Способ получения оптически активных производных оксазафосфорина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ в11867314 г

Ф

l (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 250579 (21) 2769753/23"04 (51)M. Кл. (32) 29.-05. 78 (33) Япония (23) Приоритет (31) 64681/78

С 07 F 9/24

С 07 F 9/26//

A 61 К 31/665

A 61 К 31/675

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 2309.81.Бюллетень М 35 (53) УДК 547.26"

<118.07(088.8)}

Дата опубликования описания 230981 (72) Автор изобретения

Иностранец

Тадао Сато (Япония) .

- Иностранная фирма Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИ ВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ОКСАЗАФОСФОРИНА

) р и .Г

1 о

Изобретение относится к химии гетероциклических фосфорорганических соединений, а именно к способу получения новых оптически активных производных оксазафосфорина общей формулы где R — фенил; R — низший алкил нли фенилзамещенный низший алкил, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов для получения оптически активных производных циклофосфамида, являющихся ценными терапевтическими средствами при лечении фолликулярной лимфоаденопатии.

Известны способы получения циклических эфиров или амидов фосфорной кислоты взаимодействием диодов или диаминов с хлорокисью фосфора или ее органическими производными (1).

Известно также получение цикличес-ких эфироамидов фосфорной кислоты, например циклофосфана, формулы г нг О / и,с

P сц, щ (сн, сн, ebb из соответствующего аминоспирта и хлорангидрида фосфорной кислоты, обладающего противоопухслевой актив10 ностью (2).

Однако оптически активные производные оксазафосфорина формулы Т и способы их получения в литературе не описаны.

Цель изобретения - разработка доступного способа получения циклических эфироамидов фосфорной кислоты общей формулы Х.

Поставленная цель достигается

20 предлагаемым способом получения оптически активных производных оксазафосфорина формулы I, заключающимся в том, что оптически активный аминоспирт общей формулы

)1, „к

867314 где R — фенил; R — низший алкил

1 или фенилзамещенный низший алкил, подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора при температуре от минус 70 до плюс 50 С.

Процесс ведут в среде инертного органического растворителя — насыщенного углеводорода, галоидированного алифатического углеводорода, ароматического углеводорода или простого эфира, предпочтительно в присутствии основного соединения — третичного амина или неорганического основного соединения — безводного карбоната калия или натрия.

В реакции соединения общей форму.лы TI с хлорокисью фосфора соотношение обоих применяемых соединений не ограничено и может быть выбрано в широком диапазоне. Обычно применяют соотношение, по меньшей мере, 1 моль последнего соединения на 3 моль первого соединения, предпочтительно

1 моль последнего на 1,5 моль первого. Реакция может быть осуществлена или в присутствии растворителя или без него. В качестве последнего может быть применен любой известный растворитель, не оказывающий негативного действия на ход реакции, например, галогенуглеводород (метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан), ароматический углеводород, например бензол, толуол или ксилол, простой эфир, например диметиловый, диэтиловый или изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим, триглим и т.п., насыщенный углеводород, например н-гептан, н-гексан, циклогексан, изооктан и т.п.

Предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии соединения основного характера, но она может проходить и без него. В качестве основного соединения может быть применено любое из известных, не оказывающее на ход реакции нега тивного действия, предпочтительно третичный амин, например триэтиламин, триизопропиламин, N

2-3 моль основного соединения на

1 моль соединения общей формулы II.

Реакцию проводят при температуре от -70 до +50ОС за период от 10 мин до 10 ч.

Полученное таким образом соединение общей формулы I может быть легко выделено и очищено перекристаллизацией, Так как в молекуле соединения общей формулы I содержится один асимметричный атом фосфора и один асимметричный атом углерода, то оно включает производное R,R-оксаза. фосфорина, произ водное R-S-оксаз афосфорина, производное 8-R-оксазафосфорина и производное S-S-оксазафосфорина. Символы R u S стоящие первыми, показывают абсолютную конфигурацию асимметричного атома фосфора, а символы, стоящие на втором месте — абсолютную конфигурацию асимметричного атома углерода.

Если в качестве исходного вещества из соединений общей формулы. ЕХ выбран R-аминоспирт, те из соединений общей формулы I могут быть полу15 чены только производные R-R-оксазафосфорина и S-R-оксазафосфорина, причем одно из них образуется селективно в больших количествах (в общем случае 60% или более,.обычно 80Ъ

20 или более), чем другое. Если же в качестве исходного вещества из сое- динений общей формулы ЕЕ выбран Sаминоспирт, то из соединений общей формулы I могут быть получены только

2 производные R-8-оксазафосфорина и

S†- S-оксазафосфорина, причем одно из них образуется в больших количествах .(как правило, 60Ъ или более, обычно

80% или более), чем другое. Это отражено в примерах.

Конфигурация асимметричного атома фосфора может быть изменена на обратную при пбмощи реакции типа SN< (би- молекулярное нуклеофильное замещение) путем взаимодействия соединения ! общей формулы Е с нуклеофильным реагентом (например, азид-ионом, цианид ионом, II-нитрофеноксиионом, п-нитро тиофеноксиионом или т.п.), который может быть легко уходящей группой

gQ в реакции по.схеме

Я -СН вЂ” R

Q R" — CH — Р

) о - ) р 1

) Яи

О в которой Nu — азидная, цианидная, п-нитрофеноксидная или п-нитротиоФеноксидная группы, à R u R имеют. приведенные значения.

В реакции замещения типа SN g (ре-. акция инверсии) отношение количества соединения общей формулы I к количеству соединения нуклеофильного реагента не ограничено и может быть выбрано в широком диапазоне. Применяют 1-5 моль нуклеофильного реагента, предпочтительно 1-2 моль последнего на 1 моль соединения общей формулы I..

Щ Реакция замещения типа SN может быть успешно осуществлена путем применения спирта, например метанола, этанола, пропанола, бутанола и т.п., эфирного растворителя, например . д;диоксана,тетрагидрофурана,1,2-диоме.

867314

В реакции соединения .общей формулы

1 с диэтаноламином соотношение обоих применяемых соединений не ограничено и может быть выбрано в широком диапазоне. Обычно применяют 1-10 моль, предпочтительно 1-5 моль диэтаноламина на 1 моль соединения формулы 1.

Реакцию осуществляют в присутствии растворителя или без него. В качест- ве растворителей можно использовать воду, спирты, например метанол, этанол, пропанол, бутанол, и т.п., галогенуглеводороды, например метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, и т.п., эфирные растворители, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диглим, триглим, апротонные полярные растворители, например диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфс1ксид, N-метилпирролидон, гексаметилфосфорилтриамид,и т.п. Реакция может быть осуществлена в присутствии соединения основного характера в реакционной системе или без него.

В качестве примеров соединений основного характера могут быть использованы третичные амины, например, диэтиламин или NI N-диметиланилин. токсиэтана,диглима, триглима и т.п., апротонного полярного растворителя, . например диметилформамида, диметилацет амида, диметилсульфоксида, N-ме,тилпирролидона, гексаметилфосфорилтриамида,и т.п. Обычно реакцию проводят при температуре от -30 до 150 С, о предпочтительно от -10 до 100 C.Реакция заканчивается обычно за период от 30.мин до приблизительно 30 ч.

Производное оксазафосфорина общей формулы I может быть введено в оптически активный .циклофосфорамид общей формулы VI, как показано в следующей реакционной схеме

R — СН вЂ” Я" у КН(СНг СНг ОН)г и

Qpj «о

С ,()0рир0 ) г Н(СНг СНг <- багие

Гидрогенализ

Реакция может быть проведена при температуре от комнатной до. 200 С, о предпочтительно — от комнатной до

150 С. Обычно реакция заканчивается за период от 30 мин до 10 ч.

Хлорирование соединения общей формулы IV осуществляют при помощи обычной реакции хлорирования путем применения в качестве хлорирующих агентов тионилхлорида, трихлорида фосфора, хлорангидрида фосфорной кислоты, пентахлорида фосфора, соляной кислоты, смеси соляной кислоты и хлорида цинка, соляной кислоты, смеси соляной кислоты с гексаметилфосфорамидом, три фенилфосфорина

15 с четыреххлористым углеродом, три- фенилфосфордихлорида или трисдиметиламинфосфина с четыреххлористым углеродом. Количество применяемого хлорирующего агента может быть от 1 моль

;ф,до избыточного, предпочтительно от

1 до 5 моль на 1 моль соединения общей формулы IV.

В качестве растворителей для этой реакции могут быть применены обычные растворители, например галогенуглеводороды (хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорцетон), эфирные растворители, например диэтиловый эфир, тетрагидрОфуран, диоксан, 1,3-диметоксиэтан, диглим, триглим.

Реакция может. быть проведена.при температуре.от комнатной до 1000С предпочтительно — от комнатной до

500С. Реакция заканчивается за период приблизительно от 30 мин до 6 ч °

Гидрогенолиз соединения общей формулы У осуществляют путем применения катализатора, например палладия на угле, палладиевой черни, родиевого катализатора, никеля Ренея, и т.п.

40,в условиях каталитического гидрирования„ которое может быть осуществлено в растворителе, например в воде, метаноле или этаноле, при температуре от комнатной до 100 С, предпочти45 тельно от комнатной до 600С. Обычно реакция заканчивается за период . от 30 мин до приблизительно 30 ч, предпочтительно от 30 мин до 20 ч.

Давление газообразного водорода под-. щ держивают обычно на уровне от атмос-, ферного до 150 атм, предпочтительно, от атмосферного до 100 атм. По окон-;. чании реакции полученный таким обра- зом циклофосфамид общей формулы VI

5 отделяют от реакционной смеси фильт.рованием для удаления нерастворимых веществ, и растворитель отгоняют с целью получения продукта и перекрис-, таллизации его из подходящего растворителя, выбранного из группы, состоя60 щей из эфира, смеси эфир - гексан, изопропилового эфира, смесей бензол— гексан, четыреххлористый углеродгексан, бензол - изооктан и т.п.

Полученный таким образом циклофосфа65 мид общей формулы VI .содержит (S) -(-) 867314 затем хлорируют для получения соединения формы S R общей формулы V, ко-. торое подвергают гидрогенолиэу для получения R-(+)-циклофосфамида.

7. Соединение формы S-S общей формулы 1 приводят во взаимодействие с этаноламином общей формулы III c 5 целью получения соединения формы S-S общей формулы XV, которое затем хло-. рируют для получения соединения формы S-S общей формулы V. Последнее соединение гидрируют для получения.

29 R-(+)-циклофосфамида.

8. Соединение формы R-S общей формулы I превращают в соединение общей формулы Г при помощи реакции типа

ЯБ (бимолекулярное нуклеофильное замещение), затем его приводят во взаимодействие с этаноламином общей формулы 111 с целью :получения, :соеди, нения формы S-S общей формулы 1V, которое гидрогениэуют для получения

R-(+)-циклофосфамида.

Как указано выше, R-(+)-циклофосфамид может быть получен из любого из соединений общей формулы I, S-(-)-циклофосфамид оказывает лучшее противоопухолевое действие по отношению к опухоли РС6, чем

R-(+)-циклофосфамид и рацемическая форма циклофосфамида по отношению к опухолям 51210 и Р388 (у мышей) .

Однако при испытании противоопухоле4() вого действия по отношению к опухоли ) 1210, которая является другим типом опухоли, R-(+)-циклофосфамид проявляет лучшее противоопухолевое действие„ чем S-(-)-циклофосфамид и ра4 цемическая форма циклофосфамида. Кроме того, R-(+)-циклофосфамид проявляет меньшую острую токсичность (у мышей), чем S-(-)-циклофосфамид и рацемическая форма циклофосфамида.

Эти факты показывают, что R-(+)-циклофосфамид и S-(-)-циклофосфамид обладают лучшей,.терапевтической эффективностью, чем рацемическая форма циклофосфамида (в зависимости от типа опухоли) °

При введении любого из R-(+) — и

S-(-)-циклофосфамида можно ожидать замечательной противоопухолевой активности с меньшими побочными явлениями, чем при применении рацемиЬО ческой формы циклофосфамида.

Методика определения противоопухоленой активности..

Лимфоцитно-лейкемическую опухоль жидкого типа Р388 трансплантируют

65 (1х10 клеток) в брюшную полость.-циклофосфамид и (R) †(+)-циклофосфамид.(S)-(-)-циклофосфамид известен как соединение, обладающее замечательной фармакологической активностью,, по сравнению с (R) -(+) -циклофосфамидом.

При правильном осуществлении реакций можно получить S-(-)-циклофосфамид из оптически активного оксазафосфорина общей формулы 1. Так, S-(-)-циклофосфамид может быть получен любым из следующих способов.

1. Соединение формы S-S общей формулы I превращают путем применения реакции типа SNg (бимолекулярное нуклеофильное замещение) в соединение общей формулы Г, затем приводят его во взаимодействие с этаноламиноф общей формулы III с целью получения соединения формы R — S общей формулы

1V. Затем соединение формы R-S общей формулы IV хлорируют для получения соединения формы R-S общей формулы

V, после чего его подвергают гидрогенолизу для получения S-(-)-циклофосфамида.

2. Соединение формы R-S общей формулы I сначала приводят во взаимодействие с этаноламином общей формулы

III с целью получения соединения формы R-S общей формулы 1V затем его хлорируют с целью получения соединения форьы В-S общей формулы

Ч, которое гидрогенолизуют для получения S-(-)-циклофосфамида.

3. Соединение формы R-R общей формулы I приводят во взаимодействие, с этаноламином общей .формулы III c целью получения соединения формы R-R общей Формулы IV, затем его хлорируют для получения соединений формы

R-R общей формулы V, которое гидрогенолизуют для получения S-(-)-цикло,фосфамида.

4. Соединение формы S-R общей фор- мулы I превращают при помощи реакции типа SN (бимолекулярное нуклеофиль-, ное замещение) в соединение общей формулы I которое приводят во взаимодействие с этаноламином общей формулы III с целью получения соединения формы R-R общей формулы IV, гидролизуемого затем для получения

S- (-) -циклофосфамида.

Кроме того, R- (+) -циклофосфамид может быть получен из оптически активного производного оксазафосфорина общей формулы I, полученного по предлагаемому способу. Так, R-(+).-циклофосфамид может быть получен по любому из способов 5 - 8.

5. Соединение формы R-R общей

Формулы I превращают в соединение общей формулы I путем применения реакции типа SN (бимолекулярное нуклеофильное замещение), затем его приводят во взаимодействие с этаноламином общей формулы ТГГ с целью получения соединения формы S-R общей формулы 1V потом хлорируют с целью получения соединения формы S-R общей формулы Ч и подвергают гидрогенолизу для получения В-(+)-циклофосфамида.

6. Соединение формы S-R общей формулы Г сначала приводят во взаимодействие с этаноламином общей Формулы III с целью получения соединения формы S-R общей формулы 1У, которое

867314

Таблица 1

Испыт ание н а опухоли (, 12 10

L Dr0l мг/кг

Испытуемое соединение Способ I. Dgj, введе- мг/кг ния

R- (+) -Циклофосфамид PO 76

1Р 104

S-(-)-Циклофосфамид PO 95

1Р 143

32 !

44

Рацемнческая форма циклофосфамида

PO 90

1Р 107

Таблица 2

Испытание на опухоли Р388

24,3

R- (+) -Циклофосфамид

S-(-)-Циклофосфамид

50,8

26 3

14,6

Рацемическая форма циклофосфамида

lP, .39,7 1-69,мышей-самцов BDF живым весом около

20 г. Активность оценивают по методу

1?1S (увеличение продолжительности жизни).

Аналогичным образом лимфоцитнолейкемическую опухоль твердого типа

Р388 трансплантируют (lx106 клеток) подкожно в область спины мышей-самцов BDF живым весом около 22 r. Мышей убивают через 10-11 сут после трансплантации, и подавляющее действие на разрастание опухоли оценивают путем определения ее веса.

Лимфоидно-лейкемическую опухоль твердого типа L1210 трансплантируют (lxl0 клеток) в подкожную область спины млаей-самцов BDF живым весом

Испытуемое соединение

Испытание острой токсичности.

Ниже приведены значения LDj Mr/кг (ВОР мыши-самцы, IP) для R- (+) -циклоФосфамида, S-(-)-циклофосфамида и рацемической форьы циклофосфамида.

Испытуемое соединение LDgp,мг/кг

R-(+)-циклофосфамид 550

S- (-) -циклофосфамид 330

Рацемическая форма циклофосфамида 440

Пример. 1. 100 мп эфирного раствора, содержащего 7,8 хлорокиси фосфора, охлаждают льдом и к нему при перемешивании добавляют раствор, полученный путем растворения

8,96 r S-(-)-N-(3-оксипропил)-d.-феприблизительно 22 г. Мышей убивают через 10-11 сут после трансплантации и подавляющее действие на разрастание опухоли оценивают путем определения ее веса.

По 5, 10, 20, 50, 100 мг ипытуемых.соединений растворяют в физиологическом растворе хлорида натрия ,(концентрация 5 мг/кг) и вводят инт о раперитонально (ЭР) или орально (PO)..

Для сравнения применяют физиологический раствор хлорида натрия концентрацией 5 мг/кг.

Полученные результаты представлены

15 в табл. 1 и 2.

Способ I Dgg, ) Dgg, введе- мг/кг мг/кг ния нилэтиламина и 10,3 г триэтиламина в 50 мл эфира. Реакцию продолжают при той же температуре в течение

1 ч, затем отделяют нерастворившийся хлористоводородный триэтиламин фильтрованием. Полученный фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении и получают 11 г смеси, состоящей из 2 (S)-3 ((S) -cL-фенилэтил1 тетрагидро-2-хлор-2Н-1, 3, 2-оксаз афосфорин-2-оксида и 2(R) 3-((8)-К-фенилd0 этил) тетрагидро-2-хлор-2Н-1, 3, 2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных кристаллов. При помощи ЯМРспектра установлено, что соотношение в смеси первого компонента ко

65 второму составляет 8:l °

867314

Указанную смесь перекристаллизовывают из смеси эфир - гексан и получают 8 r 2 (S) -3-5 s) - -фенилэтил тетрагидро-2-хлор-2Н-1, 3, 2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных иглоподобных кристаллов. Т.пл. 7173 С.

М11 + 51,5О(с = 8,2, этанол) .

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: С 51,08; Н 5,80;

N 5,18; С8 13,72; P 11,85.

С 11 Й ГС Р И01Р

Вычнслено, Ъ: С 50, 88; Н 5, 82;

N 5,40; С9 1 3,65; Р 11,93.

Маточный раствор полученный при упомянутой перекристаллизации упаривают и перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают 1,2 r

2(R)-3- (($)- (-фенилэтил) -тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных призматических кристаллов. Т.пл. 69-71оС 2О

Г 1 7 1, — 61,4 (с = 3,01, этанол) . .95 о

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: С 51,00; Н 5,72;

N 5,38; СР 13,68; 11,90.

С Н (yC8NOgP 25

Вычислено, Ъ: С 50,88; Н 5,821

5,40; С8 13,65; Р 11,93.

Пример 2. 8,96 г (R) — (+)—

-N-(3-оксипропил)- 1фенил-9-(4-метилфенил)-этиламина, 7,8 г хлорокиси фосфора и 10,3 r триэтиламина применяют по методике, описанной в примере l, и получают 7,9 г 2(R) 3- f(R)-с(фенилэтил7тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в 3$ виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.ул. 71-73 С.

Гс 7 — 51,6 (c = 8,5, этанол) .

Й

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: С 50,98; Н 5,76; 46

N 5,451 С1 13,68; P 11,95.

С „,„Н 5СЗ NO@P

Вычислено,%: С 50,88; Н 5,82;

N 5,40; С 13г65; P llк93 °

По методике описанной в примере, 45

l, получают 1,,4 г 2 (S) -3- 1(К) -d.— ôåнилэтил) тетрагидро-2-хлор-2Н-1, 3, 2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных призматических кристаллов иэ маточного раствора, полученного после перекристаллизации.T.пл.69-71 С.

tdЦ 5 + 61,6О (с = 6,83) этанол) .

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: С 51,01; H 5,75;

N 5,36; С 13 69; P 11,91.

С Н 15 CeNO2P

Вычислено, Ъ: С 50, 881 Н 5, 82;

N 5,40; CO 13,65; P 11,93.

Пример 3. 20 мл раствора хлористого метилена, содержащего

1,6 r хлорокиси фосфора, охлаждают d0 льдом и при перемешивании к нему, прибавляют раствор, приготовленный путем растворения 1,8 r (S)-(-)-N-(3-оксипропил)-cL-фенилэтиламина и

2 1 r триэтиламина в 10 мл хлористо 65 го метилена. Реакцию ведут в течение

30 мин при 40-50 С, после чего удао ляют гидрохлорид триэтиламина путем отфильтровывания. Полученный.фильт.— рат концентрируют при пониженном давлении, упаривая его досуха, для получения 2,1 r смеси, состоящей из 2(S)-3- P(S)-с -фенилэтил7-тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида и 2(R) 3- ((S)-ñÑ-ôåíèëýòèë)-тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в форме бесцветных кристаллов. Полученную смесь определяют при помощи спектра ЯМР и устанавливают, что отношение первого соединения ко второму составляет

8:2. Указанную смесь перекристаллизовывают из простого гексанового эфира для получения 1,5 г 2-оксида-2- )(S)-3-d-фенилэтил)-тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,,2-оксазафосфорина в форме бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 71 — 73ОС. (с() 51,7 (с = 9,1,этанол).

Маточный раствор, полученный при перекристаллизации, после этого концентрируют и перекристаллизовывают из изопропилового простого эфира для получения 0,1 r (R) 3— f(S)-d.-фенилэтил7 -тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных призматических кристаллов.

Т.пл. 69 — 71 С.

fd) — 61,2 (с = 3,1, этанол) .

Пример 4- 50 мл раствора в циклогексане, содержащем 3, 9 r хлорокиси фосфора, охлаждают льдом, к нему при перемешивании прибавляют раствор, приготовленный, растворением

4,5 г (S) †(-)-N-З-(3-оксипропил)-с(. -фенилэтиламина и 10,3 r триэтиламина в 25 мл циклогексана. Реакцию продолжают вести при той же температуре в течение 1 ч..После завершения реакции растворитель удаляют из реакционной смеси путем отгонки при пониженном давлении, доводя смесь досуха.

Полученный при этом остаток растворяют в 100 мл диэтилового эфира и эфирный слой промывают водой, сушат при помощи безводного сульфата натрия и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении досуха и получают 5,1 r смеси, состоящей из 2(S)- ((S)-cL-фенилэтил7—

-тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида и 2(R)-3-(S)-с -фенил)-тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в форме бесцветных кристаллов. Полученную смесь определяют по спектру ЯМР и узнают, что отношение первого соединения ко второму составляет 8:1.

Указанную смесь перекристаллизовывают из простого гексанового эфира для получения 3,7 r 2-оксида 2(S)—

-3- L(S)- -фенилэтил)тетрагидро-213

14

867314

-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных игольчатых кристаллов. Т. пл. 71 — 73 С.

Г ЗД + 51,3 (с = 8,5, этанол) .

Полученный маточный раствор после проведения перекристаллизации концентрируют и перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира для получения 0 5 r 2-оксида-2-(R)—

-3- f(S)-й-Фенилэтил) -2-хлор-2Н-1 3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных призматических кристаллов.

Т. пл. 9 — 71 С

E43) — 61 6 (с = 3 2 этанол).

Пример 5. 50 мп раствора в диэтиловом эфире, содержащем

3,9 г хлорокиси фосфора, охлаждают льдом и при перемешивании к нему прибавляют раствор, приготовленный растворением 4,5 г (S) †(-)-N-(3-оксипропил)-d. — ôåíèëýòèëàìèíà и 9,3 пиридина в 25 мл простого диэтилово- 20 го эфира. Реакцию продолжают вести при той же температуре в течение 1 ч после чего нерастворимый гидрохлорид пиридина отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют при 25 пониженном давлении досуха для получения 5,7 г смеси, состоящей из

2(S)-3- ((Я)-cL-фенилэтил) -тетрагидро-2-хлор-2Н->,3,2-оксазафосфорин-2-оксида и 2(R)-3- (($) о -фенил- этил) -тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2 30

-оксазафосфорин-2-оксида в форме бесцветных кристаллов ° Полученную смесь определяют методом ЯМР и устанавливают, что отношение первого соединения ко второму составляет 8:1.

Указанную смесь перекристаллизовывают из простого гексаного эфира для получения 3,8 r 2-оксида-2(S)-3— ((S ) - d,-фен ил этил7 -т етрагидро-2-хлор-2Н-1, 3, 2-оксазафосфорина в

Т. пл. 71-73О С. (сЦ + 51,7 (с = 8,5, этанол) .

Полученный при описанной перекристаллизации маточный раствор концент- 45 рируют и перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира для получения 0,5 г 2-оксида-2-(R)-3- f(S)- (,-фенилэтил7 -тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорина в форме бес- 5Q цветных призматических крнсталлов.

T пл 69 — 71о < (-*7> — 61,8 (с = 3,0, эт.анол) .

Пример б. 100 мл раствора в диэтиловом эфире, содержащего 3 9 г хлорокиси фосфора, охлаждают льдом

55 и при ; перемешивании к нему прибавляют .раствор, приготовленный растворением

4,5 г (S)-(-) -N-(3-оксипропил) -cL-фенилэтиламина и 5,4 г безводного карбоната калия. Реакцию продолжают вести при той же температуре в течение 1. ч, после чего нерастворимые вещества удаляют отфильтровыванием.

Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении досуха для 45 получения 5,3 г смеси, состоящей из

2(S) — 3- f(S)-cL-фенилэтил7 -тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида и 2(R)-3- ((S)-d. †ôåíèëýòèë7-тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, в форме бесцветных кристаллов. ЯМР-спектр полученной смеси показывает, что отношение первого соединения ко второму составляет

8:1.

Указанную смесь перекристаллиэовывают из простого гексанового эфира для получения 3,8 г 2-оксида-2(S)-3— ((S)- ),-фенилэтил) -тетрагидро-2-хлор-2H-1,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных игольчатых кристаллов.

Т. пл. 71 — 73 С.

TdL3> + 51, 4 (с = 8,1, этанол) .

Полученный при перекристаллизации маточный раствор после этого.концентрируют и перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира для получения 0,5 г 2-оксида-2(R)-3-((8)— — -фенилэтил7тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных призматических кристаллов.

Т.пл. 69 — 71 С. (*3 > - 61,á 0(c = 3,4, этанол).

Пример 7. 7,7 F хлорокиси фосфора растворяют в 100 мл толуола и охлаждают льдом, после чего к этому раствору прибавляют при перемешивании по каплям раствор 27 г R-(+)-М†(3-оксипропил)-d. — ôåíèëýòèëàìèíà в

100 мл толуола. Реакцию продолжают вести при той же температуре в течение 30 мин . Реакционную смесь после

Ьтого промывают 10%-ной соляной кислотой, затем водой и сушат над безводным сульфатом магния.

Толуол удаляют из полученной реакционной смеси путем отгонки при пониженном давлении для получения

6,4 г смеси, состоящей иэ 2(R)-3— C(R)-cL-Oeeexazz )-тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-.2-оксида и 2(S) -3- ((R)-cL-фенилэтил) -тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида. Полученную смесь перекристаллизовывают из диэтилгексанового простого эфира для получения 5,1 г первого соединения в форме бесцветных игольчатых кристаллов.

Т.пл. 71-73 С. (сЦ; — 51,5 (с = 8,0, этанол).

Маточный раствор, полученный после перекристаллизации, очищают колоночной хроматографией на силикагеле. В качестве элюента используют смесь бензол — хлороформ — ацетан

I (50:5:1) . Получают 200 мг кристаллов первого и 700 мг второго соединения в.форме призматических кристаллов.

Т. пл. (9 — 71 С.

B3 > + 61,3О (с = 6,51, этанол) . ?

Пример 8. 18,3 r хлорокиси фосфора охлаждают примерно до -40 —

50 С в бане со смесью сухой лед— о ацетон, после чего на затвердевшую

). 5

8Ü7314

16 хлорокись фосфора льют по каплям при перемешивании стеклянной палочкой раствор 26,9 г R-(+) — N — (3-оксипропил) -a-фенилэтиламина в 56 мл триэтиламина. Полученную смолообразную смесь перемешивают при 5 — 10 C в течение 30 мин, после чего к смеси прибавляют 200 мл воды для разложения непрореагировавшей хлорокиси фосфора и экстрагируют толуолом. Толуольный слой промывают 10%-ной соляной кислотой (водный раствор), водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия в указанной последовательности, затем его отделяют и сушат над безводным сульфатом магния ° После этого толуол удаляют от- 15 гонкой и получают 36 r темно-пурпурно-коричневого маслянистого продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле. В качестве элюента используют смесь бензол — 2p хлороформ — ацетон (50:5:1). Получают

2,7 r 2гоксида-2(S)-3- ((R)-d. †ôåíèëэтил)-тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных призматических кристаллов.

Т. пл. Ъ9 — 71О С. (3 11 + 615 (с = 87, этанол) .

Затем выделяют 18,9 r 2-оксида-2(R)-3- 1(В) -M4eHHzsTHx7-Tåòðàrèäpo-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорина в форме бесцветных игольчатых кристаллов. Т. пл. 71 — 73 С.

Р3 - 51,7 (с = 8,5, этанол) .

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: С 51,01; Н 5,75;

i N 5,36у СР 13,69; P 11,91.

С1 ° Н qg С1Ч О Р

Вычислено,Ъ: С 50,88; Н 5,82.;, N 5,40; С3 13 65; P 11,93.

Пример 9. Получение циклофосфамида. а) 3, 5 г 2 (S) -3- ((Я) -д -фенилэтил7— тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида растворяют в 35 мл 45 диоксана. Затем добавляют 3 г диэтаноламина и нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После отгонки диоксана при пониженном давлении полученный остаток растворяют 5р в метиленхлориде и раствор промывают

15%-ным водным раствором соляной кислоты в насыщенном водном растворе хлорида натрия. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатрм магния и фильтруют. Полученный таким образом фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученные кристаллы кристаллизуют из этилацетата и получают 3,2 r 2(S)—

-2-(Бис (2-оксиэтил) амин) -3- ((8) -cl- dp

-фенилэтил1тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных пластинчатых кристаллов.

Т.пл. 104 - 106 С.

55 2 (с =6 54, этанол) . 5

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: С 55,18; Н 7,53;

N 8,42; Р 9,38.

С.у- Н у И 04Р

Вычислено,Ъ: С 54,87; Н 7,67;

N 8,53; P 9,41. в) 3 г тионилхлорида растворяют в 10 мл хлороформа и добавляют по каплям раствор, содержащий 3 г 2(S)—

-2-Яис †(2-аксиэтиламин) — 3- Г(8)-с(,-фенилэтил(тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, полученного выше, при перемешивании при комнатной температуре, затем нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси хлороформный слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем хлороформный слой сушат над безводным сульфатом магния . и фильтруют ° Полученный фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают 3,1 r 2-.(S)-2-Г ис (2-хлорэтил)амин7-3((Б)-d.-фенилэтил).тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветного маслянистого вещества.

ГЫ, — 62,4 (с = 5,7, бензол). с) 7, 3 г 2(S)-2-(Swan (2-хлорэтил)—

-амин7 -3- ((S)-cf- фенилэтил) тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида растворяют в 100 мл этанола и каталитически восстанавливают в присутствии

800 мг 10%-ного палладия на угле при давлении водорода 20 атм и температуре 40-45 С. По окончании реакции нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают 4,6 r неочищенных кристаллов R-(+)-циклофосфамида. Для получения очищенного вещества его перекристаллизуют из смеси бензол - гексан. (d.3$ + 2,32 (с = 12,5,метанол).

ИК-спектр и ЯМР-спектр этого соединения совершенно такие же, как у образцов, полученных ранее. При испытании смешанного образца понижение точки плавления не наблюдается.

Пример 10. а) 3,5 г 2(R)-3- ((R)-е -фенилэтил3тетрагидро-2-хлор-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, полученного в примере 9, подвергают взаимодействию с диэтаноламином, как описано в примере 9, и получают 3,1 r

2 (R) -2-Гбила (2-оксиэтил) амин7 -3- ((R)—

-,(;фенилэтил (тетрагидро-2Н-1, 3, 2-оксазафосфорин-2-оксида в виде бесцветных пластинчатых кристаллов.

Т. пл. 04 - 106 С ° (d3 + 56,1 (c= 6,23, этанол) .

Элементный анализ:

Найдено,Ъ: С 55,15; Н 7,56;

N 8,43; P 9,39.

С Н ggN 104 Р

Вычислено,Ъ: С 54,87; Н 7,67;

N 8,53; P 9,41.

17

867314

 <8 —"!

1 с («а

Составитель Л. Карунина

Редактор Н. Егорова . Техред С.Мигунова Корректор М. Коста

Заказ 8119/85 Тираж 400 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 в) 3,0 г 2 (R)-2-(6ис (2-оксиэтил)—

-амин) -3- ((R) -cL-фенилэтил) тетра-) гидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, полученного в примере 9 а, приводят во взаимодействие с 3 r тионилхлорида по способу, описанному в примере 9 в, и,получают 3,2 г

2 (R) -2- Гбис (2-хлорэтил) амин2 -3- C(R)— фенилэтил-2 -тетрагидро-2Н-1,3,2-оксаэафосфорин-2-оксида в виде маслянистого вещества.

5<3 + 63,4 (с = 5,6 бензол) . с) 7, 3 г 2 (R) -2- 3 5ис (2-хлорэтил)— амин{-3-((R)-с{;фенилэтил7тетра-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, полученного в примере 9 в, каталитически восстанавливают по способу, описанному в примере 9 с, и получают 4,5 г {S)-циклофосфамида в виде бесцветных призматических кристаллов.

Т.пл. 65-66,5 С.. (,ц 25 - 2,()8 (c=12,5, бензол).

ИК-спектр и ЯМР-спектр этого соединения совершенно такие же, как у образца, полученного ранее. При испытании смешанного образца понижения температуры плавления не наблюдалось.

Формула изобретения

1. Способ. получения оптически активных производных оксаэафосфорина общей формулы Т

)(— СН вЂ” Р" где  — фенил; R(i — низший алкил .или фенилзамещенный низший алкил, з а к л ю ч а ю шийся в том, что оптически активный аминоспирт общей формулы II где R u R имеют указанные значения, I подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора при температуре от минус 70 до плюс 50ОС.

2. Способ по и. 1, з а к л ю ч аю шийся в том, что процесс ведут в среде инертного органического растворителя — насыщенного углеводорода., галоидированного алифатического угле20 водорода, ароматического углеводорода или простого эфира.

3. Способ по пп. 1 и 2, з а к л ю"ч а ю шийся в том, что процесс ведут в присутствии основного соеди25 нения — третичного амина или неорганического основного соединения — безводного карбоната калия или натрия.

Источники информации, .3Q принятые во внимание при экспертизе

1 ° Пурдела Д., Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора.

М., Химия, 1972, с. 678-679.

2. Там же, с. 565.