Способ получения производных имидазола или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

< >865125 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 250679 (21) 2790705/23-04 (51)М. Кл.

С 07 D 233/54// А 61 К 31/415 (32) 26.07.78 (23) Приоритет —.

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 26094A/78 (33) Италия

Опубликовано 150981.Бюллетень Ио 34.

Дата опубликования описания 150981 (53) УДН 547.781 785. .07(088 ° 8) (72) Авторы изобретен и я Иностранцы

Данте Нарди, Альберто Тайана, М (Италия) и (71) Заявители

Иностранные фирмы Рекордати С.A. и Кемикал энд Фарм (Швейца ия) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИИИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола формулы I т 3 басу з„-а — с — (сн,)„и э где R представляет собой 1,2,3,4тетрагидро-б-нафтильную группу, 3-дурильную группу, 6хлор-, б-бром-, б-йод-, бнитро-,. б-бензил- или б-метил3-дурил ьную. группу, 1-или 2нафтильную группу, хлор-, бром-или йод-замещенную 1или 2-нафтильную группу,.мезитилильную группу, фенильйую группу, замещенную в 2-,3илн 4-положении алкильной группой с числом атомов углерода 1-6, алкилтио-группой с числом атомов углерода 1-6 или гидроксильной, амино-, нитро-, ацетамндо-, фенильной, фенокси-, циклогексильной, фенилтио- или бензилтио-группой, 4-дибензилил-группу или

3,4-диоксифенильную группу, n= 0,1 или 2 а) каждый из радикалов R и В4, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, алкильную группу с числом

5 атомов углерода 1-6 или фенильную группу один из радик алов R т и R представляет собой атом водорода, а другой - атом водорода, гидроксильную группу, бензоилокси-группу, ал" каноилокси-группу с числом атомов уг-, лерода 2-7,N-алкилкарбамоилокси»группу,в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, или N,Nдиалкилкарбамоилокси-группу, в кО15 торой каждая алкильная группа имеет

1-6 атомов углерода, при условии, если R u R -. атоьй углерода, тО

R и Н,т - атомы водорода; б) R и В.Г соответствуют данным в

20 (а) значениям и R2 и R3 предсТавляют собой атом кислорода; я в) -С вЂ” C - виниленовая группа

4. Ы или их солей, обладающих биологичес25 кой активностью. . Известна реакция взаимодействия галогенпроизводных с аминами (11, Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих биологичес30 кой активностью.

865125

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы I заключающемуся во взаимодействии соединения формулы

В, — б Π— 2 — (сн2)

5 где п,R,R è R4 имеют. указанные значения;

У вЂ” атом хлора или брома, с имидазолом или с его солью с полу чением соединения обшей формулы 16

R бк

З н — Co — < — (СНг)я

,ф где R R,R4, п имеют вышеУкаэанные

15 значения, и выделением его в свободном виде или восстановлением соединения формулы 16 борогидридом натрия с получением соединения формулы lв

20 м я„- Сн- с — (н,)„— м

1 и выделением в свободном виде или его, этерификацией с образованием соединения формулы lc 30

З гю в„- C с -(Сн,) — m ! !,Ф т (з и выделением его в свободном виде или переводом полученных оснований в соли

Соединения 16, lв, и lс могут быть превращены обычным способом в их фармацевтически приемлимые солиаддукты кислот. В данном случае мо- 40 гут применяться неорганические либо органическими кислоты, в том числе соляная, серная, азотная, фосфорная, пара-толуол-сульфокислота, щавелевая, уксусная, лимонная, пропионовая, малеиновая,коричная, бензойная и метансульфокислота.

Предлагаемые соединения и их соли обладают значительной противосудорожной активностью в сочетании с низкой токсичностью.

Пример 1. 6-Бром- 3-хлорацетилдурол (II: R = Rg = Н, Н4=6-бром-3дурил; n = О, Y = Cl).

К суспензии Ь,бб г безводного треххлористого алюминия в 30 мл. безводного хлороформа при перемешива-. нии и 0-(+5)ОС добавляют по каплям

5,64 r хлористого хлорацетила. Полученную смесь перемешивают вплоть до образования прозрачного раство- К ра. Затем, поддерживая раствор при

0-(+5) С, добавляют раствор 10,65 г

3-бром-дурола в 30 мл хлороформа.

После этого повьыают температуру до 20-25 С, затем смесь выдерживают Я г в течение 2 ч при 40-45ОС. В конце реакции смесь выливают на лед — соляную кислоту и экстрагируют хлороформом. Полученный раствор промыва.ют водой до нейтрального рН, сушат над хлористым кальцием и выпаривают досуха. Сырой продукт, получаемый в результате этих огераций, очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя сначала в качестве элюирующего растворителя петролейный эфир, а затем смесь петролейного эфира и бензола.

6-Бром-3-хлорацетил-дурол кристаллизуют иэ изопропанола, в результате чего получают 8,4 г белого продукта.с точкой плавления 127-138(С.

Выход 58а.

Найдено, Ъ: С 49,56; Н 4,89;

С1 11 96; Вг 27,30

CyZ Н,)4 В|-,С10

Вычислено; Ъ: С 49,77; Н 4,87;

С1 12 24; Br 27,59.

Пример 2.6-Хлор-3-хлорацетилдурол(II R=Rq=Н;R =б-хлоР-3-дУРилю

" и = О;У =Cl).

Повторяют методику примера 1, используя 8,43 r 3-хлор-дурола. После кристаллизации иэ этилового спирта получают 7,3 r б.-хлор-3-хлорацетил дурола с точкой плавления 94-96ОС.

Пример 3. 3-(2 -Бром-пропиоl нил) -дурол (II:R = СН, R4 = H;R4 =

=3-дурил; n = 0; У = Br) .

Повторяя методику примера 1, но в качестве исходных реагентов используя 220 мл хлороформа, 32 r треххлористого алюминия, 26,2 мл 2-бромпропионилбромида и 26,8 г дурола, получают 42 r целевого соединения, точка плавления продукта 84-86 С.

Продукт очищают перегонкой и кристаллизуют из этилового спирта.

Пример 4. 3-Хлорацетил-дурол (II:К = К = Н; В,, = 3-дурил; n = 0;

У = Cl)

Аналогично примеру 1, но используя в качестве исходных реагентов

1,33 г треххлористого алюминия, 1,13 г хлорацетилхлорида и 1,34 r дурола, получают 1,78 г 3-хлорацетил-дурола с точкой плавления 65,566ОС. Продукт очищают перегонкой (точка кипения 113-117 С при 0,4 мм рт.ст.) и кристаллизуют.из этилового спирта. Аналогично получают 3-бромацетил-дурол с точкой плавления

153 54оС.

1 . >

Пример 5, 3- (2 -Бром-2 -метилз t .пропионил)-дурол (II:R=R4 = CH; R

=3-дурил; n = О, У = Br) .

Аналогично примеру 1, но используя в качестве исходных реагентов

16 г трехклористого алюминия, 110 мл хлороформа, 28,72 r 2-бром-2"метилпропионилбромида и 13,42 г дурала, получают 19,1 г целевого соединения.

После кристаллизации иэ этилового

865125 спирта продукт имеет точку плавления 108-110 C.

П р и м е.р б. 1-.Хлорацетил-4циклогексил-бензол (II: R=Ry=H; R4

=пара-циклогексил-фенил; п=0; у = С1)К смеси 13 3 г трех ристого 5 алюминия и 60 мл сероуглерода при

10-15 С по каплям добавляют смесь

16 r пара -циклогексил-бензола и

11,2 r.õëîðàöåòèëõëoðèäà. Реакцию ° проводят в течение б ч, затем выдерживают реакционную массу при комйатной температуре в течение 12 ч. Смесь вливают в смесь льда и соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном.

Экстракт промывают, сушат и выпаривают растворитель. После перегонки собирают фракции, кипящие при 140150 С и 0,6 мм рт.ст.Сырой 1-хлорацетил-4-циклогексил-бензол крис таллиэуют иэ этилового спирта — воды и в результате получают 18 г продукта 20 с т.пл. 47-49 С. Выход 75%.

1 Найдено, %г С 71,23; Н 7,15;

Cl 14,76

С 4Н у С10

Вычислено, %: С 71,03) Н 7,241

С1 14,98.

II р и м е р 7. 4-(3" -(N N-Диметиламино)-пропионил)-дибенэилхлоргидрат (III: R = И4 = H; Н4 = 4-дибензилил; n = 1) .

К раствору 2,43 г хлоргидрата диметиламина в. 2, 25 г 40%-ного формаль-. дегида добавляют 3 мл уксусного ангидрида. ПоЛученную таким путем смесь пеРемешивают при комнатной темпера- 35 туре в течение 30 мин ° После нагрева при 120 С добавляют кипящий раствор

6,72 г 4-ацетил-дибензила в 4 мл уксусного ангидрида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем испаряют досуха в вакууме. 40

Остаток обрабатывают .водой и промывают, и осаждают в виде свободного основания целевое соединение.

Продукт превращают в его хлоргидрат путем обработки хлористым водородом в этаноле и очистки кристаллизацией из изопропанола. Выход

6,65 г (70%) . Точка плавления 145147оС

Найдено, %: С 71 96; Н 7,59, N 4с48; Cl 11,36

С«й . НО - йс1

Вычислено, %: С 71,80; Н 7,611 и 4,40; С1 11,15.

Пример 8. 4-(2" -(N N-Диметиламинометил) пропионил)-дифенил (III: R = СНЭ, R = Н; К4 = 4-дифенилил1 n = 1).

При комнатной температуре в течение 30 мин перемешивают смесь, содержащую 16,3 г хлоргидрата диметил- 60 ,амина, 15 мл 40%-ного формальдегида и 20 мл уксусного ангидрида, и подвергают ее бурному кипению. 3атем медленно добавляют кипящий раствор 42 г 4-нропионил-дифенила в 45

30 мл уксусного ангидрида. В конце реакции добавляют воду и затем соляную кислоту вплоть да нейтрального

РН, после чего всю массу экстрагируют серным эфиром. Смесь охлаждают при 5-10 С, добавляют 20% карбоната натрия и затем фильтруют. Полученный остаток сушат. Точка плавления продукта 59 С °

Полученное основание, растворенное в метиловом спирте, превращают в хлоргидрат обработкой хлористым водородом (этанолом и, добавляя серный эфир, выделяют его в виде кристаллов). После перекристаллизации продукта из иэопропанола получают

39,5 r (65%) целевого соединения с точкой плавления 187 С.

Найдено, %! С 70,96; Н 7,43 у

N 4г57ê ;Cl llю31

Св и „ю НС1

Вычислено, %: С 71,16; H 7,30;

N 4,61) С1. 11,67.

Пример 9. 2-Бромацетил-ди-. фенил (II В=К2=Н; R 4 = 2-дифенилил; .n = 0; у= Br).

К .суспенэии диметилкадмия, приготовлено .из 0,0125 моль йодистого метилмагния, в 7 мл безводного бензола при перемешивании в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 2,17 г

2-фенил-бензоилхлорида в 7 мл безводного бензола. После этого смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. В конце реакции всю массу выливают в смесь льда и соляной кислоты и экстрагируют бензолом.

Бензоловый раствор промывают бикарбонатом натрия и водой до нейтрального РН, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха.

После перегонки получают 1,51 r 2ацетил-дифенила с точкой кипения

104-105 С при 0,2 мм рт. ст.

К раствору 1,86 r 2-ацетил дифенила в 10 мл безводного хлороформа при 15-20 С добавляют раствор 1,29 г брома в 1,5 мл безводного хлороформа.

Затем раствор перемешивают в течение

15 мин и вливают в воду. Хлороформовый раствор промывают бикарбонатом натрия и водой, сушат над хлористым кальцием и упаривают досуха. В Резуль тате получают 2,54 г 2-бромацетил дифенила. Продукт может применяться для реакции с имидазолом без дополнительной очистки.

Пример 10. 4-(N-Имидаэолилацетил)-дифенил (?бг n = О, Н=Н =Н, R4=4-дифенилил) .

К суспензии 6,81 г имидазола в

40 мл 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре и перемешивании добавляют медленно 4,6 г 4-бромацетилди4>енила. Получаемый прозрачный ра-. створ выдерживают при комнатной тем- пературе в течение 8 ч, затем выпа,Ривают в вакууме растворитель, оста865125 ток промывают 20 мл воды и кристаллиэуют из толуола. В результате получают 4,67 г целевого продукта с точкой плавления 195-198 С.

Найдено, %: С 78,01; H 5,51;

N 10,51, С (7 Н14 N20

Вычислено, %: С 77,84; Н 5,38;

N 10,68.

Используя в качестве исходных ре-, агентов соответственно 4-(3" -хлорпропионил)-дифенил, 4-(2" -хлорпропионил)-дифенил, 1-хлорацетил-4-циклогексил-бензол и 4-(3" -хлорпропионил) дибензил, согласно описанной методике получают следующие соединения:

4- (3 - (N-имидазолил) -пропионил)— с! дифенил (16:п=1, R = В! = Н, R4 — — 4дифенилил) с точкой плавления 149151 С);

Г !! и

4- (2 -метил-2 — (N-имидазолил) — 20 пропионил) -дифенил (16: n = О, R == R = сн>, к4 = 4-дифенилил), точка плавления 167-168 С;

1-(N-имидазолил-ацетил)-4-4-циклогексил-бензол (lб: n = О, R = В.!! = Н, R = 4-циклогексил-фенил), точка планления 132-3 С;

4-(3 †(N-имидазолил)-пропионил) If дифенил (16: n = 1, R = R4 = Н,R4 -— 4дибензилил), точка плавления 104105 С. ЗО

Пример 11. 3-(N-Имидазолилацетил) -дифенил (?б: n = О, R = В =Н;

R4 = З-дифенилил).

Аналогично примеру 10, но используя в качестве исходного 2,75 г 3бромацетилдифенил, получают 1,06 г целевого продукта с точкой плавления

128-129 С. Соединение очищают на о хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирую- 40 щего растворителя диоксан и осуществляя затем кристаллизацию из бензола.

Выход 40%.

Пример 12. 1-(N-Имидазолил. ацетил) -нафталинхлоргидрат (lб: n=0;

R = Rq = Н, R4 =,1-нафтил) .

К смеси 2,72 г имидазола в 2 мл диметилформамида, охлажденной до 5 С, добавляют смесь 2,48 г 1-бромацетил-нафталина в 1 мл диметидформамида. Через 3 ч при 5 С смесь выливают в воду и затем выдерживают вплоть до получения маслянистого продукта.

Добавляют соляную кислоту, затем серный эфир и экстракт подщелачивают гидроокисью натрия. Смесь вновь 55 экстрагируют этилацетатом, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Маслянистый продукт очищают на хроматографической колонке с насацкой силикагеля, используя в качестве элюирующего растворителя ацетон. Получают 1,44 r целевого продукта, который затем превращают в Хлоргидрат путГзч обработки свободНого основания в этиловом спирте raзообраз ным хлористым водородом. Точка плавления 218 OÑ, выход 55% .

Найдено, %: С 65,72; Н 4,78;

N 10,12; Cl 12,92

С! Hq@N O НС1

Вычислено, %: С 66,06; Н 4,80, N 10 27; Cl 13,00.

Пример 13. 4-(N-Имидазолилацетил)-дибензил (Хб: n = О, R = R

Н, R 4 = 4-дибензилил).

К раствору 3,4 г имидазолила в

5 мл диметилформамида при перемешивании и 0-5 С медленно добавляют

2,58 r 4-хлорацетилдибензила. Реакционную смесь перемешивают B течение нескольких минут, затем выдерживают ее и после этого --вливают в воду. По1 луче нный продукт отфильтровывают, очищают на хроматографической колонке с силикагелем (используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензола и ацетона) и кристаллизуют из этилацетата. B результате получают 2,24 г целевого продукта с точкой плавления 134-136 С. Выход 77%

Найдено. %: С 78,60; Н 6,48;

N 9„55.

C„y HqeN20

Вычислено, %: С 78,59; Н 6,25;

N 9,65.

Пример 14. 4-(2 — (N-Имидазолил)-прпионил)-дифенил (lб : n = 0;

R = CH3, R„=H, R4 — — 4-дифенилил) .

Аналогйчно примеру 12, но используя 3,4 г имидазола и 2,89 r

4-(3 " — бромпропионил)-дифенила, получают 1,55 r целевого соединения в виде свободного основания с т.пл.113121 С.

Пример 15. 3-(N-Имидазолилацетил)-дурол (lб: n = О, R = R =Н,,(!

Н,! = З-дурил).

В течение 8 ч при 80 С перемешивают смесь, содержащую 2,55 r 3-. бромацетил-дурола, который приготовлен из 4,3 мл диметилформамида и

3,40 г имидазола. После окончания реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 25 мл воды. Полученный осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из бензола, в результате чего получают

1,5 r целевого продукта. Точка планления 176-178 С, выход 62%.

Найдено, %: С 74,46; Н 7,66;

N 11,65

С Н18 ы 0

Вычислено %: С 74,35; Н 7,49;

N 11,59.

Повторяя описанную методику и используя вместо З-бромацетил-дурола, б-метил-, 6-бром-, 6-хлор- и 6-нитроЗ-бромацетил-дурол, приготовляют следующие соединения:

3-(N-имидаэолил-ацетил)-6-метипдурол (lб: n = О, R = Rg = Н, R4,=6метил-3-дурил), точка плавления 187189 С;

865125

3- (N-имидазолил-ацетил) -6-бромдурол (lб: п = О, R = 21 =Н, R4= 6бром-3-дурил), точка плавления 201 С с разложением;

3-(N-имидазолил-ацетил)-б-хлордурол (lб: n = О, R=R 4 = Н, R4 = 6хлор-З-дурил), точка плавления 202209. Су

3-(N-имидазолил-ацетил)-6-нитродурол (lб: n = О, R = В4 =.H, R4 = 6нитро-3-дурил), точка плавления 190192 С.

Пример 16. 4-(1 -Окси-2

Н Н (N-имидазолил)-этил)-дифенил (la,lã:n=

=0, R = В4 = H, Ry = 4-дифенилил) °

К перемешиваемой суспензии, содержащей 2,62 г 4-(N-имидазолил-ацетил)— .дифенила, который. готовят в соответствии с примером 10, в 26 мл метанола, добавляют 0,38 г борогидрида натрия ; так, чтобы температура никогда не была выше"35 C. Смесь выдержи- 20 вают при комнатной температуре, 2 .ч. затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляют 10 мл соляной, кислоты и 30 мл воды, и всю массу затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из диоксана. В результате получают 2,19 г (83%) целевого соединения с точкой плавления 183-184 С.

Найдено, %г С 77.,15; Н 5,99;

N 10,69

11 16 Й

Вычислено, %: С 77,251 Н 6,10;

N 10,60. 35

Целевое соединение получают также путем реакции в формамиде имидазола или его натриевой соли с 4(1" -окси-2" -хпорэтил)-дифенилом.

Повторяя описанную методику, но используя в качестве исходного 1(N-имидазолил-ацетил)-4-циклогексилбензол, приготовленный в соответствии с примером 10 получают 1-(l — 45 !

I окси-2 — (N-имидазолил) -этил) -4-циклогексил-бензол (la,l: n = О, R = В1=Н, R4 = 4-циклогексил-фенил) (точка плавления 202-203 С) .

Пример 17. 4-(1" -Окси-2 (N-имидазолил)-этил)-дифенил (la 1:n=

=О, R =. R4 = Н, R4 = 4-дибензилил) .

При комнатной температуре к раствору 2,90.г 4-(й-имидазолил-ацетил)дибензила, приготовленному в соответствии с примером 13, в 20 мл метилового спирта добавляют 0,38 r борогядрида натрия.

Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем растворитель вы*аривают в вакууме, и к ф() остатку добавляют воду. Продукт, отделенный фильтрованием, кристаллизуют из этанала. В результате получают

2,7 r целевого продукта с т..пл. 165166 C. 65

Найдено, %: С 78,34; Н 6,91у

N 9,56

С.19 Й gPNg() .

Вычислено, %: С 78,05; Н 6,90;

N 9,58.

Пример 18. Повторяя методику примеров 16 и 17 и применяя соответственно 3-(N-имидазолил-ацетил)-6метил-дурол и 3-(N-имидазолил-ацетйл)-б-хлор-дурол, приготовленные в соответствии с примером 15, синтезируют следующие соединения:

3-(1 -окси-2 -(N-имидазолил)этил) -6-метил-дурол (la,l n = О, R = К1 — — Н,. R4 = б-метил-З-дурил), точка плавления 221-222 С;

3- (1 -окси-2 -. (N-имидазолил)1 этил) -б-хлор-дурол (la, l: n = О, R = В1 = Н, R4 = б-хлор-З-дурил), точка плавления 225-226 С.

Пример 19. 4-(1" -(N N-диэтил-.карбамоилокси) -2" — (N-имидазолил) -этил) -дифенилхлоргидрат (la III:

n=0 R = Н1=В2=Н. ВЗ=МФN-диэтилкарбамоилокси; R 4=4-дифенилил.

К 10,56. г 4- (1" -окси-2 " — (Nимидазолил-этил) -дифенила, приготовленного в соответствии с примером lб,в

100 мл диметилформамида медленно добавляют 2, 30 г борогидрида натрия в

50%-.ной масляной суспензии. Смесь перемешивают при 25-30 в течение

1 ч, затем добавляют 5,44 г N,N-диэтилкарбамоилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

5 ч, затем вливают в воду и экстрагируют серным эфиром. Продукт, полуf че нный после выпарив ани я раств орителя, очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя смесь бензола и ацетона (3:2) °

Целевое соединение (11 г) превращают в его хлоргидрат путем подачи хлористого водорода в изопропанол.

Точка плавления 215-216ОС, выход 76%.

Повторяя вышеописанную методику, но используя бензоилхлорид, получают

4-(1 -бензоилокси-2"-(N-имидазои лил)-этил)-дифенил и выделяют его в виде бензоата. (Ia III n = О, R = К1= R = Н, В -бензоилоксиуй4=4дифенилил).

II р и м е р 20. 4-(lк-Пронионилокси-2 -(N-имидазолил)-этил)-дифеН нил (Ia, III: n = О, пропионилокси, R4 =4- дифейилйл).

Смесь, содержащую 13,2 г 4-(1 окси-2" †(И-имидазолил) -этил) -дифенил, который готовят в соответствии с примером 16, 50 мл пиридина и

26 мп пропионового ангидрида выдерживают при 80 С в течение 2 ч. После завершения нагревания смесь охлаждают, вливают в воду и после 4-5часового стояния декантируют воду.

Маслянистый остаток, к которому добавляют воду, экстрагируют серным эфиром. Экстракты дважды промывают

865125 но следующие соединения в виде их хлоргидратов: °

4-(Р -ацетокси-2 -(N-имидазолил)— зтил) -дифенилхлоргидрат (la,III: n=0, R = R = R < = Н, R -ацетокси; R< — — 4дифенилил) с т. пл. 214-217 С;

4-(1"-бутирилокси-2"-(N-имидазолил)-этил)-дифенилхлоргидрат (Ia,III: n = 0, R = Ry= Нг= H,R9=4дифенилил), точка плавления 170ОС.

Пример 21. Повторяя методику примеров 10-18 и используя в качест- ве исходных известные или промежуточные соединения, описанные в примерах 1-9, синтезируют соединения, указанные в табл. 1 и 2. ура плавления

4-С Н О

126-127

144-145

76-7.9

118-119

СО

Н Н

4,t-С Н, ч — сн ску снСнз

СО

СО

2 (6Н5

Н Н

Ei CH

СО

4-С6Н 5

СО

160

СО сн

4,C Н СН СН

СН СН

СО

Н

СО

137

СО

СО

Н

СО

116 CO

100

4,1-С Н S,ц

2-С Н $

СО

82-84

СО

118

3-С Н $

СО

Н

4-С6Н5 $

4-С H S

6 5

4-С H S

4-Сб Н5

СО

СО

СН3

СН

СО

СНОН .

4-С Н

6 5

4-С6 Н СН СН

6 5 г г

4-С6 Н СН СН й

СНОН

СНОН

СН 3

CEEСН0Н

125-127

5Ъ-нйм раствором бикарбоната натрия и однократно водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают, и остаток кристаллизуют из циклогексана. В результате получают 5,5 г целевого соединения. Точка плавления продукта 9092 С, выход 34Ъ.

Найдено, Ъ: С 74,84; H 6,54;Н 8,93

Cgo H2o HgO g.

Вычислено, Ъ: С 74,97; Н 6,29;

N 8,74.

Повторяя вышеописанную методику и используя вместо пропионового ангидрида уксусный ангидрид и масляный ангидрид, получают соответствен4,СН CHCH

4-СН S

4-С Н S

3 7

4,1-С Н S

3 7

4,п С Н $

190-194 Хлоргидрат

91-92

170-171

138-1 39

192-193 Хлоргидрат

106-107

144-145

153-156

116-117

865125

148-149

179-181

140

142

140

136

141

102

166

Хлор гидр ат

116-117

4-с н s

6 s сн

145

CüH

4-С Н О

115

160-162

113-115

4 ю С-С4Н у

124

3-С

4 С Н

4-С Н

4 С6Н, 6 5

CHOH

212

СНОН

- СН = СН

108-109

С Н

127

Нитрат

CO

4С Н

4сбн5Я

С6Н

СьН

CO

223

CO

4С H ÑH S

40Н

164

Н

Н

3,4 (Он) Н н

4NH

CO

4СНЗСОНН

Н .

СО

4яо

Н

CHOH

4С6Н

4-ОН

CHOH

С6Н

СНОН н

Н Н CHOH

Н Н CHOH

Н Н CHOH

Н Н CHOH н Н СНОН н н сн он н н снон

Н н снон н н CHOH

Н Н . СНОН н CHOH сн сн снон

CHOH

Н н CHOH н н СНОН

Н CHOH

Н Н CHOH

4-CZ H @H

4-Сн S

4-С Н S

4,п-С Н S

3 7

4,1-С Н7Я

4,п-С, Н

4р1-С Н Я

2-СЙН Я

3 C H S

4-С6Н Я 4-СН СН РН2-С Н цродолкение табл.1

6 7

227-230 Хлоргидрат

144-145 Хлоргидрат

190-192

234-235 Хлоргидрат

249-251 Хлоргидрат

253-254

201-207

231-233

164-168

166

213-216

184-185

865125

3,4 (ОН )

CHOH

4NH

СНОИ

Н

4NO

СНОН

4-1 С К.,!

СНОН

145-147

СО

250

СНОН

129

124

СН

СО

СО

105-106

Ca, ."н Нз 1 э

СО

126-127

СНОН

СНОН

157- 158 бн

230-232

CHOH

Сн н

228-230

СНОН

Н нз Hз

Н CO

СН СН

Продолжение табл.1

264-267 Хлоргидрат

175-1 78

188-189

Хлоргидрат

242-243 Хлоргидрат

17

Вб5125 о о

Ch Ch с с ф РЪ (с3

3(Ъ сс3 с ( л4 (съ. о иъ

Э (Ч. 3 O с с с с э о (ъ а л со сч ф. ф с с

ОЪ Ю

О ((Ъ

CO 3 с с о л

° -4 л

С(С3 О съ а с с с о в о л (О

Ю

C(l с б о сч ct с с о л1 л ((Ъ 0Ъ ю с

lD O л

Л(((l

f сС(с с

Оъ (.() (О сО 3

lD с"Ъ с с л л л

3 С с

О\ Ю сЪ О ((Ъ

Ч> m LA с с

f С(Ъ Р ) л ч

CO

Ю

Ю л

lD СЧ

Л C(l с с

Ч:> (A (О сп ((Ъ (Ч с с

О сЪ л я u z z и х î z u х о z и z z и z и

C(Ц

И о о г

С3 Л

m Ь ((Ъ ОЪ чФ 3- Я ф л с л (С(Ю (с(C(C с(l

z (p-=V.Ц о

33

М

Ш ссъ с(а .х х х

u u u къ ссъ х х х

u u u

1О lD lD (О

3(С СС(СЕЪ . EA х х х х

u u u u ..х х о ю о о .о о л о

2 ж х

3" ж

6 о.

Е .

Ц Ф 33 с(ъ

g (Д х

Ю и сс( о (съ х х и

И(Г

333

М х и

3 ф л( и

\О

«( и с ъ с3 х

«с и х н о и 3 х

Ь, и

3 О н ссъ смъ 3 х х и .u u с

865125

2О а О о

o > co с с с о с а (сс) о с с

О л л1 л1

I о

%-1

lA Ю

О со с с с

РЪ О л л сс) Г ч> о о с с

Ch О1 л

10 CÎ

M с о л л

00 4 сФ

СЧ О1 Л с с ч сч ю л л ю о в о сч с с с

О1 i Ch

° -4 а z cn u з а я а май а В а R а к а з а е о ю о с 4 сч

64 л

СО

C) О Ю M с с сч с (Ч сй 3 с11 Ch

Ю с

СЧ 01

Щ (с

Ю с

1О

Ю с сч

ЧР

Ю с

Р1

Р1 о с

lA сл ф1 (Ф

Ф еф

el «4

Ж о v ь х о

Ь х х с4 е4 и и х и сс1 х

In х ое бЪ х и ч ссъ о о х х х о о щ и хь и

Ф

ttl х и и о о с с

Ч О1 л IA ю сч

tO сЛ с с

1 О\

М О

Ctl х о

Ul С

Ю л4 с с о сч

1-1 . лс

c0 ( ю сч с о сч л э о

Л lO с с о л л4 л

О с сч

si 00,-(с

Ch Ф чу ол с с л о л

О\ Ю о а с с с о ч

° 4 л о и о

lO л \О с с с л

° «1 л е4 ж

v х и х о Ч х и

10 и ссъ ж и о r . r

tA h4 тф с с

О 00 В л с ъ сч

Ul ct с с

О Со л1 х н

In х

865125

Формула изобретения

1 с

Г я

Состави йЫь Г. Жукова

Техред:М. Рейвес Корректор С. Щомак

Редак тор Т. Веселова

Тираж 446 Подписное

ВИИИПИ Государственного комитета. СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 7842/88

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных имидазола формулы E бЪ1!

3 ч- с — с (сн7) ! и

93 где К представляет собой 1, 2, 3,4- 10 тетрагидро-б-нафтильную, группу, 3-дурильную группу, 6хлор-, б-бром-, б-йод-, 6нитро-, 6-бензил- или б-метил3-дурильную группу, 1- или 2нафтильную группу, хлор-, бром- или йодозамещенную 1или 2-нафтильную группу, мезитилильную группу, фенильную группу, эамещенную в 2-, 3- или 4-положении алкильной группой с числом атомов углерода 1-6, алкилтио-группой с

1-6 атомами углерода.или гидроксильной, амино-, нитро-, ацетамидо-, фенильной, фенок- 25 си-, циклогексильной, фенилтио- или бенэилтио-группой, 4-дибенэилильную группу или

3,4-диоксифенильную группу, n = 0,1 или 2, 30 а) каждый из радикалов R u R4! которые могут одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, алкильную группу с числом атомов углерода 1-6 или фенильную группу, один из R и R представляет собой атом водорода, а другой - атом водорода, гидроксильную группу, бечэоилокси-группу, алканоилокси-группу с 2-7 атомами углерода N-алкилкарУ

40 бамоилокси-группу, в которой алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода или N,N-диалкил-карбамоилоксигруппу, в которой каждая алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода, при условиИ, если К т и R з - атомы углерода, то R и К,! - атомы водорода; в!ли

o) R u Ry соответствуют данным. в (а) значениям и R> и R представляют собой атом кис."орода;

Rg К ! в) -С-С- - виниленовая группа !

I кэ й.! или их солей, о. т л и ч а ю шийся тем, что,проводят взаимодействие

-соединения формулы

R,ñ R< и R имеют Укаэанные значения;

У вЂ” атом хлора или брома, с имидазолом или с его солью с получением соединения общей формулы де К, R, R<, n имеют вЫаеуказанные эначени я, выделением его в свободном виде или восстановлением соединения формулы 1б борогидридом натрия .с получением соединения формулы

Яч- Сн- с — (С3.1 1 — 1! ! 2у !! и.выделением в свободном виде или его интерификацией с образованием соединейия формулы и выделением его в свободном виде или переводом полученных оснований в соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. ч. 1, М., Мир, 1973, с. 504.