Способ получения производных стероид-спиро-оксазолидинона

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистическиз

Республик (1)852126 (63) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 290379 (21) 2744750/23-04 (23) Приоритет — (32) 01.04. 78 (31) 90-1 397 (33) ВНР

Опубликовано 300 с81. Бюллетень М? 28 (51)М. Кл.3

С 07 J 31/00

С 07 J 43/00

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий

{53) УДК54 7. 689 ° .6.07(088.8)

Дата опубликования описания 30.07.81

Иностран (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СТЕРОИД-СПИРО-ОКСАЗОЛИДИНОНА

О К вЂ” К3

К0 ! где R обозначает водород или метил;

R - C„-C -алкил;

R - С„-С -алкил;

l"è Z обоэйачают каждый отдельно 2О атом водорода; если 2 обозначает атом водорода, то 24 обозначает группу R""-S-, если

Z обозначает группу R4-S-, то 2" обозначает атом водорода или группу и -S-, а R" обозначает алкил с 1-3 атомами углерода илн ацил с 2-4 ,атомами углерода, при условии, что если 2 обозначает атом водорода, à Z — группу R -S

R3

2Ф где R,R и R имеют вышеприВеден1ные значения, если Z и Z обозначают каждый в от-, 3О дельности атом водорода, то 2 и 2

Изобретение относится к способу получения производных стероид-оксазолидинона общей формулы то R может обозначать только металл

Соединения общей формулы T новы и обладают ценными фармакологическими свойствами. Представители этогО класса соединений проявляют антиальдостероновое действие P1) .

Известна реакция присоединения алкантиоловых кислот к с,p-ненасыщенным 3-кетостероидом андростанового ряда 21, P3)

Цель изобретения - расширение ассортимента соединений, обладающих антиальдостероновым действием.

Указанная цель достигается тем, что соединение общей формулы

3 85 2176 4

log (10 Влокирую"

И а+ (К+ ) щее действие, ДОКА, Ъ

Показатель активности

И/Сп

Кол-во животных озировка, кг/животое пероально

Соединение

0,73

1,52

ДОКА

Спиронолактон

108

480

7с/ ацетилтиоэстр-4-ен-4-он-17Ь-спиро-5 -(2 -оксов )

-3 .-метилоксазолидин) 480

1,43

0,60

1 105

8 а

ДОКА а

Спиронолактон

7с4-э тил тиоандрос т-4-ен-3-он-175-сниро-5 -(2 -оксо-3 — ме1 1 Ф тилоксазолидин ) 1,04

И/Сп — испытуемое вещество/спиронолактон.

Из таблицы видно, что 7с6-ацетил- вает, что данное соединение не вызытиоэстр-4-ен-3-он-17Ъ -спиро-5 -(2"- ваят значительного уменьшения утеро-оксо-3 -метилоксазолидин) и 7а -этил-. тропического действия бензоата эстрад M

-тио-андрост-4-ен-3-он- 17> -спиро-5 - диола при одновременном введении в

-(2 -оксо-3 -метилоксазолидин) зна- течение 3 сут суточными дозами чительно подавляют действие ДОКА иа 0,1 мкг/животное. крыс. Андрогенное .и антиандрогенное дей

Утеротропическое и антиэстрогенное ствие данного соединения были исследействия соединения были изучены на дованы на кастрированных самцах крыс мышах-самках младенческого возраста Щ по методике Дорфмана. При введении по методике Эдгрена. При подкожном соединения в течение 7 сут подкожно введении соединения s суточных дозах суточная дозами 1 мг/животное не на30.мг/кг не наблюдается никакого блюдается никакого андрогенного эфутеротропического эффекта. Исследоьа- фекта. В этом опыте соединение не поиие антиэстрогенного эффекта показы- Я давляет действие пропионата тестостеобразуют вторую С-С связь, если

Z . u Z образуют вторую С-С связь,.

1! Qg то Z ý и Е4 обозначают каждый в отдельнасти атауа воаапрда или,образуют или образуют вторую C-С связь, вводят во взаимодействие с,тиолом общей формую В4-5н Н!, в которой R имеет вышеприведенные значения, Реакция может быть осуществлена в присутствии или отсутствии растворителя, а также с использованием катализатора.

В соответствий с описываемым способом 6" -, 6" — или а+" - ненасыщенный стероид-спиро-оксазолидинон общей формулы П обрабатывают С „-тиоалканкарбоновой кислото напрймер тиоуксусной кислотой или тиопропионовой кислотой и отделяют полученный продукт присоединения, Если приводят во взаимодействие соединения общей формулы II с алкилмеркаптаном, то обычно требуется продолжительный нагрев для завершения реакции, В таких случаях реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии основного катализатора, например, пиперидина или ионообмен ной смолы типа четвертичного аммония в гидроксильном цикле.

Целевые продукты могут быть выделены в виде стереоизомеров.

Антиальдостероновое действие новых соединений исследуется следующим образом.

Надпочечная железа крыс удаляется за 18 ч до обработки. Подлежащее исследованию соединение вводят животным вместе с подкожным введением 12,5 мг ацетата дезоксикортикостерона (ДОКА) . вещества, способного дополнять действие альдостерона, и содержание натрия и калия в моче определяют методом пламенной фстометрии. В сравнительном опыте вводят оральную дозу 400 мкг спиронелактона (17сУ-карбоксиэтил20 -178-окси-7с6-ацетилтио-андрост-4-ен-3-онлактона). Результаты оценивают путем вычисления значений Fog (10 Иа /К+ ). Результаты представлены в таблице.

852176 рона введенного в суточных дозах

50 мкг.

При подкожном введении животным спиронолактона суточными дозами

1 мг наблюдалось значительное умень.шение андрогенного эффекта пропионата тестостерона, введенного одновременно со спиронолактоном.

Пример 1. 7N-Ацетилтио-андрост-4-ен-3-он-17 Ь-спиро-5 -(2 -оксо-! «

If

-3 -метилоксазолидин).

Смесь 3,50 г андрост-4,6-диен-3-он-173-спиро-5 †(2 -оксо-3 -метилок1 I сазолидина) и 3;5 мл тиоуксусной кислоты нагревают на паровой бане в течение 1,5 ч. Избыток тиоуксусной кислоты отгоняют под вакуумом, остаток растирают с изопропиловым эфиром и от делившееся вещество отфильтровывают.

Полученный сырой продукт (4,0 г) растворяют в 120 мл теплого этилацетата, раствор обесцвечивают при помощи активированного угля, отфильтровывают. и упаривают до конечного объема приблизительно 35 мл. 2,20 г 7с6-ацетилтио-андрост-4-ен-3-он-17Ъ-спиро-5 †(2 -оксо-3 -метилоксазоли1 t дина) выделяют из концентрата. Т.пл.

218-219С С,/о / = -48О(c=0,5 в хлороформе), УФ-спектр,„д„ вЂ” — 237 им (Е = 16,500), Пример 2. 1 -Ацетилтио-андрост-4-ен-3-он-173-спиро-5 †(2 -оксо-I I

-3 -метил-оксазолидин), I

Опыт проводят так же, как в примере 1, но в качестве исходного вещества берут 4,0 г андрост-1,4-диен-3-он-17Ь-спиро-5 †(2 -оксо-3 -метил« оксазолидина), Получают 3,55 г сырого М-ацетилтиоандрост-4-ен-3-он-17«Ь-спиро-5 †(2 -оксо-3 -метилоксаI золидина); т. пл. 204-205 C, . Этот сырой продукт растворяют в 35 мл этилацетата и раствор упаривают до одной четверти первоначального объема.

Получают 2,37 r очищенного продукта, т,пл. 204 2060С / 0 / о = +43 8о

О g сон (с = 1 в хлорофорЩ)« УФ-спектр) „, > х

240 Им (Е=16 300).

Пример 3. 1) 7 -бис(ацетилтио) -андрост-4-ен-3-он- 17« -спиро-5 —

-(2 -оксо-3 -метилоксазолидин) .

Смесь 1,20 r андрост-1,4,6-триен-3-он-17Ь-спиро-5 †(2 -оксо-3 -метилI оксазолидина) и 2 мл тиоуксусной кислоты нагревают на паровой бане в течение 1.,5 ч. Избыток тиоуксусной кислоты отгоняют под вакуумом, маслянистый остаток растирают с изопропиловым эфиром, затем отделившееся кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают холодным изопропиловым эфиром. Полученный сырой продукт весом

1,64 r .растворяют в 10 мл ацетона при комнатной температуре, раствор обесцвечивают активированным углем, отфильтровывают, упаривают до половины.первоначального объема при комнатной температуре под пониженным давле50

60 б5

Пример 6. 7d-Этилтио-андрост— 4-ен-3-он-17Ъ-спиро-5 †(2 -оксо-3 —

-метилоксазолидин).

Смесь 2,1 г анцрост-4,6-диен-3-он-175-спиро-5 †(2 -оксо-3 -метилоксазолидина), 1,3.мл пиперидина и 12 мл этилмеркаптана нагревают с.обратным холодильником в течение 48 ч. В течение этого времени из смеси выделяется твердое вещество желтого цвета °

К концу реакции выделившееся твердое вещество растворяют путем добавления к смеси 50 мл бензола и полученный раствор выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют путем растирания с холодным этилацетатом. Отделившийся кристаллический сырой продукт весом

1,02 r отфильтровывают и перекристаллизовывают из 35 мл этилацетата. Полунием и к концентрату добавляют 14 мл изопропилового эфира. Отделившийся продукт отфильтровывают и получают

1,10 г чистого $,7 -бис- (ацетилтио)—

-андрост-4-ен-3-он-17Ь-спиро-5 †(? —

-оксо-3 -метилоксазолидина) . Спектроскопические данные продукта следующие: уф о",, = 237 )ц м (E = 1700);

ИК > = .16 .5 (C=C), 1760 и 1690 (С=ОcM)..

ЯМР (с0с Ю ): с(> = 2«85 (Зн, Б, -Кснрп), 2, 40 (б Н, «о, ацетилтио), 5, 75 (1К, уширенный, Ь|) = 4 Гц« = СН) м.д.

Пример 4. 7о -Ацетилтио1 t

-эстр-4-ен-3-он-17Ъ-спиро-5 — (2 -оксо»

-3 -метилоксазолидин) .

«

1С

Смесь 0,96 r эстр-4,6-диен-3-он-17Ъ-спиро-5 †(2 -оксо-3" метилоксазолидина) и 1 мл тиоуксусной кислоты нагревают на паровой бане в течение

1 ч. Избыток тиоуксусной кислоты от20 гоняют при 50 С и пониженном давлении, остаток подвергают двукратной перекристаллизации из ацетона. Получают

0,17 г 7с -ацетилтио-зстр-4-ен-3-он-17Ъ-спиро-5 †(2 -оксо-3 -метил-окса25 золидина) т.пл. 203-206"C /с / =

= -89 >7 (с = 0,5 в хлороформе), ve « „= 2 3 6 р м (E =20 «,6 00

Пример 5. 7I>I.-Ацетилтио-138-этил-гон-4-ен-3-он-17Ъ-спиро-5 —

Зб

"(2 -оксо-З-метилоксазолидин), Смесь 1,4 г 138-этил-гон-4,6-диен-3-он-17Ъ-спиро-5 †(2 -оксо-3-метилоксазолидина) и 1,4 мя тиоуксусной кислоты нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Избыток тиоуксусной кислоты отгоняют..под.вакуумом рри 50оС и маслянистый остаток растирают со смесью 1."1 этилацетата и изопропилового эфира, Полученное твердое вещеаа ство перекристаллизовывают из смеси

40 1:1 метанола и изопропилового эфира.

Получают 0,71 г 7 -ацетилтио-138-этил-гон-4-ен-3-он-17Ъ-спиро-5 — †(2 -оксо-3 -метилоксазолидина);, T.пл. 135-138 С,/о«, / =-73,1o(с

Я5 = o,5 в хлороФорме). УФ A = 236/8 (Е = 18 8OO) 852176

Формула изобретения

М вЂ” Вз

Составитель Ю. Хропов

Техред A. Савка Корректор С. Шекмар

Редактор П. Макаревич

Заказ 6403/90 Тираж 397 Подписное

ВНИИПИ ГОсУдаРствеиного комИТета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д. 4/5

Филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул. Проектная, 4 чают 0,55 г 7ж-этилтио-андрост-4-ен-3-он-179-спиро-5 -(2 -оксо-3-метилоксоэоЛйдииа); т.пл. 265-266ОС, /ас -30,80(с 1 в хлороформе)

УФасВн, 238 р м (E 14600)

Пример 7. 7ж-Этйлтио-эстр-4-ен-3-он-17Ъ-спиро-5 -(2 -оксо-3 !

-метилоксаэолидин), Смесь 2,17 r эстр-4,6-диев-3-он-..

-176-спиро-5 -(2 -оксо-3 -метилоксаэолидина), 1,3 мл пиперидина и 12 мл этилмеркаптана перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и отделившийся сырой продукт отФильтровывают. Сырой продукт весом 1,87 r перекристаллизовывают из 35 мл этанола и полу .ают 1,62 г чистого 7с -этилтио-эстр-4-ен-3-он-176-спиро-5 †(2 -оксо-3 -метилоксаэолиди на); т. пл. 216-218о С, /Ф / о

-57 7 (с = 0,5 в хлороформе), УФФ = 237 $ M (Е = 18000), 1. Способ получения производных стероид-спиро-оксазолидинона общей

Формулы

Z3 где R обозначает водород или метил;.

R+ +С -С3-алкил;

R С„С ал„„.

Z и Z> обозначают каждый отдельно атом водорода, если 2 обозначает атом водорода, то Z обозначает rpyn.qy R -S-, если Z обозначает атом водорода или группу Р4 -S„ а R îáoýíàчает алкнл с 1-3 атомами углерода или ацил с 2-.4 атомами углерода, при условии, что если Z обозначает атом водорода, а Z - группу R4-S, то R ,может обозначать только метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

11 5 где К", В и Rs имеют выаеприведенные значения, если Z" "и 2" обозначают каждый в отдельности атом водорода, то Z> и 24 образуют вторую С-С а/ связь, если 2 и Zs образуют вторую

26 С-С связь, то Z> и 24 обозначают каждый в отдельности атом водорода атом водорода или образуют вторую

С-С связь, вводят во взаимодействие с тиолом общей Формулы

75 R - SH IlI в которой и 4 имеет виаеуказа нные значения .

2 . Способ йо п . 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что процесс осущест вляют в присутствии растворителя .

3 . Способ по пп . 1 или 2, о т л и ч а ю шийся тем, что процесс осущест вляют в присутствии катали э атора .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. R. Dorfman, Methods in Hormone

Research, Асад. Рress, 1962.

2. Н.М.0odson and R.C.Tweit

40 "Addition of Alhanethiо)ic Acids to

Ь -3-Око- and Д 6 -3-Oxostегоidв", 4,h

g . Amer. Chem. Soc, 81, 1224, 1959.

3. З.А.Celic and й.С.Tweit "Stегоidai àIdostегоne bIockers II"

g, 0r 9. Chem, 24. 1109, 1959.