Способ получения 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

 

Союз Советских

Социалистических

Респубпик

ОПИСА He

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<>860698 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 100879 (21) 2798064/23-04 (23) Приоритет — (32) 10. 08. 78 (31) 932586 (33) США

Опубликовано 300881. Бюллетень Мо 32

Дата опубликования описания 300881 (51)М. Кл.з

С 07 0 217/14»

А 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53} УДК 547.833 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Бинг Лан Лам, Вилфорд Лии Мендельсои .и Чарльз Бартон Спэйнхаур — младший (США) у

I (/

Иностранная фирма

"Смитклайн Корпорейшн" (США) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7, 8-ДИХЛОР-1, 2, 3, 4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА кЗ

СНЯСНСН1,0В q) 2

R3 R

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 7,8-дихлор-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолина,который обладает фармакологической активностью5 в частности является ингибитором фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы.

R3 г (1 + HpCHCH(0R4)> к СНО К

Выход целевого продукта 30-50%,а при большом масштабе производства не превышает 23Ъ (1).

Недостатками известного способа являются многостадийность процесса, 25 невысокие выходы, необходимость применения специального оборудования каталитического аппарата для гидрирования, использование дорогостоящего аминоацетальдегиддиметилацеталя. 30

Известен способ получения 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолинов путем замыкания кольца соответствующих эамещенных бензилиденаминов в условиях реакции ПоперанцаФриша.

Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что N-(2-замещ,этил)-2,3-дихлорбензиламин общей формулы I в форме основания или аддитивной соли циклизуют в присутствии хлористого алюминия при 160-21(f С.

860698

Процесс проводят в присутствии каталитических количеств галогенида металла или галогенида аммония при

180-200 С, согласно схеме х- сн, — сн, А><>

ЖК

/ Н

СНЕ Cl

Cl

Cl где Х вЂ” гидроксил, хлор или бром, 2,3-Дихлорбензиламиновый исходный продукт может быть использован в форме основания или кислого аддукта, остаток которого не препятствует циклизации или образованию .алюминийхлоридного комплекса, необходимого для циклизации. Гидрогалогенидные соли, в особенности гидрохлоридные, являются предпочтительными, однако с этой целью может быть использована любая соль, которая ь технике известна как приемлемая для проведения реакций син— теза. Примерами таких солей являются сульфатные, фосфатные, сульфаматные, метилсульфонатные,ацетатные, малеатные„ нитратные, формиатные, оксалатные и другие обычные соли.

2-3амещен.этил-2,3-дихлорбензиламин получают из бензальдегида и более дешевого этаноламина, циклизации его с помощью хлористого алюминия, что позволяет сократить процесс на

1 стадию. Выход целевого продукта увеличивается до 75Ъ и хорошо воспроизводится на полупромышленных установках. Кроме того, предлагаемый метод проще в аппаратурном оформлении, так как не требует применения аппарата для гидрирования.

Пример 1. При перемешивании и нагревании готовят раствор

1 кг (5,71 моль) 2,3-дихлорбензальдегида в 7 л этанола. При комнатной температуре по каплям добавляют

353,5 мл (3,85 моль) этаноламина.

После проведения реакции в течение ночи в реакционную смесь постепенно при охлаждении в течение 3 ч добавляют 278,7 г (7,37 моль) натрийборгидрида. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 36 ч. Далее из смеси отгоняют летучие компоненты, а образовавшийся маслянистый остаток экстрагируют.восемью однолитровыми порциями диэтилового эфира. Эфирные вытяжки промывают шестью 350-миллилитровыми порциями 20%-ной соляной кислоты, насыщенной хлористым натрием. Объединенные кислотные экстракты охлаждают до ОэС и доводят их рН до 12 добавлением твердого гидрата окиси натрия с последующей зкстракционной обработкой диэтиловым эфиром. Полученные эфирные экстракты высушивают и отгоняют из них летучую

Фракцию. После выдержки в течение ночи при 4 С остаток растворяют в смеси изопропанола с диэтиловым эфиром, охлаждают и обрабатывают газообразным хлористым водородом, в результате чего выделяют белые кристаллы N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида.

Найдено, Ъ: С 41, 7; Н 4,69; и 5,54; СI 41,85.

Вычислено,Ъ: С 42,13; Н 4,71; и 5,4; C I 41,46. (О 50 г (0,18 моль) М-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина смешивают с

63 r (0,47 моль) хлористого алюминия и 7,5 r (0,4 моль) хлористого аммония. Эту смесь нагревают при

15 перемешивании до 195 С (расплав образуется примерно при 180 С).По истечении 1 ч в реакционную смесь добавляют вторую часть (63 r) хлористого алюминйя и нагревание продолж жают в течение 7 ч, поддерживая о реакционную температуру 195-200 С.

В конце реакции реакционную смесь охлаждают до 80 С и для разбавления расплава с целью его превращения в подвижную жидкость в него добавляют 75 мл хлорбензола. После дальнейшего охлаждения до 36 С реакционную смесь выливают в 1 л 10%-ной соляной кислоты. Затем раствор охлаждают и доводят его рН до 11 (по

3()лакмусовому бумажному индикатору) путем добавления в него твердого гидрата окиси натрия. Для экстракционной обработки щелочной водной фазы используют 3 порции метиленхлорида

Зз по 700 мл. Объединенную органическую фазу высушивают и концентрируют до половини ее первоначального объема. Затем через метиленхлоридный раствор для осаждения сырого продукЩ та пропускают газообразный хлористый водород. В результате получают

34,98 г (выход 80,58%) сырого 7,8-дихпор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, степень чистоты

4 которого, определенная жидкостным хроматографическим анализом под вы- соким давлением, составляет 90,1%.

Пример 2. В раствор 14,1 г (0,004 моль) й-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина в 120 мл хлоро о форма добавляют 14,1 г (0,118 моль) тионилхлорида. Смесь выдерживают при температуре кипения с применением обратного холодильника в течение 3 ч при перемешивании, а затем

55 охлаждают до О С. Полученный белый продукт (88,1%) йредставляет собой

N-(2-хлорзтил)-2,3-дихлорбензиламин гйдрохлорид.

Найдено,Ъг С 38,80; Н 3,92! ® Н 5, 05 у С8 51,83

Вычислено,Ъ: С 39,31> Н 4,03 и 5 09; С! 51,57.

4, О r (14, 55 мчоль ) И - (2-хлор)-2, 3-дихлорбензиламина гидрохлорнда, О,З г (5,7 ммоль) хлористого ам ю860698 ния и 4 г (30 ммоль) хлористого алюминия смешивают и помещают в цилиндрический реактор с установленной наверху мешалкой, и затем реактор погружают в масляную баню, нагретую до 180-185 С. Во время реакции из смеси медленно выделяется газ, а в

5 конце реакции смесь представляет собой подвижный темный раствор. По истечении 1,5 ч добавляют 3 r (22,5 ммоль) хлористого алюминия и реакцию продолжают в течение еще

16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 90 .С и выливают в интенсивно перемешиваемый раствор холодной разбавленной соляной кислоты для прекращения реакции (25 мл концентриро- 15 ванной кислоты, смешанной с 75 мл смеси воды со льдом). После перемешивания при комнатной температуре раствор становится почти прозрачным. Далее этот раствор охлаждают и gp обрабатывают 10 r виннокислого аммония и 50%-ным раствором гидрата окиси натрия. Образуется осадок гидрата окиси алюминия, который растворяется при добавлении в смесь дополнительного количества основания до рН 12. Конечный продукт экстрагируют этилацетатом и подвергают обратной промывке рассолом. После сушки над сульфатом натрия продукт упаривают до маслоподобного остатка (2,8 г),, который затем растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают изопропаноловым раствором хлористого водорода. Белый твердый продукт,который в результате образуется, перемешивают при 20 С, затем отфильтровывают,промывают холодным изопропано.лом и получают 2,82 г (11,83 ммоль)

81%) 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида с темпера- 40 турой плавления 221-224 С, степень чистоты которого равна 99% по данным газохроматографического анализа.

Пример 3. 0 ) 2,0 (7,3 ммоль)

N-(2-хлорэтил)-2,3-дихлорбензил45 амина, 0,2 r (3,7 ммоль) хлористого аммония и 2 г (15 ммоль) хлористого алюминия смешивают и проводят реакцию по аналогии с примером 2 при

178-183 С. В ходе протекания реакции выделяется кислый газ, а смесь о6разует ярко-красный расплав. По истечении 1,5 ч в смесь добанляют дополнительно 1,5 г (11,25 ммоль) хлористого алюминия. Из реакционной смеси выделяется дополнительное количество кислого газа. Затем реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 16 ч. К концу этого промежутка времени содержимое колбы в виде черного расплава быстро выливают в 60 охлаждаемый льдом раствор соляной кислоты, который подвергают интенсивному перемешиванию (25 мл концентрированной соляной кислоты и

75 мл смеси воды со льдом). Образо- 65 вавшуюся смесь быстро -перемешивают до охлаждения до комнатной температуры. При этом прозрачный светлый оливконо-зеле |й раствор содержит

10 г растворенного в нем виннокислого аммония. Далее этот раствор титруют до величины рН 12 добавлением гидрата окиси натрия (80%) ° После этого продукт экстрагируют 3 порциями по

150 мл диэтилового эфира, а светложелтый органический слой высушивают над сульфатом натрия, выпаривают из него летучую фракцию и получают темно-золотой или светло-коричневый маслообразный продукт постоянного веса. Полученный продукт растворяют в смеси 15 мл диэтилового эфира с

10 мл изопропанола, охлаждают раствор до О С и пропускают через него хлористый нодород при интенсивном перемешивании, снижая рН до 2, причем при рН равной приблизительно 4 начинает образовываться белый осадок.

Далее реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при ООС, отфильтровывают продукт и промывают его холодной смесью диэтилового эфира с изопропанолом. Выход 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида составляет 1,50 r, или

86,2%, после сушки в течение ночи при 26 С и давлении 760 мм рт.ст. о

Тонкослойный хроматографический анализ показывает целевой тетрагидроизохинолин в качестве основного компонента, который содержит лишь следы более подвижного материала. о) В тех же самых реакционных условиях с использованием тех же методов выделения проводят реакцию 2,0 г (6,0 ммоль) й-(2-оксиэтил)-2,3†.дихлорбензиламина гидробромида в расплаве с 5 г (37,5 г ммоль) хлористого алюминия и 0,3 г (5,6 ммоль) хлористого аммония, в результате чего получают 1,19 г (75,3%) 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, степень чистоты которого по данным жидкостного хроматографического анализа под высоким давлением состанляет 95,1%.

4) Из смеси 2,9 г (7,8 ммоль) оксигидрохлоридной соли получают

1,52 r (81,7%) продукта 98,7%-ной степени чистоты.

0 В соответствии с вышеизложенным при 167 С проводят реакцию смеси 4,0 г (11 ммоль) N-(2-бромэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидробромида, полученного обработкой й-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина 40%-ной бромистоводородной кислотой с кипячением и применением обратного холодильника в течение 12 ч, 9,6 г (72.ммоль) хлористого алюминия и

0,5 г (5,1 ммоль) бромистого аммония с добавлением хлористого алюминия в количестве 4 г в самом начале реакции, 3 г по истечении 3 ч, в ре860698

Составитель H. Нарышкова

М. Янович Техред А, вабинец Корректор H. Швьщкая

Редактор

Заказ 7595/32

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1J I035, Москва, Ж-35, Раушская наб., л. 4/5

Филиал IIIIII "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 эультате чего получают 0,789 r (30,7%) неочищенного продукта в виде хлористоводородной соли. д) Проводят реакцию смеси 2,9 r (7,8 ммоль) N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида, 5,0 г (37,5 ммоль) хлористого алюминия и

0,13 г (5,1 ммоль) хлористого натрия с добавлением хлористого алюминия в количестве 2 г в самом начале реакции, 1 г по истечении 0,5 ч и 2 г по истечении 1,25 ч, в результате чего получают 1,57 г (81,7%) целевого продукта 97,3%-ной степени чистоты, согласно данным газожидкостного хроматографического анализа.

8) В соответствии с вышеизложенным проводят реакцию смеси 2,0 г (7,8 ммоль) N †(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламина гидрохлорида и

5 г (37,5 ммоль) хлористого алюминия с добавлением хлористого алюминия в количестве 2 г в самом начале реакции, 1 г по истечении 0,5 ч и 2 г по истечении 1,25 ч, в результате чего получают 1,62 г {87,1%)

7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида, степень чистоты которого по данным газожидкостного хроматографического анализа составляет 97,93%.

Пример 4. A) Реакцию примера 3 проводят с использованием смеси 2,0 r (7,8 ммоль) N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламнна гидрохлорида, 0,3 r (5,6 ммоль) хлористого аммония и 5 г (37,5 ммопь) хлористого алюминия, причем последний вводят в реакционную смесь в количе< тве

2 г в самом начале реакции,. 1 г по истечении 0,5 ч и 2 r по истечении 1,25 ч, при 160 С, в результате чего получают 1,6 r (86%) чистого (по данным газожидкостного хроматографического анализа) продукта.

О) Идентичную реакцию проводят при 140 С с получением 1,54 r (82,8%) непрореагировавшего исходного материала.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин с большим выходом и с меньшими затратами.

15 Формула изобретения 1. Способ получения 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, о тл и ч а ю шийся тем, что, с

Щ целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, й-(2-хлорэтил)-, N-(2-бромэтил)- или

N-(2-оксиэтил)-2,3-дихлорбензиламин в свободном виде или в виде аддитивНОй СОЛИ ЦИКЛИЗУЮТ В IIPHCVTCTBHH хлористого алюминия при 160-210 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии каталитических количеств галогенида щелочного металла или галогенида аммония при 180-200 С.

Источники. информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3939164, кл. 260-286, опублик. 1976.