Способ получения производных изохинолиния

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 31.07.78 (21) 2646252/23-04 (23) Приоритет — (32) 01.08.77

Союэ Советсииа

Социапистичесииа

Рес ублии

»и 862820

Э (51) М. Кл.

С 07 0 217/10Ь

А61 К 3147

3Ьеударетааааы4 камлтет

СССР ао делам лзабретениа и открытий (33) США (31) &20794 (53) УДК 547.о31..707 (088.8) Опубликовано 07.09.81. Бюллетень № 33

Дата опубликования описания.07.09.81 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Дж.Савариэ, Ричард Дж.Китз и Сара (США) Иностранная фирма

"Дзе Массачусетс Дженерал Хоспитал" (США) (71) Заявитель

<4lII0, :;; ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬ1Х

ИЗОХИНОЛИНИЯ

Изобретение относится к способу получения новых производных иэохинолиния общей формулы т

Х вЂ” анион, при условии, что хотя бы один из радикалов

R R4 и один из радика лов В4— - йт является алкоксигруппой, обладающих биологической активностью.

Широко известна реакция образования эфирной связи различными способами, например нэ хлорангидридов кислот f1).

I1em изобретения — синтез новых соединений> обладающих биологической активностью., Цель достигается предлагаемым способом но. лучения соединений формулы I,. заключающим- ся в том, что соедтнтение общей формулы

С

В 1 гхгде 8 и С вЂ” одинаковые или различные, мета- или пара-ориентированные и означают:

IS

4. М

К2

m=2 — 4; и =2 — 4;

R>-R> одинаковые или различные и обозначают водород или

С1 — С4 - алкоксигруппу

С вЂ” C4-алкнл;

О

II (СЯ2)лт С-0-(СН2)п

Y ч сн,)„-у

Y Й

СН2ЯФ

8628

S0

55 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

q (dv,)„ (Ы2)mmq где n, m, Y и каждьй из радикалов 81 — Вз имеют вышеуказанные значения, 10

0 и 0 —, функциональные атомы или грчп-. пы, которые реагируют с образованием эфирной связи, преимущественно в среде инертного растворителя.

Пример 1. Получение бис-3- (й-метил-1- (3,4,5-триметоксибензил) -6,7,-диметокси-1,2;

3,4-тетрагидроизохинолиний) -пропил-м- фенилен-3,3 -дыпропионат дихлорида (HHEE0) .

1, Получение м-фенилендипропината серебра.

Смесь м-фенилендипролионовой кислоты

4,4 г (40 мэкв), Н>О 60 мл, КОН 1 н. 40 мл нагревают до кипения и, если необходимо, рН доводят до, 7,0 при помощи той же кислоты;

AgN0 6,8 г (40 ммоль) добавляют к желто25 му. горячему раствору. Образуется обильный осадок. Смесь охлаждают и отфильтровывают, а осадок на фильтре промывают водой, повторно фильтруют и высушивают. Выход количественный. Продукт представляет собой аморфный, слегка окрашенный порошок. Его измельчают

30 в порошок для использования в следующей стадии.

2. Получение 5 -метоксилауданозина.

Ч

3,4-Диметоксифенилэтиламин и 3,4,5-триме токсифенилуксусную кислоту нагревают при

165 — 190 С в колбе до прекращения вьщелеиия воды. Продукт й- (3 4,5-триметоксифенилацетил)-гомовератриламин перекристаллизовывают из метанола. Выход 80%, т. пл. 94 C.

3,9 г (10 ммоль) 1ч - (3,4,5-триметоксифенил- 4О ацетил) -гомовератриламина нагревают с обратным холодильником в 15 мл толуола с 5 мл РОС1э

2 ч. Осажденные полутвердые вещества осторож.но отделяют (избыток РОС1э), свободное осно вание выделяют путем добавления избытка 45

Na0H и экстрагируют бензолом. Полученный продукт. — 6,7-диметокси-1- (3,4,5 -тримето ксибензил) -3,4-дигидроизохинолин нагревают с обратным, холодильником в ацетоне или бенэоле с избытком иодистого метила. Осаждается четвертичная соль — 6,7-диметокси-1l .r 1

- (3,4, 5 -триметоксибензил) -2-метил-3,4-дигидроэохинолиний йодид. Точка плавления

224 С.

1 г (10 ммоль) 6,7-диметокси-1-(3, 4, 5ф 1 t

-триметоксибензил) -2-метил-3,4-дигидроизохи1

somwui йодида растворяют в 80 мл Н О и

16 мл концентрированной HCI. Малыми пор20 4 циями добавляют цинковую пыль (1,1 г) к кипящему перемешиваемому раствору. Желтая окраска исчезает (время реакции 15 — 20 мин).

Смесь отфильтровывают горячей от некоторого количества непрореагировавшего цинка и делают щелочной при помощи концентрированного

NaOH. Нет необходимости отфильтровывать частично осажденный пщрат окиси цинка, а чтобы избежать эмульсифицирования,.всю смесь осторожно встряхивают с хлороформом. Остаток хлороформового раствора растворяют в простом эфире и отфильтровывают нерастворимые в простом эфире вещества. Эфирный остаток не кристаллизуется при стоянии. Этот амин является вязким материалом, который затвердевает при стоянии. Неочищенный амин используют в следующей стадии.

3. Получение М- (3-хлорпропил) -5 -.метоксилу/ данозиния бромида.

14 r (4 ммоль) 5 -метоксилауданозина растf воряют в 8 мл диметилформамида при неболь-. шом нагревании; Добавляют 1-бромо-3-хлоропропанов 1,2 r(" 100%-ный избыток) и смесь оставляют при комнатной температуре на 5

I дней (иногда часть непрореагировавшего 5 -метоксилауданозина выкристаллизовывается, но в конце концов растворяется), Красновато-оранжевый раствор обрабатывают

t большим количеством простого эфира, сливают осажденную смолистую четвертичную соль, и суспендируют в свежем пр стом эфире. После стбяння в эфире s течение одного дня получа-, ют легкоплавкие твердые вещества. Выход1,6г (80% от теоретического).

4. Получение м-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты й-пропил-5 -метоксилауданозина (НН 110). Смесь й-(3-хлорпропил)-5 -метоксилауданозиния бромида 2,1 г (4 ммоль), I м-фенилендипропионата серебра 0,85 г (4 ммоль) и Н О 150 мл кипятят в открытом химическом стакане в течение 1Π— 15 мии, время от времени перемешивая. При температуре кипения соль серебра растворяется и реагирует с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и водный раствор выцаривают досуха в большой чашке на паровой бане.

После нагревания в течение 2 ч на паровой бане (90 С) завершается перегруппировка в сложный эфир.

Аморфный остаток кипятят с изоцропанолом (40 мл} и отфильтровывают горячим от следов механических примесей. Смола осаждается из фильтрата при комнатной температуре, а заканчивается осаждением при -3 С, в течение ночи. Поверхностный слой слиВают s материал дважды суспендируют в этилацетате. При этом смола становится полутвердой и ее можно отфильтровать. После осторожной сушки при

862820

75 С смола становится твердой. На этой стадии вещества все еще удерживают воду. Выход

1,0 r (-40%). Выходы различаются от порции к порции. Т. пл. 80 — 90 С. (с раэл.).

Анализ Вычислено, % Найдено, % 5

С 52,99 53,22

Н 6,46 5,94 и 1,99 200

J 18,06 19,38

При расчетах принято 2 Н О на четвертичную 10 группу.

Пример 2. Получение бис-3- (й-метил-1- (3,4,5-триметоксиб чзил) -6,7-шлметокси-1,2,.

3,4-тетрагидроизохинолиний) -пропил п-фенилен3,3 -дипопионат дихлорида (НН 177). 1

1. Получение и-фенилендипроционата серебра.

Смесь п-фенилендипропионовой кислоты

4,4 r (40 мэкв),, Н О 60 мл, и КОН 1 н.

40 мл нагревают до кипения и, при необходи- 20 мости рН доводят до 7,0 при помощи той же кислоты. К желтому горячему раствору добавляют.АдйОэ 6,8 г (40 ммоль). Сразу же образуется тяжелый осадок. Смесь охлаждают и фильтруют, а остаток от фильтрования промывака водой, повторно фильтруют и высушивают. Выход количественный. Продукт представляет собой аморфный, немного окрашенный порошок. Его измельчают для использования в следующей стадии.

2. Получение 5 -метоксилауданоэина.

3,4-Диметоксифенилэтиламин и 3,4,5-триметоксифенилуксусную кислоту нагревают при

165 — 190 в колбе до тех пор, пока не црекратится выделение воды. Полученный продукт — з5

N- (3,4,5- триметок сифенилацетил) -гомовератриламин, перекристаллиэовывают из метанола. Выход 80%, т.пя. 94 С.

3,9 г (10 ммоль) N- (3,4,5-триметоксифенилацетил)-гомовератриамина кипятят с обратным 49 холодтлльнпком в 15 мл толуола с 5 мл POCl3

2 ч. Осажденные твердые вещества осторожно отделяют (иэбыток РОС1э), выделяют свободное основание путем добавления избытка NaOH и экстрагируют его бензолом. Полученный.про- 45 дукт — 6,7-диметоксн-1- (3, 4:, 5 -TpRMегоKcAI Р бенэил)-3,4-дигидроизохинолин кипятят с. обрат. ным холодильником в ацетоне или в бенэоле с избьпком йодистого метила. Осаждается чету и вертичная соль — 6,7-диметокси-1-(3, 4,5 - 5о

-триметоксибевзил) -2-метил-3,4-дигидроизохинолиний йодид, т.пл. 224 С.

1 г (10 ммоль) 6,7-диметокси-1- (3,4, 5-триметоксибензил) -2-метил-3,4-дигидроизохино. линия йодида растворяют в 80 мл Нзб и 16мп >> конпентрированной НО. Малыми порцияьпт до. бавляют цинковую пыль (1,1 г) к кипящему перемешиваемому раствору. Желтый цвет исче6 зает (время реакции 15 — 20 мин). Смесь отфильтровьп.ают горячей от некоторого количества непрореагировавшего пинка и подщелачивают концентрированным йаОН, Нет необходимости отфильтровывать частично осажденную гидроокись цинка„и чтобы избежать эмульсифицирования, всю смесь осторожно трясут с хлороформом. Остаток хлороформового раствора повторно растворяют в простом эфире и отфильтровывают нерастворимые в простом эфире вещества.

Эфирный остаток не кристаллизуется при стоянии. Этот амин представляет собой смолистый материал, который затвердевает при стоянии.

Неочищенный амин используют в следующей стадии.

3. Получение И-(3-хлорпропил) .5 -метокси-. луданозиния бромида.

1,4 г (4 ммоль) 5 -метоксилауданозина растворяют в 8 мл диметилформамида при легком нагревании. Добавляют 1-бромо-3-хлорпропан

1,2 r (100%-ный избыток) и смесь оставляют при комнатной температуре на 5 дней (иногла часть непрореагировавшего лауданоэина выкристаллизовывается, но в конце концов растворяется), Красновато-оранжевый раствор обрабатывают большим количеством простого эфира и сливают осажденную вязкую четвертичную соль и суспендируют в свежем простом эфире. После выстаивания в простом эфире в течение одного дня получают низкоплавкие твердые вещества.

Выход 1,6 г, (- 80% от теоретического).

4. Получение п-фенилендипропионового эфи/ ра двухосновной кислоты й-пропил 5 -метоксилауданознна (НН ?77).

Смесь N-(3-хлорпропил)-5 -метоксилаудапозиния бромистого .2,1 г, п-фенилендипропионата серебра 0,85 r (4 ммоль) и НаО 150 мл кипятят в открытом химическом стакане 10 — 15 мин, время от времени перемешивая. При температуре кипения соль серебра растворяется и реагирует с. четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и водный раствор выпаривают досуха в большой чашке на паровой бане. Последующий нагрев остатка на паровой бане (90 С) цродолжают 2 ч, после чего завершается перегруппировка сложного эфира.

Аморфный остаток кипятят с изопропанолом (-40 мл) и отфильтровывают горячим от следов механических примесей. Смола осаждается из фильтрата при комнатной температуре, а зао канчивается осаждение при -3 С, в течение иопт.

Поверхностный. слой сливают и материал дважды суспендируют в этилацетате. При этом смола становится олутвердой. На этой стадии оиа все еще удерживает воду. Выход 1,0 г .(- 40%).

7 8628

Выходы изменяются от порции к порции. f. пл. ,80 — 90 С (с разл.).

Пример 3. Получение п-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты й-нропилауданоэина (НН 12!). .5

Смесь й- (3-хлорпропил) лауданозиния бромида 2,! г (4 ммоль) п-феннлендипронионата серебра 085 г (4 ммоль) и Н О 150 мл кипятят в открытом химическом стакане 10 — 15 мин, время от времени перемешивая. При температуре кипения соль серебра растворяется и вступает в реакцию с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и водный раствор выпаривают досуха в большой чашке на паровой бане. После дующий нагрев остатка продолжают 2 ч после чего завершается перегруппировка в сложный эфир.

Аморфный остаток кипятят в изопропаноле (прнмерно 40 мл) и отфильтровывают горячим от некоторых следов механических примесей.

Смола осаждается из фильтрата при комнатной температуре., а заканчивается осаждение при — 3 С, в течение ночи. Поверхностный слой сли- вают и материал дважды суспендируют в этилацетате. После осторожной сушки при 75 С смола становится твердой. На этой стадии она еще удерживает воду. Выход 1 г (-40%). Выходы изменяются от порции к порции, т.пл. 80 — 90 С,1 (с раэл.).

Анализ Вычислено, % Найдено, %

С 53,57 53,62

Н 6,44 6,06

N 2,08 2 10

J 18 87 18,87

При расчетах принято 2 Н О на четвертичную группу.

Пример 4. Получение м-фенилендипропнонового эфира двухосновной кислоты N-про. 40 пилауданозина (НН 35).

Смесь N- (3-хлорпропил)-лауданозиния бромида 2,1 r (4 ммоль), м-фениленднпропионата серебра 0,85 r (4 ммоль). и Н О 150 мл кипятят в открытом химическом стакане 10 — 15 мин время от времени перемешивая. При температуре кипения соль серебра растворяется и вступает в реакцию с четвертичным бромидом.Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфиль-, тровывают и водный раствор выпаривают досу- ч0 ха в большой чашке на паровой бане. Послепующий нагрев остатка продолжают 2 ч при 90 С, после чего завершается перегруппировка в сложный эфир.

AMo Hblk остаток кипятят с M3ollpoHIHQJloM (40 мл) и отфильтровывают горячим от следов механических примесей. Смола осаждается от фильтрата при комнатной температуре и осаждение заканчивается примерно при -3 С в течение ночи. Поверхностный слой декантируют и материал дважды суспеидируют в этилацетате.

При этом смола становится полутвердой и ее можно отфильтровывать. После осторожной сушки при 75 С смола становится твердой. На этой стадии она все еще удерживает количество воды.

Выход 10 г (примерно 40%); Выходы изменяются от порции к порции, т. пл. 80 — 90 С (с разя.).

Пример 5. Получение и-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-про пил 5-метоксилауданозина (О 37).

Смесь N- (3-хлорпропил) 5-метоксилауданозииия бромнда 2,1 г (4 ммоль), п-фениленднпропионата серебра 0,85 r (4 ммоль) и НэО

150 мл кипятят в открытом химическом стакане 10 — 15 мин, время от времени перемешивая. При температуре кипения соль серебра немного растворима и вступает в реакцию с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и водный раствор выпаривают досуха в болыиой чашке на паровой бане. Продолжают нагревание остатка 2 ч на паровой бане (90 С), после чего завершается перегруппировка в сложный эфир.

Аморфный остаток кипятят с иэопропаиолом (40 мл) и отфильтровывают горячим от следов механических примесей. Смола осаждается из фильтрата при комнатной температуре и осаждение завершается при — 3 С в течение ночи. Поверхностный слой декантируют и материал дважды суспенднруют в этилацетате. При этом смола является полутвердой и ее можно отфильтровать. После осторожной сушки при 75 С смола становится твердой. На этой стадии она все еще содержит воду. Выход 10 г (-40%). Выходы изменяются от порции к порции. Т. пл.

80 — 90 С (с разл.).

Пример 6. Получение п-фенилендинропионового эфира двухосновной кислоты N-ttpoпил 5 -метоксилауданозина (КК 194).

Смесь N-. (3-хлорпропнл) -5,5 .-.диметоксилаI уданознния бромида 2,1 г (4 ммоль), п-фенилендипропионата серебра 085 T (4 ммоль) и

Н О 150 мл кипятят в открытом химическом стакане 10-15 мин, время от времени помешивая. Прн температуре кипения соль серебра растворяется и вступает в реакцию с четвертичHbtM бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и водный раствор выпаривают досуха в большой чашке на паровой бане. Продолжают нагревать остаток

2 ч при 90 С, после чего заве1япаетея перегруппировка в сложный эфир.

Пример 7. Бис-3-(й-метил-l-(3,4,5-три- . метоксибензил)-6,7-диметокси- 1,2,3 4.тетрагидроиэохннолиний) -пропил м-феиилеи-З,Я -дипропи862820 10 положении к С, и каждый из них

9 онат димезилат получают ионообменной реакцией НН 110 с меэилатом серебра. Лнхлорид Н1!

110 растворяют в ацетоннтриле, как и мезилат серебра. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и течение 30 мнн до образования осадка хлористого серебра. Смесь фнлыруют через фильтровальную бумагу для удаления хлористого серебра, при этом в растворе остается мезилатная соль. Затем выпаривают ацетонитрил. !о

Продукт растворяют в этаноле и филыруют, чтобы удалить остаточный меэилат серебра. Затем выпаривают этанол.

Пример 8. Получение бис-3- jN-метил-1- (3,4,5- триметоксибензил) -6,7-диметокси-1,2, 3,4-тетрагидроиэохинолиний)-пропил м-фенилен-3,3 -дипропионат дийодид тетрагидрата. !

3,2 грамма 11- (3-оксипропил)-5 метоксилауданозиний йодида растворяют в сухом ацето-зо

I нитриле. и добавляют 4 г молекулярных сит4.

После перемешивания в течение 24 ч при комsamoA температуре добавляют 0,78 r м-фенилендю ропинила дихлорида (полученного действием хлористого тионипа на известную м-фе- З5 ниленднпропионовую кислоту с последуияцим добавлением еще 4 r молекулярных сит 4 .

Смесь перемешивают 24!8 ч при комнатной температуре, отфильтровывают и выпаривают досуха, получая темно-коричневое масло, которое растворяют в горячем этаноле и повторно Осаждают в виде светло-коричневого масла при охлаждении. После сушки масло затвердевает в светло-коричневое аморфное твердое вещество. Выход 607о.

1. СНОСОб НОлучения производных изОхиио- 4р линия обшей формулы б

В 2х

45 где В и С вЂ” Одинаковые илн различные, причем В находится в пара- пли метаСоставитель Г. Жукова

Техред А. Ач Корректор Г.Назарова

Редактор Т. Колодцева

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6647/56

Филиал ПНП "(1атент", г. УжГород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения являетс.1 .В1

О 2

1 .-(H2) п С«О-(enZ)n Õ . Р

СИ1 В„ где m = 24;

n= 2 — 4;

Й1 — Вт — одинаковые или различные и обозначают водород или С1 -С4-алкоксигруппу;

Y — С1 -С4-алкил;

Х вЂ” анион, при условии, что хотя бы

Один из радикалов R1 В4 и

Один из радикалов R< — R> является алкоксигруппой, о т л и ч а ю щ и и .с я тем, что соединение общей формулы . 3!

В2

1а!СН21П + R

Y .CH>Rg

В подвергают взаимодействию с соединением об1 щей формулы

2)1П где n, m, Y и каждый из радикалов R1-R> имеет вышеуказанные значения;

0 и 0 — функциональные атомы или груп1 пы, которые реагируют с образованием эфирной связи.

2. Способ по п. 1, от л и ч а ю шийся тем, . что процесс проводят в среде инертного растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вюлер К., Пироон Я. Органические синтезы, ч. 1. М., "Мир", 1973, с. 288.