Способ получения производных бисти-азола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

{22) Заявлено 11р878 (21) 2646503/23-04 (51)М. Nh

3 (23) Приоритет — (32) 13.08. 77 (31) Р 2736652.5 (33) ФРГ

С 07 0 513/04/l

А 61 K 31/425

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий

Опубликовано 150781. Бюллетень -9 26 (53) УДК 547.789 .6.07(088.8) Дата опубликования описания 15@781 с Ст юа&т :-: .: (72) Авторы изобретения

И ностра нцьт

Эрнест Каллен, Джинэс Поссенце и Пэтрик (Канада) Иностранная фирма

"К.Х.Берингер Зон" (ФВГ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИСТИАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно к способу получения производных бистиазола общей формулы 5 а BK ()

4 где R и R> — одинаковые или различные и означают атом водорода нли алкильный радикал с 1-2 атомами углерода;

R> и R - или одинковые и означают

» группу формулы 35 пт, - 0-д-т В .или один из радикалов К или R4 озна-, чает указанную группу, а другойатОм воДОРОДа, Радикалы Rr н одинаковые или различные, означают атсм водорода хлора или брома, метильную, метоксильную или ацетиль-, ную группу, оксикарбоннльную группут алкоксикарбонильную группу с 1-2 атомами углерода, аминокарбонильную, фенильную, трифторметильную, нитронитрило-.или аминогруппу, атси водорода или хлора, .алкильная группа с 1-3 атсмами угле-, рода, алкоксиалкильная группа с

1-2 атомами углерода в каждой алкильной группе, циклопропильная, циклопентильная, 2-метилциклопентильная, З-метилщиклопентильная, циклогексильнаа, 4-метилциклогексильная, циклогентильная или циклооктильная группа или фенильная группа, йа - атом водорода, алкильная групйа с 1-3 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-2 атомами углерода, или R> и RS вместе с атомом азота означают пирролидиновое, тиаэолидиновое, морфолиновое, тисморфолиновое, гексвметилениминовое, пиперидиновое или пиперазийовое кольцо, причем пиперидиновое кольцо может быть замещено одной или двумя ме тильными или этильныни группами или оксиметилом, оксиэтилсм, фенилма, пиперидиновым кольцсм бенэилсм, этоксикарбонилж или циклогексилме тилам, а пиперазиновое, кольцо может быть замещено одной или двумя метильными группами или этоксикарбонилом, этоксикарбонилметилом, оксиэтилом. 2,2,2 — трифторэтилсм

84 7924 п-фторфенилом, и хлорфенилом, фенилом, трифторметилфе нилом, ацетилфенилом, пиридилом- (2) или бензилом, A — алкиленовый радикал с 1-2 атомами углерода, или их солей.

Соединения формулы 1 обладают биологически активными свойствами.

Известен способ получения произнодных бензтиазола формулы

Я; I l МН 0 Нг Нг АФз t (1ч) где А, — атом водорода или галоида, С„ -С вЂ” алкил трифторметил, алкоксигууппа или нитрогруппа, А и A — атом водорода, С -C алкил, -оксиэтнл или бензил, или

NA A> — гетероциклический радикал, который заключартся в том, что 2галоидбензтиазол подвергают взаимодействию с соответственно замещенным анилином „1), Эти соединения обладают антидепрессантным, противосудорожным и антихолинэргическим действием.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается тем, что согласно способу получения производных бистиазола формулы 1 или их солей, соединение общей формулы 5

К Я К 0 где R<, К, R и В имеют указанные значения;

8 и R — или одинаковые и ознаю чают группу формулы — СО-A-Ha1, где A имеет укаэанные значения

Наб-атом галогена, или один из радикалов Rö или R.ä означает укаэанную группу, а другой атом водорода, подвергают взаимодействию с амином формулы

К у

МН 6

1 где R u R имеют указанные значе- в

0 ния, при температуре от 60 С до температуры кипения реакционной смеси в среде растворителя с последующим вы" делением продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакцию можно проводить в среде инертного растворителя, такого -как, например низший спирт, ди окса н, диме" тилформамид, ацет онитрил, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, этилацетат, хлороформ, дихлорэтан, метили зобутилкетон, метиленхлорид, бен зол, толуол или ксилол.

В зависимости от вида применяемого растворителя, наряду с бисаминоациламиновым соединением можно также получать соответствующее моноаминоациламиновое соединение.

ДПя солеобразования можно применять, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная или бромистоводородная, азотная, серная, фосфдрная, винная, лимонная, янтарная, метан-, бензол-, или толуолсульфокислоты.

Пример 1. 2,б-бис- (Диэтиламиноацетиламино)-бензо(1,2-d:5,4— d g бис тиа з on. а) Смесь из 23 r 2,6 бис-(хлорацетиламино) -бензо (1,2-d 5,4-d 1 бистиаэола (т.пл. 330 С) и 30 r диэтиламина в 100 мл диметилформамида нагревают в склянке для работ под давлением в течение ночи до 100 С. щ Реакционную смесь охлаждают, выливают затем в 500 мл воды и экстрагиру- ют 4х300 мп хлороформа. Комбинированные экстракты промывают водой и упаривают в вакууме, 19 г остатка обрабатывают 20 мл хлороформа, нераство25 римые частицы отфильтровывают и фильт рат подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (500 r) хлороформом/метанолом = 97:3.

9 г (33%) 2,6 диэтиламинового соеЗО динения выделяют и перекристаллизовывают из этанола, T. пл. 223-225оС.

Дигидрохлорид получают путем обработки хлороформного раствора основания избытком эфирного раствора

ЯЯ соляной кислоты, Последовательно перекристаллизовывают из диоксана/воды и метанола. Т. пл . 270 С (с разложением). б) Если проводят то же взаимодействие в этаноле с обратным холодильником и реакционную смесь разделяют по описанному способу, то получают целевые продукты примеров 1 и 2 с выходом 25% и 18% соответственно. в) Смесь из 3,7 r 2,б-бис-(хлорацетиламино) -бензо (1,2-1-5;4-d 1 бистиазола и 5 r диэтиламина в,50 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, $O остаток растворяют в хпороформе, раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Остаток после упаривания растворяют в 5 мл хлороформа.

Этот раствор подвергают хроматографии.

Я на колонке с силикагелем (100 r) хлороформом в качестве элюата. Фракции исследуют с помощью тонкослойной .хроматографии хлороформ/метанол

{97;3), Из основной фракции получают 2,8 г (63,3%)с т,пл. 223-225ОС (иэ этанола) целевого продукта примера 1, его снова растворяют в хлороформе, обрабатывают избытком эфирного раствора соляной кислоты и получают 3 г гидрохлорида с т,пл. 270 С

4З (с разложением), 8)7924

Использованное исходное соединение получают следующим образом.

В суспензию из 15 г 2,6-диаминобензо 1,2-d:5,4-d ) бистиазола в

130 мл диметилформамида при 10оC и интенсивном перемешивании добавляют

20 мп хлорацетилхлорида. Затем смесь нагревают в течение 1 ч на водяной бане, охлаждают и фильтруют, промывают бенэолом и сушат, Получают 24 г

2,6-ди-(хлорацетиламино)-бензо 1,2-ds 5,4-d ) бистиазола с т.пл. ЗЗОоС (иэ диметилформамида/воды), Смесь из 222 мг 2,6-диаминобензо 1,2-d:5,4-4 ) бистиазола и 500 мг

«нитрофенилового эфира хлоруксусной кислоты в 5 мл диоксана в течение 15

15 мин нагревают с обратным холодильником. Охлажденную смесь отфильтровывают и выделенные кристаллы нромывают и высушивают. Получают 350 мл (93%) 2,б-ди-(хлорацетиламино)-бензо- 20 1,2-d:5,4-4 ) бистиазола с т. пл.

330 С.

222 мг 2,6-диамино 1,2-d:5,4-d ) бистиазола и 513 мг ангидрида .хлор- .уксусной кислоты в 2 мл сухого диметилформамида нагревают в течение ,10 мин с обратным холодильником. Полученную суспензию смешивают с этанолом и выделенные кристаллы отфильтро- вывают, промывают и высушивают. Получают 300 мг (80%) 2,6-дихлорацетиламинобензо-(1,2-d:5,4-d » бистиазола с т.пл. 330оС.

Пример 2. 2-амина-6-диэтиламиноацетиламинобензо (1,2-d:5,4-d ( бистиазол.

Нерастворимый в хлороформе продукт из примера 1 перекристаллизовывают . из этанола/диметилформамида. Получают

2-амина-6-диэтиламиноацетиламиновое соединение (2,5 г, 12%) . Т. пл. 203-. 40

205оС.

Пример 3. 2,6-бис- (й -метил-М -(N, й-диэтиламиноацетил)-аминсф бенз о (1, 2-d 5, 4-d бистиазол.

Смесь из 10 r 2,6,-бис-)N -метил- 4

-N (М, N - дихлорацетил)-амино1;бензо (1,2-d:5,4-4 ) бистиазола и 10 г диэтиламина в 100 мл диоксана в течение ночи нагревают в сосуде высокого давления до 100 С. Полученную смесь выпаривают в вакууме и остаток растворяют в хлороформе. Раствор промывают водой, сушат и сгущают в вакууме.Остаток три раза перекристалли- ° зовывают из диметилформамида. Выход

5,0 r (42%) . Т пл. 267-269оС.

Хлороформный раствор продукта об-. рабатывают эфирным раствором соляной кислоты и гидрохлорид промывают и высушивают. Т. пл. 244-246о С.

Исходные соединения получают сле- Щ дующим образом. В размешанную, охлажденную льдом суспензию из 6,5 г

2,6-бис-(диметиламино)-бензо 1,2-d:

:5,4-d 1 бистиазола в 50 мл диметилформамида добавляют 8 мл хлорацетил- д хлорида. Смесь в течение 1,5 ч нагревают до 900С и затем выливают в воду. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 10 г (95%) 2,б-бис-fN -метил-й -(й, N дихлорацетил)-амина) — бензо 1,2-д: .

:5,4-d ) бистиазола с т.пл. 250oC (разложение иэ диэтилформамида).

Аналогично получают:

2,6-бис-(й -этил-N -(N К-диэтиламиноацетил)-амино1-бензо(.1,2-d:5,4-4 ) бистиазол. Т. пл. 133135эС выход 45%.

2,6-бис- и -этил-й - (й, И -диэтилами ноацетил) -ами но -4-бромбеиз о (1, 2-d:5,4-d ) бистиазол. Т.пл. 158-160о С

I выход 43В °

Пример 4. Лигидрохлорид

1,5 Н О 2,6-бис- пиперйдиноацетиламино -бензо 1,2-d:5,4-d 1 бистиазола. а) Смесь из 7,5 г 2,6-бис-(дихлорацетиламино)- бензо (1,2-d:5,4-d 3 бистиазола и .14 г пиперидина B 50 MTL диоксана в течение 8 ч нагревают до

90оС. К охлажденной реакционной смеси добавляют 25 мл воды и 100 мл этил- ацетата. Осадок промывают и перекристаллизовывают из этанола в присутствии нескольких капель соляной кислоты и затем из этанола/воды. Выход

4,0 r 137%) т. re. 293-2950 С. б) Смесь из 0,9 r 2,6-бис-(хлорацетиламино) -бенз о (1, 2- d: 5, 4- d бис гиаэола и 2 r пиперидина в 5 мл диметилформамида нагревают при 60оС на водяной бане в течение 15 ч. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Осадок два раза перекристаллизовывают из воды. Выход 0,9 г (68%). т.пл«, 29 2-29 5 OC.

Аналогично получают следующие соединенияя:

2, б-бис- (пйрролидиноацетиламино)бензо (1,2-d 5,4-d ) бистиазол, т.пл.

290-29 20Ñ выход 36 В, 2,6-бис- (тиаз олидиноацетиламино)бензо 1,2-d: 5 > 4-d ) бистиазол, т. пл.

26 3-2650С выход 39 В

2,6-бис- (тиоморфайиноацетиламиíî)-бензо f1,2-d:5,4-d ) бистиазал, т.пл.

30 3- 305 С, выход 40%

2, 6- бис- (4-фенилпйпериди ноацетиламино)-бензо 1,2 -д:5,4-д,) бистиа-.

:зол, т. пл. 288-290 С,,выход 35%

2, 6- бис- (мор фоли н оацетилами но )-бензо 1, 2-d: 5,4-d ) бистиазол, т. пл.

2 80 э C выход 3 8%, 2,6-бис- (пиперидинопиперидиноацетиламино) -бенз о (1, 2- d 5, 4- d ) бистиазол, т. пл. 272-2740С, выход 38%, 2, 6» бис- (3, 6-диметилпи периди ноацетиламино) -бенз о 1, 2- d: 5, 4- d $ бистиазол, т..пл. 262-265оC выход 35%;

2,6-бис- (4-бензилпиперидиноацетиламино)-бенеа 1;2-d: 5,4-d 1, бистиазая, т.пл, 233-235оС, выход 37%,"

847924

2,б-бис- (2-этоксикарбонилпиперидиноацетиламино) -бензо (1, 2-d : 5,4-,4 ) бистиазол, т. пл. 138-140О С, выход 40В.

Пример 5. Дигидрохлорид, 1,5

2, б-бис- ((N -метил-й -циклогексиламино)ацетиламино) -бензо 1,2-d: 5,4-d )бистиазола, 5

Смесь из 9,0 r 2,б-бис-(хлорацетиламино)-бензо (1,2-d: 5,4-d ) бистиазала и 20 г Я -метилциклогексиламина в

100 мл диоксана в течение 8 ч нагревают на водяной бане. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме,к остатку добавляют хлороформ и воду. Органическую фазу -промывают, высушивают и выпаривают, Получают 14 r остатка, который хроматографируют на колонке ) 5 с силикагелем (400 г),с хлороформом в качестве элюата, ЭлюированнЫй продукт „(б 8 г, 58В) обрабатывают в хлороформе эфирной соляной кислотой, гидрохлорид проьывают и высушивают, T. пл. гидрохлорида 2 30 — 2 35 C.

Аналогично получают:

2,б-бис-(N-метил-N-циклооктиламиноацетиламино)-бензо 1,2-d:5,4-.4 бистиазол, т.пл. 137-139 С, выход 60 о, ° 25

2, б-бис- (М вЂ” метил- N-циклонентиламии оац ет илами но ) - бе нз о (1, 2 - d: 5, 4- d ( бистиазол, т. пл. 189-191э С, выход

61В.

Пример б . .Дигидрохлорид 2,6бис- (диэтиламиноацетиламино)-4-хлор— 8-трифторметилб енз î (1, 2- d: 5, 4- d бист иа з ола, Размешанную смесь из 8,5 г 2,6бис- (дихлорацетиламино) -4-хлор-8-три-35 фторметилбенз о (1, 2- d: 5, 4- d би стиазола и 11 r диэтиламина в 100 мл диоксана в закрытом сосуде нагревают в течение 4 ч до 100О С. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток 4() растворяют в хлороформе и раствор промывают, затем сушат над сульфатом натрия. При выпаривании получают

7,5 г сырого продукта. Снова растворяют и хроматографируют на снабженной 200 г силикагеля колонке хлороформом в качестве элюата. Основную фракцию обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Выделенный гидрохлорид промывают и высушивают. Выход бг (54В), т. пл. 240-245з С (разложение) .

Исходные соединения получают следующим образ ом.

В смесь из б г 2,б-диамино-4-хлор-8-трифторметилбензо(1,2-d:5,4-d ) бистиазола в 100 мл диметилформамида, 55 размешивая, при охлаждении добавляют

10 мл хлорацетилхлорида. Затем смесь нагревают в течение 1 ч до 66= и оставляют стоять в течение, ночи. Осадок— перекристаллизовывают из диметит фор- я) мамида. Выход 8,5 г, 96В, т.пл. 350 С, 2, б- Днами но -4- хлор-8-трифторметилбензо (1,2-d: 5,4-d j бистиазол (т.пл. 340OC) получают путем взаи модействия охлажденной смеси из 2-хлор-5-трифт орметил-м-фенилендиамина и тиоцианата калия в уксусной кислоте и метаноле с раствором из брома в уксусной кислоте.

Пример 7. Дигидрохлорид 2,6бис-(диэтиламиноацетиламино) -4-хлор- .

-8-цианобензо 1,2-dс:5,4-d 1 бистиазол@, Смесь из 8 r 2,б-бис-(хлорацетил- ами но) -4- хлор-8-цианобенэ о 1, 2-4: 5, 4-d g бистиазбла и 10 г диэтиламина в 100 мл диоксана подвергают взаимодействию аналогично примеру 6. Выход

3, 8 г (35 В), т. пл. 260-265о С.

Исходные соединения получают следующим образом.

B размешанн ую суспензию из 2 б г

2, б-диамино-4-хлор-8-цианобензо 1, 2-d:5,4-4 j бистиазола в 30 мл диметилформамида при 10 С добавляют 4 мл хлорацетилхлорида. Смесь в течение

4 ч нагревают до 80ОС, охлаждают, осадок перекристаллизовывают из диметилформамида. Полученный 2,б-бис-(хлорацетиламино)-4-хлор-8-цианобензо(1,2-d:5,4-d ) бистиазол плавится при

330оС. Выход 2,3 г (58В) .

2, б- Диамино-4-хлор-8-цианобенз о (1,2-d:5,4-d ) бистиазол (т. пл. 3500С) получают путем взаимодействия 2-хлор5-циано-и-фенилендиамина и тиоцканата калия в уксусной кислоте и мета- . ноле с раствором иэ брома и уксусной кислоты.

Аналогично получают:

2, б-бис- (диэтиламиноацетиламино)-4,8-дихлорбензоГ1,2-4: 5,4-d .) бистиа-, зол, т. пл. 278-2800С, выход 35В;

2,6-бис- (диэтиламиноацетиламино)-4-метил-8-хлорбенэ о (1, 2-d: 5,4- d 3 бистиазол, т. пл. 245-2470С, выход

32В

2, 6-би с- (ди этилами ноацетиламино )

-4-нитробензо 1, 2-d: 5, 4-d ) бистиазол, т. пл, 276-278оС, выход ЗЗВ )

2, б- (диэтиламиноацетиламино) -4-бромбензо 1,2-d; 5,4-4 бистиазол, т.пл. 192-194 С, выход 40В, 2, б-бис.— (диэтиламиноацетиламино)-4-хлорбензо Ã1,2-d: 5,4-d бистиазол, т, пл, 212-215оС, выход 38В;

2,6-бис- (диэтиламиноацетиламино)-8-метоксибензо (1, 2-d: 5,4-d ) бистиазол, т, пл, 176-1780С, выход 42В, 2, б- бис- (диэтиламиноацетиламино)-4-метоксибензо 1,2-4: 5,4-d бистиазол, т.пл. 175-177ОС, выход 40В;

2,6-бис- (диэтиламиноацетиламино)-8-бромб еиз о 1,2-d: 5, 4- d ) бистиазол, т.пл. 196" 198оС, выход 32В;

2,6-бис- (диэтиламиноацетиламино). -4-хлор-8-метоксибензo Q. 2-4:5,4-d ) бистиазол, т. пл. 172-174 С, выход

Зб В, 2, б-.бис- (диэтиламиноацетиламино)8-этоксикарбонилбензо 1, 2- d: 5, 4-d j бистиазсл, т.пл. 215-217ОС, выход

39В;

2, б-бис- (диэтилами но;ш етилами но)-4-метил-8-этоксикарбонилбенз о L1,2847924

-d: 5,4-4 ) бистиаэол, т. пл. 256-257 С, выход 35 Ъ;

2, б-бис- (диэтиламиноацетиламино)-4-хлор-8-фенилбенз о 1, 2- d: 5, 4-d ( бистиазол, т.пл ° 247-2490С, выход 37%

2,б-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-хлор-8-этоксикарбонилбензо (1, 2"d:5,4-d ) бистиазол, т, пл. 268-270 С, выход 41Ъ

2, б-би с- (диэтилами ноацетилами но)-4-бром-8-хлорбензо (1, 2-4: 5, 4-d ) би- ( стиазол, т .. пл. 265-2670С, выход 39Ъ

2,6-бис- (диэтиламиноацетиламино)-4-амин обенз о (1, 2- d: 5, 4- d ) би сти аз ол т.пл. 160-1620С, выход ЗЗЪ, 2, б-бис- (диэтиламиноацетиламино) - 15

-4-хлор-B-бромбензо 1,2-d:5,4-d ") бистиазол, т. пл. 278-280оС, выход ЗЗЪ.

П р и.м е р 8. 2,6-бис- (Диэтиламиноацет илами но) -4-метилбенз о (1, 2-d г 5,4-d ) бистиазол. 20

К 11,5 r 2,б-бис- (хлорацетиламино)-4-метилбензо (1,2-d: 5, 4-d ) бистиазол в 80 мл диоксана добавляют 20 r диэтиламина и смесь кипятят в течение

3 ч. Затем упаривают в вакУУме досуха и остаток подвергают хроматографии на сухой, наполненный 300 г колонке с силикагелем бензолом/хлороформом (1: 1) в качестве элюата.

Получают указанное соединение, 9,0 г (68Ъ), т. пл. 191-192 С (после перекристаллизации из спирта) . Дигидрохлорид с точкой плавления 225 С (разложение) получают из хлороформного раствора действием избытка эфирного раствора соляной кислоты. 35

Исходное соединение получают следующим образом.

Раствор из б r 2,б-диамино-4-метилбензо 1,2-d:5,4-d ) бистиазола в

50 мп диметилформамида обрабатывают Щ при 5 С 10 мл хлорацетилхлорида, Смесь нагревают в течение 2 ч на водяной бане. После охлаждения выкристаллизовывается 2,6-дихлорацетилами но-4-метилбензо 1,2-d:5,4-d ) бистиазол. Про- 45 мывают и перекристаллизовывают из диметилформамида.,Выход 6 5 г (66Ъ) т.пл. 330оС.

Аналогично получают:

2,б-бис-(диэтиламиноацетиламино)-8-метоксибензо 1,2-d:5,4-d ) бистиаэол, т. пл. 176-178пС, выход 68 Ъ;

2,6-бис-(диэтиламиноацетиламино)-4-метоксибензо 1,2-d: 5,4-d ) бистиазол, т. пл. 175-177бС, выход 66Ъ.

Пример. 9. 2- (Диэтиламиноаце-. тиламино)-б- (пиперидиноацетиламино)-бензо 1,2-d: 5,4-d ) бистиаэол. а) 2-хлорацетилами но-6- ами нобенз о 1,2-d: 5,4-d ) бистиазсл, В,размешанный раствор из 2,2 r 40

2,6-диаминобензо (1,2-d: 5,4-d ) бистиаэола в 20 мп диметилформамида при

5оС медленно добавляют 1,2 г хлорацетилхлорида, Полученную суспензию нагревают в течение 1 ч на водя ной 65 бане, охлаждают и фильтруют твердый

2, б-бис- (хлорацетиламино) -бензо 1,2-d:5,4-d ) бистиазол. Размешивая, к фильтрату добавляют 0,5 г насыщенного раствора карбоната натрия, Через час осадок отфильтровывают, растворяют в 30 .мл диметилформамида/диоксана (1:1), освобождают от частиц нерастворимого материала и снова осаждают водой, Кристаллы растворяют в диметилформамиде и раствор обрабатывают избытком 2 н соляной кислоты. Гидрохло-. рид промывают и высушивают, Выход

1 О г (ЗОЪ), т. пл. 300ОС. б) 2-(Диэтиламиноацетиламино)-б-amHo6eH3ot.1,2-d:5,4-d ) бистиазол.

Смесь из О 5 г 2-хлорацетиламино-б-аминобензо 1,2-d:5,4-d бистиазола и 0,7 r диэтиламина в 3 мп диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают

0,3 r (бОЪ) указанного соединения с т.пл. 203-205еС (из этанола/диметилформамида). в) 2-Диэтиламиноацетиламино-6-хлорцетиламинобензо- 1,2-d:5,4-4 ) бистиаз ол.

В раствор из 950 мг 2-диэтиламиноацетиламино-б-аминобенз о (1,2- d: 5, 4-4 ) бистиазола в 5 мп диметилформамида, размешивая, при 0-5 С добавляют 500 мг хлорацетилхлорида, Смесь нагревают в течение 30 мин на водяной бане, охлаждают, обрабатывают

50 мп воды и пиридином доводят рН до основной реакции. Осадок собирают, промывают и перекристаллизовывают из диметилформамида..Выход .500 мг (434) т.пл. 280-282 С.

r) К раствору из 0,5r 2-диэтиламиноацетиламино б-хлорацетиламинобензо 1,2-d:5,4-d g бистиазола в 70 мп диоксана добавляют б r пиридина и эту смИсь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Полученный путем выпаривания в вакууме остаток растворяют в хлороформе и на сухой колонке с силикагелем (150 г) хроматографируют хлороформом в качестве элюата.

Первую фракцию собирают, основание (4 6 г, т. пл. 221-2230С, из ацетонитри-, па) растворяют. в хлороформе и гидрохлорид осаждают избытком эфирной соляной кислоты. Выход 5,0 г (70Ъ), т.пл. 280 С (разложение) .

Аналогично получают 2-(диэтиламиноацетиламино)-б-(,хлорацетиламино)-.

-бензо 1,2-d:5,4-d ) бистиазол, т.пл. 280-2820С, выхс 45Ъ.

Пример 10. Дигидрохлорид 2,6.бис-(ди- и -пропиламиноацетиламино)бензо(1,2 -d:5,4-d )бистиазола.

Смесь из 7,2 r 2,б-бис-(хлорацетиламино -бензсф,2-d:5,4-d ) бистиазола и 10 г ди-и-пропиламина в 100 мл ди847924 оксана в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником, выпаривают в вакууме досуха, oc T ат ок растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, сушат и концетрируют,. и на колонке с силикагелем (300 г) хроматографируют хлороформом н хлороформом/мета5 нолом (95: 5) в качестве элюата. Указанное соединение, 2,5 г (25,5Ъ), элюируют, раст воряют в хлороформе, обрабатывают газ ообраз ным хлористым водородом и полученный гидрохлорид перекристаллизовывают из этанола/воды, т.пл. 210 С.

Пример 11 . 2-амнно- б-(ди— n -пропилею ноацетилами но ) -бе из о(1, 2— d: 5, 4- d ) бисти аз ол, 15

После элюировання указанного соединения примера 10 осаждают моноацети-, лированное соединение.

Кристаллизуется из этанола, т. пл.

155 1570С 26

Аналогично получают:

2,6-бис- (гексаметилениминоацетнламино)-бензо«1,2-d .5,4-d 1 бистиазол, т, пл. 245-2470С выход ЗОВ;

2,6- бис-(4-метилциклогексиламиноацетиламино) -бензо«1,2-d:5,4-d ) бистиазол т.пл. 250-252зС, выход 27%;

2,б-бис-(циклогептилаьинсацетнл-амино) -бензо«1,2-d: 5,4-d ) бистиазол, т.пл. 240-242оС, выход 25%, 2,б-бис- (циклогексиламиноацетилами. но)-бензо Q. 2-d:5,4-d $ бистиазол, т.пл. 257-259 С, выход 28Ъ

2, б- бис- (циклопе нтилами йоацетиламино)-бензо (1 2-d: 5 4-d ) бистиазал, ч ° к

35 т. пл. 258-2600 С, выход 15%, 2,б-бис- (циклопропилами ноацетиламино)-бензî Q. 2-d:5,4-д ) бистиазол, т. пл. 203-205оС, выход 27Ъ;

2,б-бис- (3-метилциклопентиламиноацетиламино) -бензо (1,2-d: 5,4-d j бистиа- 40 выход

2, б — бис- (2-метилциклопентиламиноацетиламино) -6eHaoQ,,2-d: 5,4-d J бисти-. азол, т. пл. 238-240оС выход 29%;

2, б-бис- й- (этоксикарбонилметил) - щ пиперазиноацетиламино -бенз о f1, 2-d;

:5,4-d j бистиазол, т.пл. 158-1600С, выход 30 Ъ,"

2, б-бис- (й - к ар 6оэ токси пипер ази ноацвтиламинЬ) -бензо(1,2-d: 5,4-d ) бистиа- gg зол, т. пл. 238 240о С, выход 32%.

Пример 12. Дигидрохлорид.1,5;

Н О 2, б-бис- N- (p) -оксиэтил) -пиперазиноацетиламино)-бенз о (1, 2- d: 5, 4- d ) бистиаз ола.

Смесь из 9,5 г 2,б-бис- (хлорацетиламино) -бензо(1,2-d:5,4-d ) бистиазола и 16 г й- Р -оксиэтилпиперазина в 200 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают досуха во и остаток два раза перекристаллизовывают из диметилформамида. Получают свободное основание с т.пл. 238240оС, которое можно обычным образом перевести в соответствующий дигид" 65 рохлорид ° 1,5 Н О. Т. пл. 265 270оС (разложение ), выход 8,0 г (4 7, 5 В ), Аналогично получают, 2,6-бис-(й2, 2,2-трифторэтил ) -пипер азиноацетиламино -бензо j1,2-d: 5,4-d j бистиазол, т. пл. 270-275о С (разложение), выход 49%.

Пример 13. а) 2,6-бис-(3-

Иетилпиперидиноацетилами но) -бенз о

f1,2-d: 5,4-d ) бистиазол. б Моногидрат 2-амино-б-(3-метилпиперидииоациламино)-бензо(1,2-1:5,4-d бистиазол.

Смесь из 8 r 2,6-бис-(хлорацетиламино) -6eHaoI1,2-d:5,4-d ) бистиазола и 9 г 3-метилпиперидина в 100 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь разделяют по методу примера 10. Выход 5,0 г (47% ) соединения а, т.пл.

240-2420С (из этанола/димвтилформамида) и 3,8 г (47 ) соединения б т.пл.

184 С (из этанола), Пример 14. а)-2,6-бис-(2-этилпиперидиноацетиламино)-бензо

«1,2-d:5,4-d ) бистиазол.

6) 2-амино-б-(2-этилпиперидиноацетиламино)-бенэо(1,2-d:5,4-d бистиазол.

Смесь из 8,0 r 2,6-бис-(хлорацвтиламино)-бвнзо(1,2-d:5,4-б бистиазола и 10,0 г 2-этилпиперидина в 100 мп диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь разделяют по методу 10, выделяют соединение à (47%) из этанола, т. пл. 201-203оС и соединение б (37@ из этанола, т. пл. 223-225ВС, Аналогично получаютг

2,6-бис-(2-оксиметилпиперидиноацетиламино) -бензо (1,2-d: 5,4-d 3 бистиазол, т. пл. 226-228вС, выход 48%»

2,б-бис- f2- (p -оксиэтил)-пиперидиноацетиламино)- бензо«1,2-d: 5,.4-d ) бисти азол, т .. пл. 185-187 С, выход

52%

2, б-бис- (2- (циклогексилметил ) -пипериди ноап ет илами но) — 6внз о(, 1, 2- d.:

: 5,4- d (бистиазол, т. пл. 110оC (разложение), выход 45%, Пример 15. а) 2,б-бис-«1-(п-фторфенил ) -пиперазиноацетиламино- бенэ (1, 2- d: 5, 4- d бистиазол. б) 2-Амино-6-1- (и-Фторфенил) -пиперазиноацетиламино -бензо «1,2-д:

:5,4-d 3 бистиазсит.

Смесь из 9,0 r 2, б-бис- (хлорацетиламино)-бензо «1,2-4: 5,4-d ) бистиазола, 9,0 г 1- (n -фторфенил ) -пиперазина и

5,0 r триэтиламина в 200 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь затем выпаривают, остаток обрабатывают хлороформом и водой, нерастворимые частицы собирают и перекристаллизовывают из диметилформамида.

Получают 5,3 г (33%) соединения а, т. пл. 268-270О С (из диметилформамида и этансла) .

13

14

847924

Хлороформный фильтр ат высушивают и упаривают досуха. Получают 9,0 r остатка, его обрабатывают 50 мл хлороформа. 1,6 г твердого вещества, который идентичен с соединением а, получают путем фильтрации, фильтрат на колонке с силикагелем (100 г) хроматографируют хлороформом и хлороформом/метанолом (95:5) в качестве элюента. Первая фракция (1,5 г) идентична с соединением а (общий выход 54Ъ).

Вторая фракция (1,1 r, 10,5%)соответствует моноацетилированному аналогу б, т. пл. 2300C (из этанола/ хлороформа).

Аналогичным образом получают:

2,6-бис- 1- (n-хлорфенил) — пиперази- 15 ноацетиламино)-бензо 1,2-d 5,4-d ) бистиазол, т. пл. 225-227оС выход

35%;

2,6-бис- (й-фенилпиперазиноацетиламино)-бензо 1,2-0:5,4-d ) бистиазол, щ т. Пл. 293-2950Cã выход 45%1

2,6-бис- ).й- (3-трифторметилфенил)пиперазиноацетил ами но) -бенз о (1, 2- d:

: 5,4-4 ) бистиазсл, т. пл. 232-234 С, выход 41Ъ;

2,6-бис-(2, 5 — диметилпиперазиноацетиламино)-бензо(1,2-d:5,4-d Д бистиазол-тетрагидрохлорид, т. пл.

2600С (разложение), выход 35Ъ гидрохлорид 2,6-бис-(й-(4 - ацетилфенил) — пиперазиноацетиламино) — бензо (1,2-d: 5,4-4 ) бистиазола, т. пл.

300оС. выход 19Ъ

2, 6-бис-1. й-пиридил- (2 )-пипераэи ноацетиламино)- бензо 1,2-d:5,4-4 ) бистиазол, т. пл. 285ОC (разложение), выход 44%

2,6-бис- (й-бензилпиперазиноацетиламино)-бензо 1,2-d:5,4-d ) бистиазол, т, пл. 247-249оС, выход 40Ъ.

Пример 16. а) 2,6-бис-(4-Ме- 40 тилпиперидиноацетиламино)-бензо j1 2- 4; 5, 4-4 ) бистиазол. б) 2-амино-6- (4-метилпиперидиноаце-, тиламино) -бензо $1,2-d: 5, 4-й ) бистиазол, 45

Смесь из 8,0 r 2,6-бис- (хлорацетиламино)-бензо 1,2-4:5,4-d ) бистиазола и 9,0 r 4-метилпиперидина в 100 мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником и реакционную смесь разделяют по описанному способу (см. пример 10), Два продукта

Выделяют 3 а 6,0 г(40,5%), т. пл. 245-247 С (из этанола), б 3,6 r (34%),т.пл.155-159оС (из этанола).

Аналогичным методом получают 2,6-бис-(2-метилпиперидиноацетиламино)-бензо 1,2-d: 5, 4-d ) бистиазол, т. пл.

242-245о С, выход 42% 60

Пример 17. 2,6-бис-(4-Метилпиперазиноацетиламино)-бенз о(1, 2-d:

:5,4-d ) бистиазол.

Смесь. из 8,0 . r 2,6-бис- (хлорацетиламино) -бензо 1,2-dг:5,4-4 ) бистиазо- Я ла и 9,0 г й-метилпиперазина в 100мл диоксана кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают водой, высушивают и растворитель выпаривают. Твердый остаток (10 г)два раза перекристаллизовывают из этанола. Выход 4,3 г (40%) т. пл, 256-258@C.

Аналогично получают:

2, 6-бис- (пиперазиноацетиламино)—

-бензо (1, 2-dé 5,4-Ф)бистиазол,т, пл. 230250о C (разложение), выход 42% |

2,6-бис- (диизопропиламиноацетиламино) -бензо 1,2-d: 5,4-d ) бистиазол, т. пл. 255-257ОС. выход 44%;

2, 6-бис- (анили нацетил азы но ) — бензо 1,2-4:5,4-d ) бистиазол, т. пл.

295-2970С выход 38Ъ;

2,6-бис- ди-(этоксиэтилен)-аминоацетиламино)- бензо(1,2-d:5,4-4 .) бистиазол, т.пл. 82-84ОС, выход 44%

2,6-бис-(изопропиламиноацетиламино) -бензо 1,2-d:5,4-4 ) бистиазол, т. пл. 255-257 С, выход 40%.

Пример 18 . 2,6-бис- (Диэтиламиноацетиламино)-6eHso t l 2-c(,: 5, 4-а. l бистиазол.

Смесь из 11,2 r 2,6-бис- (хлорацетиламино)-6eeeo31,2-d:5,4-d ) бистиазола (т. пл. 330oC) и 13,2 r диэтиламина в 100 MJI 1,2 — дихлорэтана нагревают в течение 2ч с обратным холодильником. Раствор охлаждают до .комнатной температуры, проьывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме досуха.

Остаток три раза перекристаллизовывают из этанола. Получают 5,3 г указанного соединения, фильтрат выпаривают досуха и остаток смешивают с

50 мп кипящего толуола..Нерастворимое вещество (1,4 г сырого 2-амино-б-диэтиламиноацетиламинобензо(1,2-d:5,4-d ) бистиазола) отфильтровывают, фильтрат выпаривают и остаток три ра а перекристаллизовывают из этанола. Получают снова 1,9 r чистого приведенного соединения, Общий выход составляет 7,2 r (53,5%), т.пл.

22 3-2240 С, Аналогично получают:

2,6-бис- (диметиламиноацетиламино)-бензо(1,2-d: 5,4-d ) бистиазол, т. пл.

288- 2900 С, выход 51%; °

2,6-бис- (этиламиноацетиламино)-бензо (1, 2-d: 5, 4-d ) бистиазол-дигидрохлорид, т. пл. 230-250оC (разложение) выход 45Ъ;

2,6-бис- (диэтиламинопропиламино)бензо 1,2-d:5,4-d ) бистиазол, т.пл.

300-320ОС (разложение,), выход 48%.

Новые, производные бистиазола формулы «1 и их кислотно-аддитивные соли имеют ценные противоаритмические или противоревматические свойства.

Результаты полиартритового теста по методу В.B Меч bouId (Brit. 1, Pharmaco 1. 21, 137 (1963) und 24, 632

847924

Доза мг/кг (и рорально) Процент уменьшения

Соединения через

14 дней врез

2 дня через

14 дней

2 б-бис- (Дкмвткламкноацеткламкно)-бенэо l1 2-d z 5,4-d (бисткаэоп

100

200

2,б-бкс-(Пиперидиноацеткламино)-бензо(1,2-4ç:5,4-d ) бкстказол

56

200

100

2,6-бис- (Диэтиламиноацетиламино) -4-хлор-8- нитробенз о 1,2-4:5,4-d ) бисти аз ол

100

О

100

2,6-бис- (Диэтиламиноацет илами но ) -4, 8дихлорбензо- Г1,2 .

-d: 5,4-d ) бистиазол

100

50 2,6-бис- (Диэтил» аминоацетиламино)-4-бромбенэо- 1,2-4:5,4-4 ) бистиазол

97

О.

2, 6- бис- (Диатил-, аминоацетилами но)4-хлорбензо- 1,2-4: 5,4-d 3 бистиа-.

3 ол

100

23

2 6-бис- (Диэтиламиноацетиламино):-4- бром-8-хлор бе н so, 1 2-4:5,4-4 би(сти аз оюЯ

100

50 (1964) ) показывают хорошее действие новых соединений.

1;руппам из шести крыс-самцов ве.сом 150-160 r орально дают различные дозы исследуемых соединении. На 5 групп животных берут для сравнения одну группу контрольных необработанных животных.

Измеряют объем задних лап и путем внутрикожной инъекции 0,2 мл суспен" зии неживых туберкулез ных микробак-: терий в жидком парафине (концентра2, 6- би с- (Диметилами ноацетилами но )-4-хлор-8-трифторме-.. л, тилбензо- 1,2-d: 5,4-4 (бистиазол 25 ция 5 мг/мп) в поверхность левой задней лапы вводят артритный синдром.

Дневную дозу опытных веществ продолжают давать в течение 14 дней и измеряют объем задних лап в определенных интервалах.

Процентное уменьшение опухания обработанных и необработанных лап, а также обеих лап, высчитывают. согласно уравнению 100 (1-(а-х)/(Ь-у) ..

Результаты соединений формулыТ !

О на артритный синдром приведены в таблице. бработанной лапы необработанной лапы

847924

Продолжение таблицы

Доза мг/кг (пе рорально) Процент уменьшения

Соединения необработанной лапы обработанной лапы через

14 дней через

14 дней через

2 дня

41

100

14

100

50

2,6-бис- (n-Метилпиперидиноацетил- . амино)-бензо(1,2-4:5,4-4 ) бистиазол

100

50

2, б-бис- (n-Метилпиперазиноацетиламино) -бенэо (1, 2-4:5,4-d 3 бистиазол

100

50

2, 6-бис- (Диэтиламиноацетиламино).-4-бромбенэо- 1,2-4:5,4-d $ бистиаэол

100

50

Средняя летальная доза (ЛДбо) 45 приведенных в таблице соединениЯ у мааей составляет свыше 1000 мг/кг при оральной аппликации..

Кроме того, установлено, что новые соединения по сравнению с подоб- яй .ными известными продуктами не вызывают лейкопению.

Формула изобретения.или один иэ радикалов К йли ъ 4 означает указанную группу, а другойатом водорода, радикалы R5 и R> одинаковые или ра личные и означают

% атом водорода, хлора или брома, мвd0 тыльную, метоксильную или ацетильную группу, оксикарбонильную группу, алкоксикарбоныльную группу с 1-2 атомами углерода, аьынокарбонильную, фенильную, трифторметильную, нитро-, 65 нитрило- или аминогруппу, 2,б-бис- (о- Метилпиперидиноацетиламнно)-бензо (1,2-d:

:5,4-4 ) бистиазол 50

2,6-бис-(Диэтнламиноацетиламино)-4-метилбензо 1,2-d.:5,4-4 ) бистиазол

2,6-бис- (Диметиламиноацетиламино)-бензо(1,2-4:5,4-4 ) бистиаэол

Способ получения производных бистиазола общей фррмулы1 е где. Rg u 81 - одинаковые или различные и означают атом водорода или ал-. кильный радикал с 1-2 атомами углерода, R> и Ri, или одинаковые и означают группу формулы

847924

И

R p имеют указанные

Составитель Н. Капитанова

Редактор Е.Дорошенко ТехредН. Келушак

Корректор Oi Билак

Заказ 55 49/89 Тираж 443

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

-.атом водорода или хлора, алкильная группа с 1-3 атомами углеро- да, алкоксиалкильная группа с 1-2 атомами углерода в каждой алкильной группе, циклопропильная, циклопентильная, 2-метилциклопентильная, 3-метилциклопентильная, циклогексильная, 4-метилциклогексильная, циклогептильная или циклооктильная группа или фенильная группа, 88 - атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-2 атомами углерода, или R и R8 вместе с атомом азота означают пйрролидиновое, тиаэслидиновое, морфсяиновое, тиоморфалиновое, гексаметилениминовое, пиперидиновое 15 или пиперазиновое кольцо, причем пиперидиновое кольцо может быть замещено одной или двумя метильными или этильными группами или оксиметилом, оксиэтилом, фенилом, пипериди- 2О новым кольцом, бензилом, этоксикарбонилом или циклогексилметилом, а пиперазиновове кольцо может быть замещено одной или двумя метильными группами или этоксикарбонилом, этоксикарбонилметилом, -оксиэтилом, 2,2,2-трифторэтилом, п-фторфенилом, п-хлорфенилом, фенилом, трифторметилфенилом, ацетилфенилом, пиридилом(2) или бензилом, A — алкиленовый радикал с 1-2 ато- З мами углерода, или их солей, о т " ли чающий ся тем, что, соеди-. нение общей формулы il

" Х

Ву б

R>, R6 н R з начения

Rg u Rgg или Оди наковые и оз на чают групйу формулы

-СО-A-Hat, где A имеет укаэанные значения, .На8 - атом галогена,или один иэ радикалов R> или Ню означает указанную группу, а другой - атом водорода,подвергают взаимодействию с амином общей формулы Р

Яр мн, Яу где R и Rв имеют указанные значе7 ния, при температуре от 60сС до температуры кипения реакционной смеси в среде растворителя с последукщим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе .

1 ° Патент Великобритании

9 1153648, кл. С 07 d 91/46, опублик.

1969.