл толуола перемешивали при 25ОС с одновременным добавлением в него по каплям в течение

1 ч раствора тетрагидро-4-(3-метоксифенил)-2,6-диоксоциклопента/с/пирана в 300 мл толуола. После полного завершения добавления пиранового производного реакционную смесь подвергли перемешиванию и выдержке при температуре кипения в течение 3 дней в колбе, снабженной ловушкой Дина-Старка для удаления воды. После выдержки при температуре кипения с обратным

5777 10 женном давлении с получением прод

9 84 холодильником реакционную смесь охла-. дили до комнатной температуры и растворитель удалили при пониженном давлении, в результате чего получили продукт в виде масла. Это масло растворили в 400 мл l н. раствора гидроокиси натрия и смесь подвергли нагреванию до 50"С в течение 15 мин, затем экстрагировали несколькими порциями диэтилового эфира и эфирные порции объединили, промыли водой и высушили, растворитель из них выпарили при пониженном давлении с получением продукта в виде твердого остатка. В результате перекристаллизации твердого продукта из диэтилового эфира получили

4а-(3-метоксифенил)-2-бензил-2,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-1,3-диоксо-lН-2-пириндин с т.пл. 75-7712С.

Подсчитано, X: С 75,62; Н 6,63;

М 4,01.

Уо

Найдено, Е: С 75,40; Н 6,58;

N 3,78.

Пример Т. Провели реакцию тетрагидро-4-фенил — 2,6 †диоксоциклопента/с/пирана с бензиламином в соответствии с изложенным в примере С, в результате чего получили 4а-фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1,3-диоксо-!Н-2-пириндин с т.пл. 77-79 С.

Подсчитано, 7: С 78,97; Н 6 63;

N 4,39.

C„,Н„ИО

Найдено, 7: С 78,73; Н 6,65;

N 4,26.

Пример У. Раствор 18 г

4а-фенил — 2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1,3-диоксо-lН-2-пириндина, растворенного в 200 мл тетрагидрофурана в течение 90 мин, по каплям добавили в перемешиваемую суспензию

5,8 г литийалюминийгидрида в 150 мл . тетрагидрофурана. После полного завершения операции добавления реакционную смесь подвергли кипячению в течение 10 ч. Поддерживая температуру реакционной смеси на уровне ниже

50ОС в течение 15 мин, в нее добавили по каплям 50 мл этилацетата с последующим добавлением 100 мл водного раствора хлорида аммония. Затем в водную реакционную смесь для отделения органического слоя от водного добавили дополнительное количество тетрагидрофурана. Органический слой декантируют и концентрируют при пони5

55 та в виде масла, которое затем рас воряют в 500 мл диэтилового эфира.

Эфирный раствор промывают водой, в сушивают и растворитель удаляют вы риванием при пониженном давлении с получением 15 г 4а-фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-lH-2риндина. M /е 291 (максимум масс-с тра, соответствующий недиссоцииров ным молекулам), 213 (-77, фенил) и (-91, бензил), Пример Ф. В соответствии с изложенным в примере У 4а-(3-мет фенил)-2-бензил-2 3,4,4а,5,6,7,7атагидро-1,3-диоксо-lН-2-пириндин в становили реакцией с литийалюминий гидридом с получением 4а-(3-метокс фенил)-2- бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7атагидро-!Н-2-пириндина.

Пример Х. Раствор 21 r

4а-фенил-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7

-октагидро-IН-2-пириндина в 172 мл этанола перемешивали с добавлением в виде одной порции 7 r 57.-ного п ладия, нанесенного на уголь. Эту р акционную смесь перемешивали в атм фере газообразного водорода при да лении 4,13 атм и выдерживали при

60 С в течение 3 ч. Реакционную см охладили до комнатной температуры, рофильтровали и растворитель удал ли при пониженном давлении с получ нием 13 3 r масла, которое перегн с получением 4а-фенил-2,3,4,4а,5,6

7а-октагидро-lН-2-пириндина.

Пример Ц. 4-(3-Метоксифенил)-2-бензил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-ок гидро-IН-2-пириндин гидрогенизов в присутствии.палладия, нанесенног на древесный уголь, в соответстви с вьппеизложенным в примере Ф с по .чением 4а-(3-метоксифенил)-2,3,4, 5,6,7,7а-октагидро-lН-2-пириндина с т.кип. 145-160 С (О 05 мм рт.ст.

Пример Ш. Раствор 8,5 r

4а-(3-метоксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7

7а-октагидро-lН-2-пириндина, раст ренного в 60 мл ледяной уксусной кислоты и 60 мл 487-ного водного вора бромистого водорода, переме вали с одновременной выдержкой пр температуре кипения в течение 15

После охлаждения реакционной смес до комнатной, температуры ее добав к 100 r льда, а затем величину рН конечного водного раствора довели до 10,2 добавлением концентрирова ек200 ксиК»

К ссь и

» 7» а, астного

84577

25 водного раствора гидроокиси натрия.

Затем щелочную реакционную смесь экстрагировали 400 мл смеси 3 ч. н-бутанола с 1 ч. бензола. Экстракт отделили, промыли несколько раз водой, высушили и растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный твердый продукт кристаллизовали из этилацетата. Выход 4 2 г 4а-(3 †оксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагид- to ро-IН-2-пириндина, т.пл. которого

180-181 С.

Подсчитано, Х: С 77,38; Н 8,81;

Й 6,45.

Сц Н с1 110

Найдено, %: С 77,56; Н 8,84;

N 6 24.

Аналогично получают 2,7 г 4а-фенил-2-метил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромида, т.пл. зо которого составляет 209-210 С (из диизопропилового эфира и изопропанола).

Подсчитано, 7: С 60,81; Н 7,49;

М 4,73.

С H ВГN

Найдено, Ж: С 60,55; Н 7,49; и 4,57.

Пример 1. 4а-Фенил-2-(2 †фе- нилэтил)-2,3,4,4a,5,6,7,7а-октагидро-!Н-2-пириндинийбромид.

В холодный раствор (Π— 50C) 3, 0 r

4а-фенил-?,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина в 47 мл метанола, содержащего 14 мл воды и 2,6 r карбоната калия добавили 2,6 г фенилацетил— хлорида. Реакционную смесь перемешивали при 0-5ОС в течение 30 мин, а затем нагрели до 25 С и перемешивали

1 ч. Реакционную смесь далее сконцентрировали при пониженном давлении, по- 40 лучив масло. Это масло растворили в 500 мл диэтилового эфира и промыли разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки эфирного раствора растворитель выпарили при пониженном давлении с получением 4а-фенил-2-фенилацетил"2,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-IH-2-пириндина, полученного в результате описанной реакции ацилирования в виде маслооб разного продукта.

Это масло растворили в 25 мл тетрагидрофурана и по каплям в течение

30 мин добавили в перемешиваемую суспенэию 3,0 r литийалюминийгидрида в 150 мп тетрагидрофурана. После за" вершения добавления:реакционную смесь перемешивали при температуре кипения

4 ч. После охлаждения реакционной

7 ) 2 смеси до 30 С в нее добавили 60 мл этилацетата и затем 100 мл насыщенного водного раствора виннокислого аммония. Органический слой отделили декантацией, а водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экст1 аты объединили и сконцентрировали при пониженном давлении, в результате получили масло, которое растворили в диэтиловом эфире, промыли водой и высушили. В результате удаления растворителя при пониженном давлении получили 4а-фенил †2 †(2-фенилэтил) — .

-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2пириндин в виде масла. Это масло растворили в 150 мл диэтилового эфира и добавили в раствор 10 мл 48K-ной бромистоводородной кислоты в 10 мл этанола. Гидробромидная соль упомянутого пириндина выпала в осадок из раствора, после чего ее перекристаллизовали из диизопропилового эфира и изопропанола. Выход 2,4 г 4а-фенил-2†(2-фенилэтил) -2,3,4,4а,5,6,7,7а -окта— гидро-IН-2-пириндинийбромида с т.пл. 269-2700С

Подсчитано, Ж: С 68,39; H 7,30;

N 3,63, С ф Вг11

Найдено, Ж: С 68 61; Н 7,57;

N 3,69.

Пример 2. 4а-Фенил-2-циклопропилметил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-IН-2-пириндинийбромид.

В соответствии с изложенным в примере 1 4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-IН-2-пириндин ацилировали хлорангидридом циклопропанкарбоновой кислоты и.получили 4а-фенил-2-циклопропанкарбонил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-IН вЂ” 2-пириндин. В результате восстановления ацилированного пириндинового промежуточного продукта реакцией с литийалюминийгндридом получили соответствующий 2-алкилпириндин, после чего провели. реакцию этого последнего с бромистоводородной кислотой с получением 4а-фенил-2-циклопропилметил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-IН-2-пириндинийбромида с т.пл. 240-241 С. Выход 633.

Подсчитано, 7; С 64,28; Н 7,79; и 4,16.

С Н BrN

Найденд, i : С 64,54; Н 7,51;

N 4,13.

Пример 3, Раствор 2,17 г

4а-(3-оксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро"IH-2-пириндина, полученного

845777

)3 согласно изложенному в примере Ш, в 50 мл N,N -диметилформамида, содержащего 3,95 г триэтиламина, перемешивали при комнатной температуре с одновременным добавлением по каплям, в течение 15 мин 3,87.г фенилацетилхлорида. После завершения операции добавления реакционную смесь нагревали при 70 С в течение 2 ч, а затем вылили в 200 мл воды. Водную io реакционную смесь несколько раз прозкстрагировали диэтиловым эфиром, эфирные экстракты объединили, промыли насыщенным водным раствбром хлористого натрия, водой и высушили. В результа- 15 те удаления растворителя при,пониженном давлении получили 4а-(3-оксифенил)-2-(2-фенилацетил)-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-2-пириндина. Этот продукт растворили в 50 мл тетрагидро-zo фурана и подвергли перемешиванию с одновременным добавлением по каплям

je течение 30 мин раствора 4,0 г лити11алюминийгидрида в 150 мл тетрагидрофурана. Затем эту реакционную смесь выдерживали при температуре кипения

4 ч с последующим охлаждением до температуры приблизительно 25 С. При перемешивании реакционной смеси в нее добавили.25 мл этилацетата с последу- зц ющим добавлением насыщенного водного раствора виннокислого аммония. Далее реакционную смесь профильтровали и фильтрат сконцентрировали выпариванием растворителя при пониженном дав- 35 ленни. Полученный таким образом продукт растворили в диэтиловом эфире, промыли водой и высушили. Далее в результате удаления растворителя получили 4а-(3-оксифенил}-2-(2-фенил- 4о этил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндин в виде масла. его растворили в 150 мл диэтилового эфира и перемешивали с одновременным добавлением 50%-ного раствора 48%-ной бро- 45 мистоводородной кислоты в этаноле.

Гидробромидную соль упомянутого продукта кристаллизовали и фильтрованием собрали продукт, из которого после перекристаллизации из зтилаце- 50 тата получили I 3 г 4а-(3-оксифенил)—

-2-(2-фенилэтил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2-пириндинийбромида т,пл. которого составляла 135-137 С.

14

Найдено, %: С 65,41; Н 7,12;

N 3,66.

Пример 4. 4а-(3-Оксифенил)

-2-циклопропилметил-2,3,4,4а,5,6,7, 7а-октагидро-1Н-2-пириндин,гидрохл риде

В соответствии с изложенным в и мере 3 провели реакцию 4а-(3 †оксифенил)-2,3,4,4а,5,6,7,7а — октагидро

-1Н-2-пиринднна с хлорангидридом ц лопропилкарбоновой кислоты в йрису ствии карбоната калия и получили

4а-(3-оксифенил)-2-(циклопропилкар нил}-2,3,4,,a,5,6,7,7а-октагидро-1

-2-пири дина. Указанное соединение

BoccTàíoâèëè реакцией с литийалюми гидрндом с получением 4а-(3-оксифе нил}-2-циклопропилметил-2,3,4,4а,5

6,7,7а-октагндро-1Н-2-пириндина, и ле чего превратили последнее соеди ние в гидрохлоридную соль реакцией с газообразным хлористым водородом в диэтиловом эфире т.пл. продукта составляла 256-258 С, выход 66%.

Подсчитано, %: С 70,22; Н 8,51;

М 4,55; CR 11,52.

Ц N0C1 айдено, %: С 69,93; Н 8,25;

)N 4;72; CE 11,52.

Формула изобретения

Способ получения цис-4а-фенил-

-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-2риндинов общей формулы где Р— СН R где Я вЂ” бензил или циклопропил;

R> — водород или гидроксил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся те что соединение общей формулы

/ иоПодсчитано, %: С 65 57 Н 7,01; и 3,48.

С Н фBr0 где значениями приведены выше, подвергают действию ацилирующего

845777

Составитель Т. Сергеева

Редактор Е, Хорнна .Техред А, Савка Корректор М. Коста

Заказ 4258Г8 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 агента, полученное соединение восстанавливают алюмогидридом лития и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Физер Л., Фиэер М. Реагенты для органического синтеза. М., "Мир", 1970, т.2, с. 171.

Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7a-октагидро- 1h-2-пириндинов или ихфармацевтически приемлемых солей Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7a-октагидро- 1h-2-пириндинов или ихфармацевтически приемлемых солей Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7a-октагидро- 1h-2-пириндинов или ихфармацевтически приемлемых солей Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7a-октагидро- 1h-2-пириндинов или ихфармацевтически приемлемых солей Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7a-октагидро- 1h-2-пириндинов или ихфармацевтически приемлемых солей Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7a-октагидро- 1h-2-пириндинов или ихфармацевтически приемлемых солей Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7a-октагидро- 1h-2-пириндинов или ихфармацевтически приемлемых солей Способ получения цис-4а-фенил-2,3,4,4а,5,6,7,7a-октагидро- 1h-2-пириндинов или ихфармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:
Наверх