Способ получения производныхимидазолина или тетрагидропиримидина,смеси рацематов,индивидуальных рацематов,оптических антиподов или их солей

 

О ее И С A H H E щ 845?7

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советски)т

Социалистичесеа

Республик

g fl А Т И К Т-М (61) Дополнительный к патенту

Щ Залвлено 07.03.79 (21) 2733999/23-04 (5!) М. Кл.

С 07 0 233

А 6! К 31/

24//

15 (23) Приоритет — . (32) 08.03. 78

Гасударственный нсмнтет ссс (31) 2519/78 (331 Швейцария

Опубликовано07.07.81,Бюллетень № 25 но делам нзобретеннй, н открытнй, (53) УДК 547.7 ,785.07(0а) 1 ° .8), Дата опубликования опнсания07.07.81

Иностранец

Андриан Марксер (Нвейцария) (72) As.тор изобретения

Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛИНА

ИЛИ ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИНА, СМЕСИ РАЦЕМАТОВ, ИНДИВИДУАЛЬНЫХ РАЦЕМАТОВ, ОПТИЧЕСКИХ

АНТИПОДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

-l 2 цегде Й„и R — ой п

Й2 ся

АЬ х

Изобретение относится к способу получения новых соединений общей формулы (1 ) 2 ! у

Ь

З -(>)n ((>z)ç- ((N (СН2),с

А1К.— КН- 4 Х В

Ъ)

Х 1О фентйпьный, пиридильный или пиримидильный остаток;

О или 1;

О, 1 или 2;

1 или 2; атом водорода или низший алкил, низшая алкиленовая группа с 2-3 углеродными атомами в цепи; кислород или сера; иминогруппа или прямая связь; смеси рацематов, индивидуальных р матов, оптических антиподов или слей.

Новые соединения обладают цеи ии фармакологическими свойствами, особенно сильное действие оказыв т при опухолях.

Известна реакция взаимодейств аминов с карбонильными соединения с образованием амидов 1.11.

Цель изобретения — синтез нов соединений, обладающих биологичес активностью.

Поставленная цель достигается ед лагаемым способом получения соеди ений общей формулы (,1) ° заключаю в тсм, что соединения общей форму (11) 2 к;(м);(сл,) I (2jP, А1Е.-МН2 в которой R, Йо, п,а,р и А3М им т вышеуказанные значения

45779 ф

3 8 подвергают взаимодействию с реакционноспособным производным кислоты общей формулы (!!!}

Но - С -y -Н, }! х (!!!) где x,у и Й имеют вышеуказанные значения с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде смесей рацематов, индивидуальных рацематов, оптических антиподов или их солей.

Для получения солей присоединения кислот применяют такие кислоты, которые используются.для образования терапевтически пригодных солей. В качестве таких кислот могут быть названы: галогенводородные кислоты, серная кислота, фосфорные кислоты, азотная кислота, алифатические, алициклические ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, как муравьиная, уксусная, npo" пионовая, янтарная, гликолевая, молочнаи, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, мапеиновая, гидроксималеиновая или бензвиноградная кислота, фенилуксусная, бензойная, и-аминобензойная, антраниловая, и-гидрокси" бензойная, салициловая или и-аминосалициловая кислота,эмбокислота,ме-; тансульфо-, гидроксиэтансульфо-, этиленсульфоновая кислота, галогенсульфо-, толуолсульфо-, нафталинсульфокислота или сульфаминовая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Эти или другие соли новых соеди- ., нений, как например, пикраты, могут служить также для очистки полученных свободных оснований тем, что свободные основания переводят в соли, последние выделяют и из солей опять высвобождают основания.

В зависимости от числа асимметричных атомов С и исходных веществ новые соединения могут быть в виде рацемических смесей; как рацематы или как оптические антиподы.

Чистые рацематы известными методами, например путем перекристаллизации иэ оптически активного растворителя с помощью микроорганизмов или путем превращения с оптически активными кислотами, образукш1ими с рацемическим соединением соли, и разделения,таким путем полученных. солей, например, на основании их различной

35 растворимости, могут разлагаться на диастереомеры, из которых антиподы могут быть получены с помощью оптически активных кислот. Преимущественно используют оптическиактивные кислоты, например Д- и L-формы винной кислоты,ди- о-толуолвинную,яблочную,миндальную кислоты, камфарсульфокислоту или хинную кислоту. Предпочтительно выделяют более активный из обоих антиподов.

Также можно получать конечные продукты в форме чистых рацематов соответствующих оптических антиподов за счет того, что один или несколько асимметричных атомов С полученных исходных веществ используют в форме чистых рацематов соответствующих оптических антиподов.

Пример 1. а) 54,3 г 1-аминоэтил-2- (2,6-дихлоранилинометил)-2-нмидазолина растворяются в 300 мл абсолютированного толуола и при комнатной температуре смешивают с 25,2г и-толилизоцианата в 100 мл толуола капельным образом, причем смесь нагревают примерно до 33 С. Затем перемешивают в течение 3 ч при 90 С, отсасывают небольшое. количество кристаллической мути и сгущают реакционную смесь до половины объема. После растирания выкристаллизовывается

1-!2-12-(2,6-дихлоранилинометил)-2-ийидазолин-1-ил}-этил -3-(n-толил)-мочевина с т.пл. 94-97 С.

Малеинат получают растворением

57,0 г вышеописанной мочевины в 250 мл ацетона и, смешиванием с раствором

15,8 r малеиновой кислоты в 100 мл ацетона. После непродолжительного стояния выкристаллизовывается малеи-.нат 1-!2-12-(2,6-дихлоранилинометил)-2-ииидаэалии- I-ил)-атил-) 3-(и-талии)—

-мочевины, который после отсасывания и промывки плавится при температуре

185-187ОС с разложением. в) 1-Аминоэтил-2-(2,6-дихлоранилинометил)-2-имидазолин, применяемый для получения в качестве исходного. материала, получают нагреванием 60,4 г.

2,6-дихлоранилиноацетонитрила и 34,0г диэтилентриамина в присутствии 250 мл газообразного сероводорода, пока не закончится образование аммиака, Полученное свободное основание,.l-аминоэтил-2(2,6-дихлоранилинометил}-2-имидазолин, для очистки растворяют в уксусном эфире. и смешивают с 2,5 н.

Малеинат, полученный по примеру 2 плавится при 104-I06 C. В зависим ти от содержания влаги температур растает до 115-118 С. в) 1-Аминоэтил-2-(анилинометил

-имидазолин, полученный по пример из аннлнноацетонитрила и диэтилен амина, после перевода его неочище ным в дигидрохлорид плавится при ложении при температуре,106 С. Св бодное основание из него получают тем растворения в воде и осаждени с 10 н,раствором натриевой щелочи

Пример 4. Аналогичным обр зом, как описано в примере 2а, из

21,1 r I-аминоэтил-2-(2,6-дихлора нометил) -2-имидазолина,и 8,8 г фе зоцианата получают 1-(-2-(2-(2,6хлоранилинометил)-2-имидазолин-1-этил (-3-(фенил)-мочевину в крист лическом виде, которая осаждается виде масла после перевода в малеи .в смеси из ацетона и уксусного эф т.пл. 163-165 С при разложении.

Пример 5. а) Аналогичным разом, как описано в примере 2а и

25,2 г 1-аминоэтил-2-(2-хлоранили метил)-2-имидазолина и 18,7 г м-т фторметилфенилизоцианата получают — 2-(2-(2-хлоранилинометил)-2-и волен-1-нл)-этна} -3- (3-трнфтормет фенил)- мочевину, которая после с пензии в уксусном эфире плавится

181-183 С. Полученный из нее гидр

0 хлорид плавится при температуре 1 кристаллическая вода которого уд ся при сушке в глубоком вакууме.

B) 1-Аминоэтил-2-(2-хлоранилин метиЛ)-2-имидазолин, полученный п примеру IB Hs o-хлоранилиноацето рила и диэтилентриамина, очищаетс через соответствующий оксалат. воз-2Is рипуат а, И

1рН

7 Сф етПример 6. а) Аналогичным о ™ разом, как описано в примере 2а, и

25,3 г 1-аминоэтил-2-(4-хлоранипин " метил)"2-имидаэолина и 18,7 r и"т и фторметилфвнилизоцианата получают 1

-(2- (4-хлоранилинометил) -2-имидволин-1-нл)-этна}-3-(4-трнфтормет фенил)-мочевину с т пл. 173-177оС, которая после перевода в гидрохлор плавится при 170-172 С. в) Полученный из п-хлоранилино ацетонитрила и диэтилентриамина по описанному в примере Iв способу 1

-аминоэтил-2-(4-хлоранилинометил)-имидазолин(в виде дигидрохлорида а

5 845779 6 спиртовым раствором соляной кислоты и так переводят в дигидрохлорид с т.пл. 254-258 С. Из дигидрохлорида путем растворения в воде и осаждения

10 н. раствором натриевой щелочи и последующих извлечений эфиром получают очищенное основание.

Пример 2. а) 22,4 г 1-амиыоэтил-2-(2-хлорфенил)-2-имидазолина, растворенного в 125 мл абсолютированного толуола, при охлаждении ледяной водой смешивают капельным образом с 13,3 г и-толилиэоцианата в

50 мл абсолютированного толуола. Разогретую из-за экзотермической реакции реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 90 С, при этом осаждается маслянистое вещество. Применяемый в качестве растворителя толуол испаряют, остаток объединяют с высадив- 2р шимся маслом, которое после некоторого стояния кристаллизуется. Полученный кристаллический продукт суспендируют с 200 мл нагретого уксусного эфира и за короткое время нагревают 25 до кипения. При этом выделенная как нерастворимая 1-12- (2-(2-хлорфенил)-2 имидаэолин-1-илД -3-(n-толил)-мочевина плавится при 166-167(2С. Гидрохлорид получают суспендированием ЗО

57,0 г полученного выше продукта в

100 мл уксусного эфира, смешивают с ..77,5 мл 2,08 н, спиртового раствора 1соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют и смешивают еще со 100 мл уксусного эфира. Высадившийся кристаллический гидрохлорид 1-(2 -1 2-(2-хлорфенил)-2-имидазолин-1-ил) -этил)-3-(п-толил)-мочевины плавится при

108-111ОС (содержит примерно 1 моль 4р кристаллизационной воды). в) Исходный материал 1-аминоэтил-2-(2-хлорфенил)-2-имидазолин получают аналогичным образом, так описано в примере Iв, при применении 45

68,8 r 2-хлорбензонитрила, 57,9 r диэтилентриамина и 300 мг газообразного сероводорода, т.кип. 154 С /

О

/0,02 мм рт.ст.

56

Пример 3. а) Аналогичным об1 разом, как описано в примере 2а, иэ

2I,8 r 1-аминоэтил-2-(анилинометил)-2-имидазолина и 13 3 г h -толилизоцнаната получают 1- 22- (2-(2-аннлнно55 метил)-2-имидазолин-1-ил|-этил -3-((1-толил) -мочевину,которая после перекристаллизации из уксусного эфира и этанола плавится при 159-161 С.

7 84577 вится при температуре 204ОС. Из него получают основание в виде масла.

Пример 7. Аналогичным образом, как описано в примере lа, из 25,3 г

1-амино э тыл 2 — (2- (4-хлор анилинометил)—

-2-имидазолина и 13,3 г и-толилизоцианата получают 1- (2-)2-(2-хлоранилинометил) -2-имидазолйн-1-ил)-этил -3-(п-толил)-мочевина с т. пл. 142144 С. Полученный по описанному в при- 0 мере la способу малеинат плавится при температуре 126-127ОС.

Пример 8. Аналогичным образом, как описано в примере lа, из 21,8 r

l-аминоэтил-2-(ауилинометил)-2-имидазолина и 15,4 r м-хлорфенилизоцианата получают 1 — (2-(2-(аннлинометил)—

-2-имидаэолин-1-ил)-этил-1(-3- (3-хлорфенил)-мочевина с т.пл. 140-143 С. ПоО лученный по описанному в примере 2 способу малеинат плавится при температуре 111-113 С.

Пример 9. Аналогичным образом, как описано в примере 2а, из

21,4 г 1-аминометил-2-(анилинометил)- 2s

-2-имидазолина и 18,7 г м-трифторметилфенилизоцианата получают 1- (2 -j2-(аналинометил)-2-имидазолин-1-ил)-этил3-3-(3-трифторметилфенил)-мочевину с т.пл. 128-130 С, о

Пример 10. Аналогичным образом, как описано в примере 2а, из

22,4 г 1-аминоэтил-2-(2-хлорфенил)-2-имидазолина и 15,4 г 4-хлорфенили" зоцианата получают 1-(2- $2-<2-хлорани- 5

f линометил)-2-имидазолин-1-ил) этил )-*3-(4-хлорфенил)-мочевину с т,пл. 7780QC. е

Полученный из нее гидрохлорид плавится при температуре 121)С.

Пример 11. Аналогичным образом„ как описано в примере lа, из

25,8 г 1-аминоэтил-2-(4-хлоранилинометил)-2-имидазолина и 13,3 r и-толнлиэоцианата получают l-(2-12- as

-(4-хлоранилинометил)-2-имидазолин-1-ил1-этил -3-(4-толил)-мочевина с т.пл. 176-179)УС.

Полученный из нее гидрохлорид плавится при температуре 113 С.

Пример 12. а) Аналогичным образом, как описано в примере 1а, из

26 1 г 1-аминоэтил-2-(2 6-диметил1I Ф 55 анилинометил)-2-имидазолина и 15,6 г и-толилиэоцианата иолучают 1-12- )2"(2, 6-диме тиланилиноме тип) -2-имидаз олин- 1-ил 1-этил -3- (4-толил) -моче9 8 вину, очистка которой производится через дигидрохлорид.

Полученное в качестве остатка свободное основание растворяют в уксусном эфире и смешивают с двумя эквивалентами. 2,76 н. спиртового раствора соляной кислоты. Дигидрохлорид высаживают эфиром в виде масла. После декантирования растворителя остаток растворяют примерно в 50 мл изопропанола и еще раз высаживают эфиром в количестве около 1000 мл. После повторения этой процедуры дигидрохлорид получают только как полукристаллическое вещество, которое не имеет определенной точки плавления (пенообразование).

") Исходный материал — 1-аминоэтил— 2-(2,6 — диметиланилинометил)-2-имидазолин получают следующим образом.

48,0 r 2,6-диметиланилиноацетонитрила и 34,6 г диэтилентриамина нагревают в присутствии газообразного сероводорода, пока не закончится образование аммиака. Полученную реакционную смесь поглощают бензолом, а . растворитель и исходные материалы отгоняют при 80 С/Оуl мм рт.ст. и

О остаток очищают через дигидрохлорид.

Полученный дигидрохлорид 1-аминоэтил-2-(2,6-диметиланилинометил)-2-имидазолина плавится при 200-203 С. Для получения основания его обрабатывают водой и сильной щелочью.

Пример 13. а) Аналогичным образом, как описано в примере 2а у из 20,3 г.. 1-аминоэтил-2-бензил-2-имидазолина и 13,3 г и-толилизоцианата получают 1- 12-(2-бензилимидазолин-1-ил)-этил -3-(4-толил)-мочевину с т.пл. 149-151 С. Гидрохлорид плаО вится при 155-157 С. в) Исходный материал, 1-аминоэтил-2-бензил-2-имидазолин, получают следующим образом.

58,6 г бензилцианида и 57,9 г диэтилентриамина нагревают в присутствии 300 мг газообразного сероводорода в течение 6 ч на 115 О С. Реакционная смесь поглощается в 100 мл бенэола и порционно извлекается охлажденным

2н. раствором соляной кислоты в общем количестве 500 мл. Затем соля-нокислый раствор выливают в 500 мл

10 н. раствора натриевой щелочи и раствор экстрагируют дихлорметаном.

Дихлорметановый экстракт дистиллируют в вакууме, т.кип. 1-аминоэтил779

Пример 17. а) 19,0г 1-амй

35 этил-2-(2-пиридил)-2-имидазолина и

13,8 г и-толилиэоцианата конденсируют в толуоле в качестве раствори теля, как в примерах-2 и 16. Кристаллизующийся во время реакции про

40 дукт отсасывается через 3 ч и пере . кристаллизовывается из 400 мл уксу ного эфира. Полученная 1-(2 (.2 (2 рндил)-2-ниидаэолинил|-этил2:-3-(4-толил)-мочевина плавится при 16545 167 С.

Из спиртового раствора с одним эквивалентом 2,6 н. спиртового рас вора соляной кислоты добавлением уксусного эфира получают кристалли

g0 ческий моногидрохлорид с т.кип. 19

19УС е в) Исходный материал, 1-аминоэт

-2- (2-пиридил) -2-имидазолин, получ ют аналогично примеру 16 из 52 r 2

-цианпиридина, 56,75 r диэтилентри амина и 1 мл сероуглерода при пере шивании при 110 С (температура бан и прямой дистилляции сырого продук та,. т.кип. 124-.127 С/0,04 мм рт.ст

9 845

-2-бензил-2-имидазолина 135-142 С при 0,03 мм рт.ст.

Пример 14. а) 32 5 г l-ами ноэтил-2-(2- гидроксифенил)-2-имидазолина растворяют в 200 мл толуола и при 20-260С капельным образом смешивают с 20,0 r и-толилизоцианата в

75 мл толуола. Смесь отделяют на масляную фазу, в течение 3 ч перемешивают при 90(С, упаривают, остаток растворяют в 100 мл ацетона и смешивают с 60 мл спиртового 2н. раствора соляной кислоты. Добавляют 100 мл абсолютированного эфира и раствору предоставляют кристаллизоваться. Выделенный и промытый смесью изопропана и ацетона гндрохлоргд I-12-(2-(2-гидрофенил)-2-имидазолинил)-этил (-3-(4-толил)-мочевины плавится при 11 УС (с разложением). в) Исходный материал, 1-аминоэтил-2-(2-гидроксифенил)-имидазолин, получают следующим образом.

66,5 г 2-метоксибензонитрила и

56,75 r диэтилентриамина перемешивают с 500 мг сероуглерода в течение 8 ч в бане при внешней температуре 130(РС..

По окончании газообразования реакционная смесь поглощается в толуоле, последний вместе с непревращенным диэтилентриамином испаряют в вакууме при вращении и остаток дистиллируют в высоком вакууме; т.кип. 145-150 С/

/О,02 мм рт.ст. или 1350C/0,01 мм.рт.с

Соединение является растворимым в воде и не осаждаемым концентрированной натриевой щелочью. Метоксигруппа расщеплялась во время реакции до "гидре оксигруппы-и так получался 1-аминоэтил-2-(2-гидродифенил)-2-имидазолин.

Пример 15. а) 21,9 r 1-аминоэтил-2-(4-метоксифенил)-2-имидазолина подаются в 100 мл толуола и, как описано в примере 2, с 13,3 r n-толилизоцианата в 75 мл толуола получают 1- 2-1.2-(4-метоксифенил)-2-ими. дазолинил)-этил -3-(4-толил)-мочевину с т.пл. 66-700С (из смеси уксусного эфира и эфира). Она содержит кристаллическую воду и еще раз перекристаллизовывается из уксусного эфира, причем точка плавления безводного основания 134-136(С.

Соли чаще всего гигроскопичны и имеют очень высокую точку плавления..

Из концентрированного водного раст-. вора, который содержит 1 эквивалент соляной кислоты, гидрохлорид кристаллизуется в пластинах.

10 в) Исходный материал, 1-аминоэти

2-,(4-метоксифенил) 2-имидазолин, по лучают аналогично примерам 2-14 из

39,9 г 4-метоксибензонитрила и

34,0 г диэтилентриамина и 0,5 мл сероуглерода при 110 С. Последующая дистилляция дает 1-аминоэтил-2-(1ф-метоксифенил)-2-имидазолин с т.кип. 144-147(C/0,04 мм рт.ст. и-метоксигруппа не расщепляется до

-гидроксигруппы.

Пример 16. а) 19 0 г 1-ами ноэтил-2-(4-пиридин)-2-имидазолина и 13,3 г п-толилизоцианата превращаются, как описано в примерах 2 и

15. Путем добавления 200 мл уксусн

ro эфира по окончании реакции в кр таллической форме высаживается 1-

-(„2-(4-пиридил)-2-имидазолинил)-эт

-3-(4-толил)-мочевина. После отделения полученный продукт перекри таллизовывается из уксусного эфира, т.кип. 109-111 С. в) Исходный материал, 1-аминоэт

-2-(4-пиридил)-2-имидазолин, получают аналогично примерам 2 и 15 из

52 г 4-цианпиридина и 56,75 r диэт лентриамина в присутствии 1 мл сероуглерода в качестве катализатора, в слегка экзотермической реакции, масляная, баня 110(Ср т.кип. 130132OC/0,015 мм рт.ст. о-11 8457

Hp и и е р 18. 22,4 г 1-аминоэтил-2-(2-хлорфенил)-2-хлорфенил-(2-имидазолина), полученного по приме- . ру 2в, подают в 100 мл толуола и при

20-ЗООС медленно прикапывают 15,4 г и --метилбензохлорида в 100 мл толуола.

При этом возникает суспензия, которую

:выдерживают в течение 3 ч при 90 С (температура бани)и затем охлаждают.

Через 12 ч высадившееся масло прокрис-10 таллизовывают. Кристаллическую часть очищают следующим образом: растворяют ее в 200 мл воды, фильтруют мутный раствор через целиты, осаждают основание насыщенным раствором карбоната калия и поглощают его в метиленхлориде. Раствор после сушки и испаре ия в вакууме дает вязкое масло, которое растворяют в 50 мл уксусного эфира и смешивают с 32,5 мл 2,65 н. 20 спиртового раствора HC ). Раствор упаривают и остаток растворяют в 200 мл ацетона, при этом происходит"кристаллизация. Отсасывают осадок, промывают его ацетоном и так получают гидрохлор((д — (2-(4-метилбензои(1амино) — этил1-2-(2-хлорфенил)-2-имидазо-. лина с т.)(л. 100 С (с разложением}.

О

Он содержит кристаллическую воду и после продолжительной сушки в высоком вакууме плавится при 120 С.

П р и и е р 19. 67,2 г 1-аминоэтил-2-(2-хлорфенил)-2-имидазолина), 35 полученного по примеру 2в, растворяют в 400 мл толуола и при комнатной температуре капельным образом смешивают с 57,3 r и-иэоцианатобензойной кислоты этилового эфира в 150 мл толуола.

Реакция полностью завершается при перемешивании в течение 3 ч при 900С (температура бани). Толуольный раствор декантируют от выпавшего в осадок маслар последнее промывают толуолом и поглощают метиленхлоридом, затем промывают водой и упаривают на ротационном испарителе. Остаток растворяют в

200 мл уксусного эфира и смешивают с

126 мл 2,37 н. спиртового раствора соляной кислоты. При добавлении 500 мл уксусного эфира .кристаллизуется гидрахларид 1-12- (2- (2-хлорфеиил)-2 — имидазолин-1-ил!-этил (-4-этоксикарбонилфенил)-мочевины, который после п - рекристаллизации из смеси изопропанола и ацетона плавится, начиная с 110 С при медленном разложении и вспенива- . нии.

79 12

Пример 20. 22,6 r полученно- ) го по примеру 19 гидрохлорида 1- 2-1,2-(2-хлорфенил)-2-имидазолил-1-mig—

-этил7-3-(4-этоксикарбонилфенил)-мочевины растворяют в 900 мл 95Х-ного раствора спирта и с 50 мл 1н., натриевой щелочи высвобождается основание После добавления 200 мл 2 н. раствора натриевой щелочи перемешивают в течение ночи. Затем нейтрализуют и 200 мл 2н. соляной кислоты и слабо подкисляют с 51 мп 1н. соляной кислоты. При вращейии упаривают до сухого Остатка и остаток дважды вываривают со 100 мл спирта ° Остаток состоит из хлорида натрия, раствор после полного сгущения дает кристаллический гидрахларид 1- (2-)2-(2-хларфенил) — 2-имидазолин-1 — ил)-этил -3— (4-карбоксифенил) — мочевины, который перекристаллизовывается из смеси метанолизопропанол и плавится при

240-242ОС (с разложением).

Пример 21. 16,8 г 1-амино— этил-2-(2-пиридил)-2-имидазолина, получеííîro по примеру )7в, конденси— руют в 100 мл толуола и 16,9 г этилового эфира 4-иэоцианатобензойной кислоты, как в примере 19. Выпавшая в осадок в крисгаллическам виде 1-12-(2†(2-пиридил) — 2-имидазолин — 1 — ил -этил

-3-(4-этоксикарбонилфенил)- мочевина плавится при 152-154ОС ° Она по примеру

1а находится в малеинате с т.пл. 96—

97ОС (с разложением).

Пример 22. 373 г 1-аминоэтил-2-(4-пиридил)-2-имидазолина, полученногосаналогично примеру 17в, т.кип. 130-132ОС /0,015 мм рт.ст. растворяют в 2 л толуола и при 20260С и интенсивном перемешивании прикапывают 375 г этилового эфира 4-изоцианатобензойной кислоты в 1 л толуола. Получают масляный осадок, который в течение 3 ч дальнейшей реакции при 90ОС становится кристаллическим. Суспензию отсасывают, промывают толуолом и эфиром и сушат.

Получают 681 г 1- 2-12-(4-пиридил)—

-2- имидазолин-1-ил -этил-3) â€,(4-этоксикарбонилфенил)-мочевины с т.пл. 120 С.

Дигидрохлорид получают из ацетона путем превращения с 2 эквивалентами спиртовой соляной кислоты.

Пример 23. а) 88,1 г I-(2-(2-.

-(4-пиридил-2-имидазолин-1-ил1-этил-3+!4-этоксикарбонилфенил1-мочевины растворяют в 1,3 л 95Х-ного раст13 8457 вора этанола, смешивают с 0,3 л натриевой щелочи, содержащей 28,1 r твердой натриевой щелочи, и затем перемешивают в течение 15 ч прн комнатной температуре. Щелочной раствор фильтруют с эквивалентным количеством (42,0 r )ледяной уксусной кислоты и прозрачный раствор сгущают в вакууме примерно на 1/3 объема. Получающийся при этом кристаллический осадок выделяют и промывают водой и изопропанолом. Полученная 1-12-(2- (4"пирилилу-2-имидазол-1-ил)-этил)-3-(4-карб1оксифенил ) -мочевина плавится при

)81-184 С (с разложением).

15 в) Гидрохлорид получают следующим образом:

42,9 г вышеназванного основания суспендируют в смеси из 100 мл метанола и 100 мл воды и смешивают с 1 экви- О валентом 2,4 н. спиртового раствора соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют и сгущают в вакууме примерно на 1/3 объема, при этом выпадает кристаллический осадок. Кристалли- 25 эация получается полной путем добав;ления 100 мл изопропанола. Полученный гидрохлорид плавится при 217ОС (с разложением).

П р и..м е р 24. Аналогичным об- зо разом, как описано в примере 23, оьы ляют полученную по примеру 21 1- Я— (2-(2-пиридил)-2-имидазолин-1--ил — 2 этил)-3-(4-этоксикарбонилфенил)-мочевину, причем выпадает в осадок 1-)2-(2-.(пиридил)-2-имидазолин-1-ил1—

-этил 7-3-(4-карбоксифенил)-мочевина. .Она плавится при 220-223 С. ГидроО хлорид плавится при 238-240 С (с разложением).

Пример 25. 22,4 r 1-аминоэ тил-2- (2-хлорфенил) -2-имицаз олина растворяют в 150 мл толуола и прикапывают 13,5 r фенилизоцианата в 75 мл толуола. При этом выпадает масляный осадок. Перемешивают 3 ч при 90ОС, охлаждают, отделяют толуол от осадка, растворяют оставшееся масло в метиленхлориде и промывают его водой. Из метиленхлорида в остатке получают мас.ло, которое после хроматографической очистки через силикагель (450 г, растворитель -ацетон)дает 1-)2- 2- (2-хлорфенил)-2-имидаэолин-)-ил)-этил)55

-3-фенилтиомочевину. Из основания в спиртовом растворе со спиртовой щавелевой кислотой получают кислый оксалат в кристаллической форме, кото« отПример 27. 22,0 r гидрохлорида этилового эфира 2-хлорбензимида полученного из 2-хлорбензонитрила и

79 14 рый плавится при 142оС (с разложением) .

Из полученного оксалата путем преращения с 2н. раствором натриевой ще лочи может получаться. основание в кристаллической форме, которое в аце новом растворе путем взаимодействия с вычисленным количеством спиртовой

2,5 н. раствором соляной кислоты пре— ращается в гидрохлорид. Путем сгуще я реакционного раствора и добавления т рагидрофурана осаждается кристаллический гидрохлорид ы плавится с

0,5 моль кристаллизационной воды при

939С.

Пример 26. 29,1 г I-(3-амино пропил)-2-(4-пиридил)-1,4, 5,6-тетра гидропиримидина растворяют в 150 мл толуола и смешивают с 25,5 r этилово го эфира 4-иэоцианата-бензойной кисл— ты в 100 мл толуола. Получают масля ный осадок. Смесь перемешивают при

90 С в течение 3 .ч, толуол сливают и полученное масло растворяют в метиленхлориде, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Получаемое количественно, медленно кристаллиз щееся масло омыляют в спиртовом рас воре натриевой щелочью при комнатно температуре. Щелочной раствор нейтр— лиэуют ледяной уксусной кислотой и затем сгущают в вакууме. При охлаждении выкристаллизовывается 1- 3- 2-(4-пиридил)-1,4,5,6-тетрагндропнримилин-! -ил2-про пил3-3- (4-к арбоксифенил)-мочевины, которая плавит я прн 262оС с разложением. Гидрохлор получается, например, смешиванием

16.,2 г основания в горячем изопропаноле с 17 9. г 2,26 н. спиртовым раствором соляной кислоты; Высадившийся кристаллизат включает растворитель и плавится при 12:РС с разложением..Свободное от растворителя вещество получают путем нагревания глубоком вакууме. в) Исходный материал — 1-(3-аминапропил)-2-(4-пиридил)-1,4,5,6-те рагидропиримидин получают аналогично примеру 16в иэ 26 r 4-цианпириди на, 36 г дипропилентриамина и 0,5 сероуглерода в качестве катализатор путем нагревания s масляной бане на . 110ОС Вещество кипит при температ ре 154-155 С/0,015 мм.рт.ст.

79 где Й,и ьный ос" групJ рямая рали их тем, азанчения, кцион..об(((() Формула изобретения значев свомулы 1 тов, еских

35 тизе ческие

384. 17 8457 дит разложение. Гидрохлорид плавится при 239-240("С (с разложением).

Пример 3A ° Аналогично примеру 28 1-амннозтил-2-(2-пиридиламино)-2-имидаэолин в уксусном эфире превращают с этиловым эфиром 4-изоцианатобензойной кислоты и получают кристал- лическую 1-(2-(,2-(2-пиридиламино)-2-имидазолин-1-ил)-этил -3-(4-этоксикарбанилфенил)-мочевину.

1О

Пример 31 Аналогично примеру 22 из 3-(цианметил)-пиридина получают 1-аминоэтил-2-(3-пиридилметил)

-2-имидазолин и из него с этиловым эфиром 4-изоцианатобензойной кисло- (5 ты 1-(2-(Я- (3-пиридилметил)-2-имидиазолин-1-ил(-зтил -3-(4-этоксикарбонилфенил/-мочевину с т.пл. 168,5оС.

Дигидрохлорид плавится при 210оС (с разложением).

-20

Пример 32. Аналогичным образом, как описано в примерах 23 и 29, омыляют полученный по примеру 31 зтилоаый эфир и так получают I-j2-(2— (3-пиридилметил) -2-имидаэолин-1-ил (- 5 этил -3-(4-карбоксифенил)-мочевину .

Ее ацетат плавится при 140-142 С (при разложении).

Способ получения производных имидазолина или тетрагидропиримидина форBq

>-Ф(л Ф э(т ( м-(СН,) р

А1Х.— ХН.— С - Y — З

Х. 18

Й -фенильйый, пириди или пиримидиль таток, 1 и -О или 1;

m -О, 1,или 2; р — I или 2;

R< — атом водорода ил ший алкил, A5c — низшая алкиленов па с 2-3 углерод атомами в цепи, х — кислород или сер у — иминогруппа или связь, смеси рацематов, ийдивйдуальцематов, оптических антиподов солей, отличающийся что соединение общей формулы (3 к,-(м)„-(ек,1 -Г1

_#_-(ÑÍó)р лк-мн, где R< у R> ° Alk PðпрЯ имеют ные зн подвергают взаимодействию с ре носпособным производным кислот (цей формулы (((1)

НО - С - у-R

1 х где х,у и R имеют указанные нияр с выделением целевого продукта бодном виде, виде смесей рацем индивидуальных рацематов, опт антиподов или их солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспе

1. Бюлер К.. Пирсон А. Орга синтезы. ч. П., "Мир", 1973, с

Составит.ель Г. Жукова

Редактор Н. Потапова Техред Н.Келушак Корректор С ШекмаР

Заказ 4258/8 Тираж. 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. ужгород, ул. Проектная,