Способ получения производных морфина

Авторы патента:

РЫШАРД ЮРЕК КОБЫЛЕСКИ

ДЖОН ВИЛЬЯМ ЛЬЮИС

ГОРДОН ВИЛЬЯМ КИРБИ

C07D221/26 - бензоморфаны

A61P25/04 - анальгетики центрального действия, например опиоиды

A61K31/485 - производные морфинана, например морфин, кодеин

1 ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (1856381 (бт) Дополнительнык к патентувЂ” (22) Заявлено 21. 03. 78 (2т}2595495/23-04 (23) К ркоритет вЂ” (32} 23. 03.77

РЦМ. Кл.З

С 07 0 221/26//

А 61 К 31/52

Гвсудяфстааяеай авеетат

СССР яе давая юебратаей и втармтвФ (3>) 12342/77 (33) Великобритания

Опубликовеие150881. Бюллетень N2 30 (53) УДК 547. 689. 6. .07(088.8) Дата опубликования опнсания 15.0881

Иностранцы

Рышард Юрек Кобылески, Джон Вильям Льюис и Гордон Вильям Кирби (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рекитт Энд Колман Продактс Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФИНА

N-3g

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных морфина обшей формулы

НО

М Я к т к" щ кв

1 где R0. - метил или арилалкил С -С3,, R вЂ” водород, алкил С,-С, алкенил С>-С, циклоалкил

С>-С -алкнл С„-С>, арилал . Я кил С -С> или арилалкенил

С -С6 при условии, что R не содержит структурной группы - СНСН-, присоединенной к атому азота в по- 2О ложении 14;

R - алкил С,-С или группа

СО, где и - водород, алкил С„-С„„, алкенил С -С, арил, арилалкил С„-С, арил-75 алкенил С -С, циклоалкил

С -Св или циклопропилметил, причем арил представляет собой фенил, иеэамещенный или замещенный хлором, алкилом 30

С1-С, гидроксилом или алкокснльной группой C -C>, R - водород

R - гидроксил или к и в вместе представляют атом кислорода, прерывистая линия означает возможную углерод-углеродную связь, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения спиртов, заключающийся в диметнлировании простых метилових эфиров при действии трехбромистого бора 53 ..,, Цель изобретения вЂ” синтез новых фармакологически активных производных

Морфина общей формулы 1, основанный на использовании известной реакции.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных морфина общей формулы Т соединение общей формулы

I к где R вЂ” R6 имеют указанные значения, подвергают обработке боротрнбромидом

856381 при температуре от -50 до О С в среде хлорированного алифатического углеводорода с последующим выделением целевого продукта.

B качестве хлорированного углеводорода предпочтительно используют хлористый метилен. 5

Процесс предпочтительно проводят при температуре от -30 до -10 С.

Производные морфина общей формулы 1 могут использоваться в клинической практике как анальгетики, нейролептические анальгетики и в качестве противопоносных препаратов.

Пример 1. 14-Р-Аминокодеинон.

B 100 мл горячего абсолютного ме- 15 тилового спирта растворяют 800 мг диметилкеталя 14- -нитрокодеинона, и раствор обрабатывают 1,25 г хлористого аммония и 1,25 г порошка цинка

Полученную смесь нагревают с обрат- @ ным холодильником в течение 1,5 ч.

Горячую реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в хлороформе и пропускают через колонку с окисью алюминия сорта н(. Колонку

25 промывают хлороформом и объединенные элюенты упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из водного метилового спирта, получая диметилкеталь 14- -аминокодеинона в виде бес- Зц цветных игольчатых кристаллов (0,58 г, 79%), точка плавления 133-134 С.Раствор кеталя в разбавленной соляной кислоте выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч,регулируют РН до 7,0 35 добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат, удаляют в вакууме растворитель, получая из петролейного эфира (точка кипения 80-100 С ) 14- -аминокодеинон в виде бесцветных игольчатых кристаллов, точка плавления 193-194О С.

Hp и м е р 2. 14-Р-Метиламинокодеинон. 45 а Раствор 2,6 диметилкеталя 14-Ф-аминокодеинона в 100 мл хлороформа обрабатывают 5 r бикарбоната натрия и

50 мл воды. К перемешиваемой смеси по каплям добавляют -0,9 r этилового эфира хлормуравьиной кислоты, дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяют, и водную фазу экстрагируют хлоРофоРмом. Объединенные экстракты сушат и упаривают в вакууме. Оставшееся маслянистое вещество адсорбируют на окиси алюминия сорта lH и элюируют хлороформом.

Объединенные элюенты упаривают в вакууме. Остаток растворяют в безвод- 60 ном тетрагидрофуране (15 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (1,0 г) в 40 мп тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивают при комнатной тем- 4$ пературе в течение 30 мин и при нагревании с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Избыток алюмогидрида лития разлагают насыщенным раствором сульфата натрия, суспензию фильтруют и твердый продукт промывают хлороформом. Объединенные фильтраты промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Оставшееся масло растворяют в избытке разбавленной соляной кислоты и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, РН доводят до 7,0 бикарбонатом натрия и экстрагируют смесь хлороформом.

Объединяют экстракты, промывают их водой, сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из серного эфира вЂ” петролейного эфира, получая

14-р-аминокодеинон в виде бесцветных кристаллов (0,90-г, 38Ъ) с точкой плавления 157-158 С. б) Раствор 3,0 r диметилкеталя

14-р -аминокодеинона в 100 мл 10% водного ацетона обрабатывают 5,0 г бикарбоната натрия, 2,38 r метилиодида и кипятят в течение 3,5 ч..Ацетон испаряют в вакууме, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор фильтруют, добавками бикарбоната натрия доводят РН до 7,0, экстрагируют хлористым метиленом и органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают. Целевой материал выделяют из смеси продуктов хроматографированием на силикагеле (хлороформ + 10% метилового спирта), Получают 0,51 r бесцветных кристаллов игольчатой формы

14-р-метиламинокодеинона путем перекристаллизации из петролейного эфира (с точкой кипения 60-80 С). Точка плавления 158-159 С. Пример 3. 14-р-этиламинокодеинон.

Раствор диметилкеталя 14-(-аминокоденнона (4,0 r) в 20 мл сухого пиридина охлаждают до ООС, обрабатывают 6 мл ацетилхлорида и оставляют смесь для охлаждения до комнатной температуры в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток экстрагируют смесью хлороформа и разбавленного раствора едкого натра.

Органические экстракты отделяют, сушат и упаривают, получая маслянистый продукт, который пропускают через короткую колонку окиси алюминия сорта

М с использованием в качестве элюирующего растворителя хлороформа. Элюенты выпаривают и получают пену. Эту пену растворяют в сухом тетрагидрофуране (50 мл) и по каплям добавляют в течение 5 мин к суспензии 2,0 г алюмогидрида лития в сухом тетрагидрофуране (30 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.

Для разложения избытка алюмогидрида лития к охлажденной реакционной

856381

10 пропускают через короткую колонку с окисью алюминия сорта Н! . Элюенты бледно-желтого цвета угаривают, получают желтое масло, которое кристаллизуется при растирании с серным эфиром. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и перекристаллиэовывают из смеси ацетона и петролейного эфира (60-80 С),получа-, ют бесцветные игольчатые кристаллы (3,89 r) с точкой плавления 171172, 5 С.

Пример 14. 14-р-(5-фенилпент-4-енил)аминокодеинон а) Раствор 5 г 5-фенилпент-4-еновой кислоты в хлороформе обрабатыва.ют 6,3 r триэтиламина, охлаждают до

-30 С, обрабатывают 4,27 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и полученный раствор перемешивают при.

-20ОС в течение 5 мин. Затем раствор обрабатывают раствором 10,8 г диметилкеталя 14-Р-аминокодеинона в хлороформе (50 мп) и дают возможность раствору нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор встряхивают с водой (дважды), отделяют хлороформенный слой, сушат и упаривают, получают желтый маслянистый продукт. Последний кристаллиэуют при растирании с петролейным эфиром. Твердый продукт собирают и сушат. б) Указанное вещество восстанавливают методом, описанным в примере 4.

Пример 15. 14-б-пентаноиламинокодеинон.

Раствор диметилкеталя 14-5-аминокодеинона (5,0 r) в хлороформе (100 мп) и триэтиламине (5 мл) охлаждают до О С, обрабатывают пентаноилхлоридом (1,9 г) и предоставляют ему возможность нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор промывают водой, упаривают до малого объема, растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), Обрабатывают 50 мл

2 н.соляной кислотой и выдерживают в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют,экстрагируют хлороформом, экстракты промывают, сушат и упаривают, получая бесцветное твердое вещество, которое перекристаллиэовывают из смеси ацетона и диизопропилового эфира, получают продукт в виде бесцветных пластин с точкой плавления 213"217 C.

Пример 16. 14-P-пара-оксициннамоиламинокодеинон.

Раствор 3 r диметилкеталя 14-р-аминокодеинона в 60 мл хлороформа и 3 мл триэтиламина обрабатывают пара-ацетоксициннамоилхлоридом (свежеприготовленным из 1,68 г кислоты и хлористого тионила) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и маслянистый остаток растворяют в концентрированной соляной кислоте.

Раствор выдерживают на паровой бане в течение 10 мин. Раствор разбавляют водой, нейтрализуют кислым углекислым натрием, экстрагируют смесью метилового спирта и хлороформа (1:13 и объединенные экстракты сушат и упаривают. Полученное ярко-желтое твердое вещество перекристаллизовывают из метилового спирта, получают целевой продукт (1,61 г) в виде ярко-желтых игольчатых кристаллов с О точкой плавления 316-317 С.

Пример 17. 14-Р-(пент-2-еноил) аминокодеинон.

Целевой продукт получают из пент-2-еновой кислоты и 14-р-аминокодеи35 нондиметилкеталя, следуя описанной в . примере 14а методике, и гидролиз соответствующего кодеинона осуществляют в соответствии с общим методом для кислотного гидролиза, описанного

2О в примере 15. Продукт, подвергнутый перекристаллизации из водного этилового спирта, имеет точку плавления

224 226оС

Пример 18. 14-Р-диметиламинокодеинон. а) Следуя методике примера 5, алкилируют раствор диметилкеталя 14, -) -амино-(М-бензилоксикарбонил)норкодеинона в ацетоне избытком метилйодида. Спустя 36 ч смесь разбавляют

3() водой, экстрагируют хлороформом, экстракты промывают, сушат и упаривают.

Полученный бледно-желтый маслянистый продукт кристаллизуют путем растирания с эфиром и полученный диметилке35 таль 14-р-диметиламин(й-бензилоксикарбонил)норкодеинон используют без дополнительной очистки. б) Следуя методике примера 3, восстанавливают это вещество алюмогид- . ридом лития, а затем проводят кислотный гидролиз, следуя той же общей методике, получают из циклогексана 14- -диметиламинокодеинон в виде пластинчатых кристаллов с точкой плавления 205-207,7 С.

Пример 19. 14-Р-гексаноиламино-(N-бензил)норкодеинон. а) Осуществляют ацилирование раствора диметилкеталя 14-Д-амино-(Nâ€” у) -бензилоксикарбонил)норкодеинона гексаноилхлоридом в растворе хлороформа/ триэтиламина при нагревании до кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь промывают водой, сушат и упаривают, получают

5 красный маслянистый продукт. Смесь очищают хроматографически на силикагеле, и диметилкеталь. 14-Р-гексаноиламино-(й-бенэилоксикарбонил)норкодеинона гидролиэуют водной кислотой в бО растворе тетрагидрофурана, получают соответствующий кодеинон в виде бесцветного масла. б) Раствор указанного вещества в этиловом эфире уксусной кислоты/ук65 сусной кислоте (5:1) гидрируют в те856381

НО

21 н-С Н22 н-С4 Н9

23 н-С5 н„„

24 н-С Н„з

141-144

122-122,5

137-139,5

Е/P

72-76

" С ОН21

А/М/Е

26 н-С 6Н 5

27 изо-С4 Н9

СНОРЬ

{ сн,1} Р

{СН )>Ph

А/IPE

СОС Н„„

СОС,Н,+

СОСЕН, 31

Е/Р

А/I PE

А/ IPE

А/IPE

СОС„„Н gg

СоР!.

152-155

Е/P

190-191

107-107,5

164-167

Co (СН ) Ph и С Н15

М/Е н-СВН

Ей/W

125-126

132-133

151-152

96-98

237-237,5

Р/А

М/А/Е

43 чение 48 ч над 10%-ным палладием на угле. Растворитель удаляют, смесь нейтрализуют, экстрагируют хлороформом, экстракты сушат и упаривают,. получают бесцветное масло, которое кристаллизуют растиранием с эфиром ,получают бесцветное твердое вещество, которое используют без последующей очистки. в) Следуя методике примера 5, раствор 14-Р-гексаноиламиноноркадеинона алкилируют бензилбромидом, получая из этилового спирта игольчатые кристаллы 14-9-гексаноиламино-(й-бензил)норкодеинона с точкой плавления

206-210 С.

Пример 20. 14-fb-гексаноиламино-И-(2-фенетил)норкодеинон.

СН -с-С Н 5

СН "с-СВН

ÑÍ2ÑH1-с-С5 Н (СН }4РЬ (СН )5 РЬ

Целевой продукт синтезируют аналогично примеру 19 в виде пластинчатых кристаллов из водного этилового спирта, точка плавления 163-166 С.

В табл.1 приведены другие соединения формулы

15 синтезированные способами, описанными в приведенных примерах.

Т а б л и ц а 1

191-195

177-181

163,5-165

194-197

124-125

209,5-212

175-178

174-177,5

157-158

856381 смеси добавляют по каплям насыщенный водный раствор сульфата натрия и выпавшие в осадок .соли агюминия удаляют фильтрованием, тщательно промывают хлороформом. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают ° Получаемый маслянистый продукт разбавляют раэбавленной соляной кислотой, выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, доводят рН до 7,0 с помощью бикарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом.

Объединенные экстракты промывают водой, сушат и упаривают, получая мас" лянистое вещество, которое пропуска.ют через короткую колонку с окисью алюминия сорта 0l в хлороформе. Элюенты упаривают, и из петролейного эфира (60-80 С) получают 1,59 r (41,8%) 14-9-этиламинокодеинона в виде бесцветных игольчатых кристаллов с

35 точкой плавления 226,5-228оС; 20

Пример 4. 14-1=.0ктиламинокодеинон.

Раствор 5,0 г диметилкеталя 14-р-аминокодеинона в 100 мл хлороформа и 5 мл триэтиламина охлаждают до 0 С, обрабатывают октаноилхлоридом (2,5 r) и дают возможность реакционной смеси принять комнатную температуру в течение 1 ч. Растворитель затем испаряют, продукт растворяют в эфире, соли отфильтровывают и эфир удаляют в вакууме, получают бесцветный кристаллический продукт, при перекристаллизации которого из петролейного эфира (с точкой кипения 40-60 С) получают бесцветные кристаллы диметилкеталя

14-Ф-октаноиламинокодеина с точкой плавления 89-90,5 С. Это вещество добавляют по частям в течение 5 мин к охлажденной суспензин апюмогидрида лития (2,5 г) в 60 мл сухого тетра- 40 гидрофурана и дают возможность смеси нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Избыток алюмогидрида лития разлагают добавлением по каплям насыщенного раствора сульфата натрия, алюминиевые соли отфильтровывают, тщательно промывают хлороформом и органические экстракты промывают водой и сушат.

Растворитель испаряют в вакууме. Остаточный маслянистый продукт растворяют в смеси хлороформа (50 мл) и разбавленной соляной кислоты (65 мп) и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, рН доводят до H

7,0 добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют смесь хлороформом, Объединенные экстракты промывают водой, сушат и растворитель удаляют в вакууме. Остаточное масло пропускают че- ц) рез короткую колонку с окисью аюноминия сорта 1н., используя в качестве элюирующего растворителя хлороформ, и выпаривают элюенты в вакууме. Этот продукт не получается в кристаллическом виде, его превращают в хлоргидрат добавлением раствора сухого

НС в серном .эфире и перекристаллизовывают из смеси ацетона (метилового спирта) серного эфира, получают хлоргидрат 14-Р-октиламинокодеинона (1,83 r) s виде бледно-желтых кристаллов с точкой плавления 164-167 С.

Пример 5. 14-1-циклопропилметиламинокодеинон.

a) Раствор 3,0 г диметилкеталя

14-9-аминокодеинона в 103-ном водном ацетоне (50 мл) обрабатывают 10 г йодида калия, 10 г бикарбоната натрия, кипятят с обратным холодильником, обрабатывают 1,0 г циклопропилметилбромида и осторожно нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. удаляют в вакууме ацетон, разбавляют остаток водой, экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты сушат и упаривают, получают маслянистый продукт, который растворяют в разбавленной соляной кислоте и выдерживают при комнатной температуре в течение

2 ч. рН доводят до 7,0 с помощью бикарбоната натрия, смесь экстрагируют хлороформом и объединенные экстракты сушат и упаривают. Полученный маслянистый продукт адсорбируют на основной окиси алюминия сорта 1, элюируют хлороформом, выделяя путем перекристаллизации из петролейного эфира (60-80 C} 14-В-циклопропилметиламинокодеинон (1,78 г, 58%) в виде слабо полярного компонента с точкой плавления 148-150 С. б) Восстановление диметилкеталя

14- -циклопропилкарбониламинокодеинона (приготовленного в соответствии с общим способом примера 3) с помощью алюмогидрида лития с последующим ки-. слотным гидролизом с использованием той же общей процедуры также позволяет получить 14-Р-циклопропилметиламинокодеинон.

Пример 6. 14-9-формиламинокодеинон.

Раствор 2,0 г 14-Р-аминокодеинондиметилкеталя в 10 мл 95Ъ муравьиной кислоты выдерживают при перемешивании и при 55 С в течение 6 ч. Охлажденную реакционную месь вливают в избыток бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстрактй промывают водой, сушат, растворитель выпаривают в вакууме, получая маслянистый продукт, который экстрагируют на окиси алюминия сорта )lt и элюируют хлороформом.

Элюенты выпаривают в вакууме, полученный твердый продукт перекристаллизовывают иэ дихлорметана петролейного эфира <с точкой кипения 60-80оС), получают 1,39 г 14-Р-формиламинокодеинона (73,5%) в виде бесцветных кристаллов игольчатой формы с точкой плавления 255-256оС.

856381

Пример 7. 14-й-Ацетиламинокодеинон.

К раствору 0,164 r 14-P-аминокодеинона в сухом пиридине (2 мл) добавляют 1 мл уксусного ангидрида и выдерживают смесь при комнатной тем-. пературе в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток разбавляют избытком раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат и упаривают в вакууме и полученный твердый остаток перекристаллизовывают из метилового спирта, получают

0,174 г (94%) бесцветных игольчатых кристаллов 14-Р-ацетиламинокодеинона с точкой плавления 257-258С C.

Пример 8. 14-9-Бутириламинокодеинон.

Раствор 4,0 г 14-р-аминокодеинондиметилкеталя в 20 мл пиридина охлаждают до 0 С, обрабатывают бутирилхлоридом (6 мл) и дают возможность смеси принять комнатную температуру в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток растворяют

s смеси 50 мл хлороформа и 50 мл разбав-. ленной кислоты, раствор выдерживают в течение 8 ч. рН доводят до 7,0 добавлением бикарбоната натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат и удаляют растворитель в вакууме. Остаток пропускают через короткую колонку с окисью алюминия сорта 0 и элюент выпаривают. Остаточный твердый продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира (с точкой кипения

60-,80 С), получают 0,58 г бесцветного кристаллического 14-lb-бутиеиламинокодеинона с точкой плавления 229231»с.

Пример 9. 14-9-циннамоиламинокодеинон.

Раствор 2,0 г диметилкеталя 14-P-аминокодеинона в 100 мл хлороформа сначала обрабатывают раствором

10 г бикарбоната натрия в 100 мл воды и затем хлорангидридом коричной кислоты (из 5 г коричной кислоты) и смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяют, обрабатывают концентрированной соляной кислотой и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь подщелачивают разбавленным раствором едкого натра и выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяют, сушат и унаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически на окиси алюминия сорта 1 с использованием в качестве растворителя хлороформа и при последующей перекристаллизации из метилового спирта получают 1,85 r (75%) 14-Р-циннамоиламинокодеинона в виде бесцветных таблеток с точкой плавления

273 2750С.

Пример 10. 14-Р-амино-7,8-дигидрокодеинондиметилкеталь.

Раствор 14-Я-аминокодеинондиметилкеталя (4 г) в сухом метиловом спирте (500 мл) гидрируют при атмосфер5 ном давлении над 10%-ным палладием на угле (1 г). После прекращения поглощения Н катализатор удаляют фильтрованием и растворитель испаряют в вакууме, получают маслянистый продукт, который растворяют в хлорис 0 том метилене и пропускают через коротную колонку с окисью алюминия сорта И! . Элюенты упаривают в вакууме.

Остаточное масло подвергают кристаллизации при добавлении пентана, твер15 дый продукт перекристаллиэовывают из пентана, получают твердый кристаллический диметилкеталь 14- -амино-7,8-дигидрокодеинона (3,2 г,79,6%) с точкой плавления 89-90,5 »С.

20 Пример 11-. 14-р-ацетиламино-7,8-днгидрокоденнон.

Целевой продукт синтезируют иэ диметилкеталя 14-Pi-амино-7,8-дигидрокодеинона, следуя общему методу прид мера 8. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира, получают бесцветные игольчатой формы кристаллы 14-Р-ацетиламино-7,8-дигидрокодеинона с точкой плавления 198-199,5 С.

Пример 12. 14- -аминокодеин.

Раствор 14-р-аминокодеинона в метиловом спирте обрабатывают порциями . борогндрида лития при комнатной температуре. После удаления растворителя из охлажденной реакционной смеси получают 14-Р-аминокодеин, точка плавления которого 185-186 С.

Пример 13. 14-P-аллиламннокодеинон.

40, Следуя методу примера 5, алкилируют раствор диметилкеталя 14-р-амино-<М-бензилоксикарбонил)-норкоденнона йодистым аллилом. Полученный промежуточный продукт используют в со4 ответствии с описанной ниже процедурой без дополнительной очистки.

Раствор 13,0 г укаэанного промежуточного. соединения в тетрагндрофуране (50 мл) по каплям добавляют в течение 5 мин к охлаждаемой на льду перемешнваемой суспенэин алюмогидрнда лития (6,5 г) в 100 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Избыток алюмогидрида лития разлагают осторожным добавлением насыщенного раствора сульфата натрия, фильтруют соли алюминия, тщательно промывают хлороформом, и объединенные фильтраты упаривают до ф0 малого объема. Полученное масло подкисляют 2 н. соляной кислотой (50 мл) и выдерживают в течение 2 ч. Смесь нейтрализуют, экстрагнруют хлороформом, экстракты промывают, сушат и упаривают, получают масло, которое

856381

СМ/Е/P

300

СНО

300

СМ/Р

СОСН9

СО! СН ) Ph

СОСН= СНРН

А/P

156-157 197-200

260-280