Способ получения фенилгидразинопиридазинов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (i)i S62824

Союз Советски и . Социвпметическна

Республик (61} Дополнительный к патеиту (22) Заявлено 22.12.78 (И) 2145553/2700491/

/23-04 (23) ПРиоРитет 1806,75 (32) 18.06.74

02.01.75 (31) 26864/74; 00020/75 (оз) Великобритания (51) M. Кл, Э

С 07 О. 237/20

А 61 К 31/50 фвударетеаииые комитет

СССР аю делам изебретеиий и аткрытий (63) У1И 547.852.3...07 (088.8) Опубликовано 07.09.81. бтоллЕтеиь № 33

Дата опубликования описания 07.09.81 (72) Ав торы б

Иностранцы

Вильям Джон Коутс, Энтони Мэйтлэнд Рое, Р (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛГИДРАЗИНОПИРИДАЗИНОВ

Изобретение относится к способу получения иавых производных пиридазина, исходных продуктов в синтезе Р-адренобнокаторов и.сосудорасшнряющих веществ.

Известна реакция. алкилирования фенолов эпихлоргидрином или эпибромгидрином в присутствии основания (1) .

Цель изобретения — получение новых производных пирндазина, обладакяних ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается способом получения фенингидразинопиридаэинов общей формулы

0СН - Cn--1,H

1 где R>, Rx, Яз и. А имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с эпихлор- . гндрином или ж эпибромгидрином при 10-100 С в присутствии основания.

В качестве основания используют гидрид натрия или карбонат калия и процесс проводят в среде диьгетилформамндя или бутанона-2.

Соединения, получаемые предлагаемым способом существуют в виде оптических изомеров.

Рацемнческие смеси соединений формулы I paw. М деляются общеизвестными методами, такими

МН.-MH-А где два заместителя из числа я,, йэ и Вз являются водородами, а третий — водородом, фтором или алкоксилом.с 1 — 4 атомами углерода, А—

2 трет.бутилоксикарбонильная или изопропилиденовая группа

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

5. В1

862824 как еолеобразование с оптически активными кислотами.

Пример 1. Смесь 6-хлор-3-(2-окси-4. -метрксифенил).пиридазнна, трет.бутилкарбазата и 1,8-бис- (диметиламино) -нефталина нагревают в течение 2 ч, получают 6-(2-трет.бутилоксикарбонилгидраэино) -3- (2-окси-4-метоксифенил)-пиридаэин, т. пл. 193 — 194 С.

Смесь 6- (2-трет.бутилокснкарбонилгидразиио) -3- (2-окси-4-метоксифенил) -пиридазина, эпи- i 0 бромгидрина и карбоната калия и бутанона-2 кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Упаривание отфильтрованного раствора дает масло, которое очищают на колонке с силикагелем при элюировании смесями дихлорметана и метанола, получают 6- (2-трет.бутнлоксикарбонилгидразино) -3- {2- (2,3- эпоксипропиокси) -4-меток сифенил) -пиридазин. г1 р и м е р 2. Гидразингидрат (1,2.мл) прибавляют к перемешиваемой суспензии 3-(2.-оксибенэоил)-пропионовой кислоты (3,1 г) в воде (20 ьг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мнн. Смесь разбавляют равным объемом воды, дают ей охладиться ы фильтруют, получают 6-(2-оксифенил)-4,5-днпщро-3- (2Е) -пиридазин (2,6 г), т. пл, 211-212 С.

Натриевую соль 3-ннтробензолсульфокислоты (2,96 r) и 6- (2-оксифенил) 4,5-дигидро-3 (2Н)30

-пиридазннон (2,5 г) прибавляют к перемешиваемому раствору гидрата окиси натрия(1,31 r) в воде (25 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. К теплому перемешиваемому раствору добавляют уксусную кислоту до тех пор, пока не прекратится дальнейшее осаж35 дение и величина рН смеси станет равной 9. Смесь фильтруют, получают 6- (2-оксифенил) -3- (2Н)-пиридазинон (2 05 г), т. пл. 295 — 299 С.

Перемешиваемую смесь 6- (2-оксифенил) -3 (2Н) -пиридазинона (30 г), уксусного ангидрида .

4О (90 мл) и пиридина (0,3 мл) нагревают иа кипя цей водяной бане в течение 85 мин. Остаток, полученный после .упаривання прн пониженном давлении, обрабатывают метанолом (30 мл) и после этого водой (10 мл). Твердое вещество собирают и промывают водным метанолом, получают 6- (2-ацетоксифеннл) -3 (2Н) - пиридазинон (30,5 г, выход 83%), т. пл. 179 — 180,5 С.

Проба, перекристаллиэованная из водного мета.нола, плавится при 182,5-184,5 С.

Неремешнваемую смесь 6-(2-ацетоксифенил)-3(2НФ-пиридазинона (9 г) и хлороксифосфора (36 мл) нагревают в водяной бане прн 55 С в течение 35 мнн и упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают льдом и твердое вещество собирают н промывают водой, получают 3- (2-ацетокснфенил) -6-хлорпиридазин (9,21 г, выход 95%), т. пл. 133—

135 C. Проба, перекристаллизованная из этанола, плавится при 137 —.138 С.

Перемешиваемую смесь 3- (2- ацетоксифенил)° 6-хлорпиридазина (9 r) и гидраэинпщрата (45 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 мии. Охладившийся раствор разбавляют равиьпи объемом воды, твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, получают с -количественным выходом 3-гидразино-6- (2-оксифенил) -пиридазин, т. пл. 184-186 С.

Проба, перекристаллизованная иэ этанола, плавится цри 185-187 C, Температура плавления гидрохлорида 259 — 261,С (с разложением) .

Смесь 3-гидразино-6- (2-оксифенил)-пиридазина (5,35 r), 2 н. соляной кислоты (15 мл) и ацетона (30 мл) нагревают до получения прозрачного pacrsopa н после этого разбавляют водой (60 мл) . Прибавляют раствор карбоната натрия до рН 8, н полученное твердое вещество собирают и промывают водой, получают 3- (2-оксифенил) -6- (нзопропилиденгидразино)-пиридаэин (5,87 г, выход 92%), т. пл.

230 — 231 С. Проба, перекрясталлизовацная .из этанола, плавится при 234,5 — 235,5 C..

3- (2-оксифенил) -6- (изопоопилиденгидразино)- иридазин (1,2 r) прибавляют к неремешиваемой смеси гидрида натрия (0,26 r, 50%ного, в масле) и диметилформамида (5 мл).

Через 30 мин прибавляют эпибромгидрии (1,7 мл), смесь перемешивают в течение 4,5 ч и после этого выливают в воду (20 мл). Продукт экстрагируют дихлорметаном н очищают методом колоночной хроматографии, получают

3- (2- (2,3-эпоксинропиокси) фенил)-6- (изопропиленгидраэино) -пиридазин.

Пример 3. Раствор М-метилсукуинимида (49,5 г, 0,44 моль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) прибавляют по каплям к холодному (-50 C) перемешиваемому раствору 2,6днфторфениллития в течение .- 1 ч. Литиевый реагент готовят из 1,3-дифторбензола (50 г, 0,44 моль) в тетрагидрофуране (350 мл) и бутиллития в гексане (254 мл, 0,38 моль). Перемешиваемую смесь доводят в течение ночи до комнатной температуры, после этого охлаждают и подвергают гидролиэу с помощью холодного 20%-ного водного раствора хлористого аммония (200 мл), Водную фазу отделяют и экстрагируют хлороформом. Объединенные органические растворы тщательно промывают водой и упаривают до малого объема. После ооработки диэтиловым эфиром получают смесь таутомеров И-метил-3- (2,б-дифторбензоил) нропнонамида, плавящегося.при 90-92 С и И-метил-2-(2,6.-дифторфенил)-2-оксипирролидинона-5 в виде белого твердого вешества (25 г, 29%, т. цл. 83 — 110 С)., которое собирают и промывают диэтиловым эфиром, При концентрировании ма862824

5 точного раствора получают дополнительно 6,4 г (7,5%).

Найдено, %: С 57,99; H 4,94; и 6,18. М 227.

Сп Нп МР Оз +

Вычислено, %: С 58,15; Н 4,88: и 6,17. М 227.

Гидраэингидрат (16 г, 0,32 моль) прибавляют к раствору вышеуказанного продукта (24,2 г, 0,1? моль) в 50%-ной уксусной кислоте (240мл), перемешиваемую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают

Фильтруют осадок, промывают водой и получают 6- (2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-3 (2Н) -ниридазинон (17,2 г, 75%1, плавится при 188 — 191 C.

После перекристаллизации иэ зтанола получают чистый пиридазинон, плавящийся при 189 — g

191 С.

Найдено, %: С 56,91; И 3,96; И 13,30;

И+ 210.

Ci0H8Fa N30

Вычислено, %: С 57,14; Н 3,84; И 13,33, М+ 210.

Бром (4,8 мл, 0,09 моль) в уксусной кислоте (10 мл) прибавляют по каплям в течение

90 мин к перемешиваемому слабо кипящему раствору 6- (2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-3- д (2Н)-«ирццазинона (19 г,. 0,09 мл) в уксусной кислоте (80 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником,.дают ему охладиться и после этого разбавляют водой. Получают 6-(2,6-дифторфенил)-3(2Н)-пиридазинон (16,89 г, 90%), T. «л. 205 — 208 С, перекристаллизовывают из этанола, получают чистый пиридазинон, т. пл.

210,5 — 213 С.

Найдено, %: С 57,87; Н 2,94; 1ч 13,48;

М 208. з

Сiо Нь Fz Nz0

Вычислено, %: С 57,68; Н 2,91; и 13,46.

М 208.

Перемешиваемую смесь 6- (2-дифторфенил)-3(2Н)-пиридазинона (3,83 г„0,018 моль) гид- 4р рата окиси натрия (3,83 г, 0096 моль) и диголя (50 мл) кипятят в течение 30 мин. Холодиый раствор подкисляют соляной кислотой и прибавляют бикарбонат до рН 7. После упаривания при пониженном давлении твердый ос- 45 таток. растворяют в воде, доводят рН до 5 при помощи уксусной кислоты и экстрагируют этил.ацетатом. Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия; сушат, выпаривают урн пониженном давлении, получают 6-(2-фтор-6-окси- о фенил)-3(2И)-пиридазинона, который после перекристаллизацни иэ этанола плавится при 254—

256 C.

Найдено, %: С 58,04; Н 3,46; и 1345.

С10 H7FN2 0

Вычислено, %: С 58,25; Н 3,42; N 13,59. б- (2- фтор- б- оксифенил) -3 (2Н) -пиридазинон (3,0 г, 0,015 моль) заливают слоем уксусного ангидрида, содержашего следы пиридина, и

6 смесь нагревают на кипящей водяной бане « течение 2 ч. После упаривания раствора «pa «o. ннженном давлении получают твердый остаток, который растирают с дизтт4ловым эфиром, пот учают 6- (2-ацетокси-6-фторфенил) -3 (2Н) -пиридазинон (3 г, 83%), который после церекристаплизации из этанола «лавится при 179-180,5 С.

Найдено, %: С 58,09; Н 3„60;. N 11,44.

C»HyFNg0g

Вычислено, %: С 5805; Н 3,66; и 11,29.

Пятисернистый фосфор (3,4 г, 0015 моль) прибавляют к раствору 6- (2-ацетокси-6-фторфенил)-3(2Н)-пиридазинона (2,5 г, 0,01 моль) в безводном пиридине (50 мл). Перемешиваемую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин и после этого выливают в теплую воду (350 мл)..Водную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают

2 н, соляной кислотой и водой. После упаривания высушенного раствора получают сырок продукт (1,7 г), содержащий 6-(2-ацетокси-6- фторфенил)-3 (2Н) -пиридазинтион, плавится

«ри 178 — 181 С и 6-(2-фтор-б-оксифенил)-3(2H)-пиридазинтион. Смесь двух тионов (l,l г), метанола (100 мл) и 2 н. раствора гидрата окиси натрия (7 мл) нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 мин и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, обрабатывают уксусной кислотой до рН 4 и собирают осадок (О;8 г., плавится при

174 — 178 С), который промывают водой. После перекристаллизации из ацетона получают 6-(2-фтор-6-оксифенил)-3 (2Е) -пиридазинтион, плавящийся при 182,5 — 184,5 С.

Перемешиваемую смесь 6- (2-фтор-6- оксифенил)-3 (2H)-ниридазинтиона и гидразингидрата кипятят с обратным холодильником в течение

45 мин. Смесь разбавляют водой и твердое вещество отфильтровывают и промывают водой.

После перекристаллизацин из этанола получают

3- (2-фтор-б-оксифенил) -б-гидразинопиридазин, плавящийся при 221 — 222 С (с разложением).

Гидрохлорид плавится при 270 — 272 С (с разложением) .

Избыток ацетона прибавляют к горячему вод. ному раствору пщрохлорида 3- (2-фтор-6-оксифенил) -б-гидразинопиридаэина.

Раствор выдерживают в течение ЗО мин, после чего нейтрализуют раствором карбоната натрия, твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, получают 3-(2-фтор-6-оксифенил) -б-изопропилиденгидразинопиридазин, который после перекристаллнэацни иэ зтанола плавится при 185-187 С.

Перемешиваемую смесь 3- (2-фтор-6-оксифеl О ). карбоиата калия (3 г), эпибромгидрина (1,3 мл), и бутаноиа-2 (30 мл} кипятят с обратным хо7 . 862824 8 лоднльником в течение 3 ч. После упаривания пнлиденовая групла, о т л и ч а ю m и и с я профильтрованного раствора получают масло тем, что, соединение обшей формулы (2,1 г), которое очищают на колонке с сили- В1 кагелем путем элюирования смесями метанола и хлороформа для получения 3- ((2,3-эпокси- М лропиокси) -6-фторфенил) -б-иэопропилиденгидразннопнрндазина. Я1 6Н

Формула изобретения

МК-3 К-А где Rq, и, Йа н А имеют вьппеуказанные значения, подвергают взаимодействию с эпибром гндрнном вли эпихлоргидРином при 10 — 100 С в присутствии основания.

2. Способ ло и. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве основания используют гидрид натрия или карбоиат калия и процесс проводят в среде диметилформамида или бута о нона-2.

Приоритет но признакам:

18.06.74 — использование в качестве реагента эпихлоргидрина, 02.01.75 — использование в качестве реагента энибромг идрит в.

Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, ЗО с. 333.

Способ получения фенилгидрозинопиридазинов общей формулы где два заместителя иэ числа R, R, Яз являются водородами, а третий — водородом, фтором или алкоксилом с 1-4 атомами углерода, А — трет.бутилоксикарбоксилъная илн изопроСоставитель А. Орлов

Техред ц. Кобура Корректор Л. Иван

Редактор Т. Колодцева

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6647/56

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4