Способ получения производных азетидинона

 

Союз Созетскыз

Социалистыческиз

1тес ублик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (1)869558 (61) Дополнительный к патенту (22) 3аявлено 0892.78 (21) 2577000/23-04 (23) Приоритет — (32} 0 8 ° 02 ° 77 (31) 13452/77 (33) Япония

Опубликовамо 3009.81Бюллвтемь HP 36

Дата опубликования описания 300981 (51)м. к„.з

С 07 0 205/08

Государстаенный комнтет

СССР

llo делам нзобретеннй н открытнй (53) VlkK 547.466 ° .2=318(088.8) Иностранцы

Соичиро Юзо, Иицуру Есиока, Терудэи цудзи, и Ват ару Н агат а (Япония) (72) Авторы изобретемия

Икуо Киккава г "л«.. ,,«, «," ;, -, „ ",;., Иностранная фирма

"Сионоги энд Ко, Лгд" (Япония) (71) Заявитель

« (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕТИДИНОНА

3)CONK 0 CH2R 2

« СБС Л2

НЗ

0 3

ОСИ 21 2

E2eONE

С=С .- Снз

1 СНЗ

СОЕ3

Изобретение относится к способу получения производных азетидинона, используемых в ка-естве промежуточных соединений при синтезе биологически активных соединений.

Известен ряд соединений аэетидинона, имеющих другую структуру и конфигурацию P1$ .

Цель изобретения — получение новых соединений, являющихся промежуточными продуктами для получения биологически активных соединений.

Производные азетидинона представлены формулами где R — фенил, фенилтио или феноксимет ил;

R - винил, этинил, галоидэтинил или остаток формулы-С-Сн>-2, где Y — кислород, метилен или метоксикарбонилметилен, 7 — ацетокси или 1-метилтетразол-5-ил-тно; и фенилметокси, дифенилметокси или третбутилокси.

Предпочтительными соединениями являются d. †(2-оксоазетидин-1-ил)-aL-изопропенилацетат(1а) и aL -(2-оксо-азетидин-1-ил)- (,-изопропилиденацетат(1б), которые оба имеют замещенную амидную группу (й СОНН-) в положении

3 в R конфигурации и замещенную алкоксигруппу (RICH 0-) в положении 4 в R конфи гурации.

Кроме того, любая группа в амидной группе в положении 6 или 7 природных или синтетических пенициллинов или цефалоспоринов может быть представлена в качестве группы R, СО соединений 1а и 1б, и любая ацильная боковая цепочка, используемая в синтезе антибиотиков, также применима в предлагаемом способе. Группа RR широко варьируется в таких пределах, 869558

R C0NH 0СН R

S-СН-С.Сн

О С0 сн

R(r,К и

СН2

СНС С

СОР, ""2CO2ßH <Е) ики

RlC О! !Н

ОСH HR

М-С=С С 3

О СН

СН3

ИЛИ

Р! С

О!, СНЗ

М-С С СН, »«

3 «1! Я

g ggNH

Д

О

ОН, //

N CH-С

СН

C0R

3 когда это не оказывает вредного влияния на протекание реакции, поскольку удаление или введение группы на любой стадии синтеза не является обязательным для получения конечного продукта

1-а к с адет и аце Фала с пари нов . где В, К и R> имеют вышеуказанные эна-yg чения, н присутствии трехфтористого бора или трифторметансульфакислоты при 0-40 С, с последующей, если необходима, изамеризацией соединения общей Формулы 1а н соединение общей формулы I.á в среде метиленхлорида в присутствии триэтиламина в течение от 1 мин да 5 ч.

Согласно известного способа оксазалиновый азот и оксазолиновый кис,лород находятся в 8-положении азетидиновага кольца, т.е. в положении, обратном тому, которое имеется в исходных соединениях общей формулы !! а и Иб, и используется метанол вместо специальна замещенных спиртов 4О общей формулы li! в предлагаемом способе. По этой причине селективно образуется 6-d„-водород вместо 6-J3-водорода в известном способе. Водород в положении бд.является неотъемлемой где и и R имеют указанные выше значейия.

Другое исходное соединение формулы !!б легко получают посредствам взаимодействия изомера !!а с двойной 60 связью и органического основания, например алкиламин, аралкиламин или неорганического основания, например гидроокиси щелочных металлов,при

0-70 С в инертном растворителе.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения производных .азетидинона общих формул Та или !

I6 соединение общих формул II а. или !! б подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы 111 RgCHgOH частью эффективного 1-оксадетиацефалоспорина. Кроме того, структура соединения 1б удобна для циклизации с образованием 1-оксадетиацефалоспоринов.

Реакция может быть осуществлена при 0-40 С, предпочтительяо при комнатной температуре, в присутствии растворителя - хлористого метилеиа— или без него.

По завершении реакции полученное соединение может быть выделено и очищено с использованием обычных методов: экстракция, промывка водой, сушка, концентрирование, хроматографическое разделение и т.п.

Соединение формулы Ila получайт путем нагрева б- эпи-пенициллин-1-оксида общей формулы !Ю при 70-130 С предпочтительно в присутствии десульфир.ющего агента, например триарилфосфина, <триалкилфосфина и триалкилфосфита, !! с!

Кроме того, соединение Ia полученное предлагаемым способом, также превращают в соединение I6 аналогичным образом. Так, соединение Та обрабатывают органическим, например алкиламин или аралкил амин, или неорганическим, например гидроокись

> или карбонат щелочного металла, основаниями в инертном растворителе.

При 0-70 C реакция завершается в те869558 чение от 1 мин до 5 ч. Укаэанный раСтворитель представляет собой спирт и другие органические растворители, . пригодные для взаимодействия соединения IIа или Пб с соединением 1tl .

Соединение I6 используют для получения 1-оксадетиацефалоспорннов. А именно, соединение Еб гидратируют, окисляют с отщеплением боковой це почки в положении 1 кольца азетидинона, затем восстанавливают, галогенируют по оксигруппе заместителя в положении 1 и подвергают взаимодействию с трифенилфосфином с образованием соединения: Виттига. Полученное таким образом соединение Виттига цнкли зируют с образованием целевого 1- IS

-оксадетиацефалоспорина.

Предлагаемый способ позволяет получать 1-оксадетиацефалоспорины с большей селективностью и с высоким выходом. 20

Пример 1. Дифенилметил-c(,—

-4 (R)-пропаргилокси-3 (R)-фенилацетамидо-2-оксо-аэетидин-1-ил- -изопропилиденацетат.

К раствору дифенилметил-Ы.-(1R,5S)- yS

-бенэил-(7-оксо-4-окса-2,6-диазабицикло)-3,2,0-(гепт-2-ен-б-ил)-д.-изопропилиденацетата (54 r) в сухом пропаргиловом спирте (50 мл) добавляют эфират трехфтористого бора (2 мп). В процессе прослеживания течения реакции методом тонкослойной хроматографии к смеси добавляют дополни тел ьнсе колич ест во эфират а трехфтористого бора (общее количество

3,5 мп): После исчезновения исходного вещества реакционную смесь выливают в смесь этилацетата (400 мл) и воды (400 мл) с добавлением кусочков льда,перемешивают и нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия 40 (2 г).

Органический слой отделяют и водный слой промывают этилацетатом,. (200 мл). Объединенный органический слой и промывочный этилацетатный 4 раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают насухо, получают

50,5 r продукта. Последний разделяют на хроматографической колонке с си.лйкагелем, деактивированным 10е воды (500 r) и элюируют смесью бензола и этилацетата (19: 1+4: 1) . Остаток иэ элюата смешивают с эфиром (50 мл) и получают кристаллы в виде осадка.

Кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают иэ этилацетата, получая заданное соединение (20 r) т.пл. 123,2-124,0 С,Щ 55,7+1,0 (хлороформ, с = 1,007). Строение ,полученного соединения подтверждено методами ИК- и ЯИР-спектроскопии.

Пример 2. а) Дифенил-с{;4(R)†(3-бромпропаргилокси )-3(R)-бензоиле амино-2-оксо-азетидин-1-ил-Ы-иэопропенилацетат.

При нагревании растворяют дифенилметил- -(1R, 55)-3-фенил-7-оксо-4-окса-2,6-диазабицикло-(3,2,0)-гепт-2-ен-б-ил-а .-изопропеннлацетат (136 мг) в З-бромпропаргилово,л спир" те (61 мкл). К раствору добавляют эфират трехфтористого бора (2 мкл).

Смесь перемешивают в течение 45 мив при комнатио температуре и затем выдерживают при ООC в течение двух дней. Применяют методику выделения как в примере 1 и получают нужное. соединение (180 мг).Строение подтверждено методами ИК-.и ЯИР-спектроскопии. б) Дифенилметил-А-4(R)-(3-бромпропаргилокси)-3(R)-бензоиламино-2-оксо-азетидин-1-ил- -изопропилиденацетат.

Указанный выме продукт (180 мг) растворяют в хлористом метилене (0,5 мл) и, кроме того, добавляют триэтиламин (41 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течейие 1 ч. Растворитель удаляют выпариванием с образованием пористого остатка. При перекристаплизации из смеси пентена и эфира получают порошок заданного соединения (160 мг)

Строение подтверждено данными ИКи ЯИР-спектроскопии. Выход 90„8%.

Пример ы 3 — 15. Проводят аналогично примеру 1. Результаты сведены в таблицу. Строение подтверждено данными ИК- и ЯИР-спектроскопии.

869558

I I

1 1

I tttt

1 1

1 о

1 g <<1

1 ©

1 Ц <

< он

IC хх

Р ) с

Ф м

° ь о

1

1 !

1

1

1

1

t

1

1

I !! а о с <Ч Ф Ф

I Ch

<О а-<

° 3 у

I CO

1

1 !»

«

an

ОЪ о о с о

<«ъ м

<Ч Ih о

<<Ъ

In Ф с

< Ъ сч tn

»» Ф о а

<Ч

D c

Ю

<О с

<ЭР

° 4 Ф Сч

Ю

<О с

<Ч

an

<<Ъ

% » ВЫ|! o о м м а

g о вй н

I Х 1 А

1 1 М <<н 1 !

<::цнх

1 1 ttt 1

Х< Эg а, 1

М I 1

1 Н ttt ttt Е

ttI t ОХИ

l «C йхнй

1 I

ICl

In с с о ю

CO с о Ф с

Фч »4

1 1 и й

1 1

<Г\ Я)

<Ч СЧ

1 1 ш о

<Ч

М н

&4 Х ь

<Ч и и

Х н

° и

<О

С«4 с

Ю н н

34 34

О< С \ г» In о о с с о о

IO f

«Ъ < с о о

e u »

fCI Е»

<О ь о с о

Ю о с

fC1 D с с о

Х Е

u u » » г» 4.4 о о с с о о в в ». ч

Ф Р3

<Ч о <ч с с о о в и

Е»

fCI Е»

1 1 с о э

1 8 1

1 ttj

Р! а

1 м»Ф е.4 о с о

Ю м а-4 ГЧ с с

D Ю

<О О

<Ч

»-1»-< с с о о

In »3

° 3 с с м сч

»"< Cf!

ЧЭ <Ч с с о <ч

< о с CO

СЧ т.4 еО х

О

Ю

Ю

<Э

С» rt

z z

<Э О и 1

z о о

CII х о ь

О сС

«4 z и о tl о

О О

О

Ю

Х и 4

СП О

<Э I

«

<.Э D н э

Я»

С4 о ! о . х

О О и 4 с4 т z о о !! « х

О О

1 и О

1 с

1 ю о м ю т» с с с о

<О м an

<"4»У с о а

an м

<ч с с о о

46<

° 4! т и

Ck

iр t

lA <О с

° Ф

<О г4 с с О\ ф\ tn Ф Ch о оЭ с с с-! СЧ

I 1 1 ! 1 t

С«Э

1 ф <К

1 Х

1 Х 1

1 Э I

Й

I ф 1

1 Э 1 о

u <

1 I с 4

Ю

0 1

z и о I с4 с

CIz

<.Э

Ю с»

z !.Э (1 с и

I 1

l с s

1 1

1 I с и

I I

1

I !

I — 1.1:

<< 1 с» и

z 1

»»Ъ

r о а.

1 r с <э

1.1

cL s

1

1 I с

I!

s s

1 1

1

1 Q «1 аа ! н х Q, аэ

М «Ъ Р < а tf! D < ЕЧ М и Е

1 % <»4» < % < %.» Ф<

I I

I 1

11 1 1

1 <Х !» 1

<; и 1 оэо 1

114 Р «< I

< э I

Х 1 I

1 Э 1

Х 1 1

I Ц I

1 Э I IK 1 о I

1 («) 1 1

1 I

I I

< 1 1

1 1 I

1 1 !» I ! 1 1

<; о оэо

1 1 Х Р« tt< I

1 1 1

1 1 1

1 1 1

Г Т I

< 1 I 1 I 1 п< ttt <О ttt t

l l 1 ! 1 I

1 а

Ие

1 C

1 В

ЪН

I ffI

О «с

CtI <

ttf н ао нвн

Э,0 <

Е< а э,г» Ф э! нн ну э а5 ох ххее н KX эно

g 3C

1 I

1 и

Я « ое н

° с ttf х

<«Э ес х ха эно,в <о о

f» ляо

0- нн

859558

Формула изобретения Oefi, 1

„сн, й-CH-С

СОВ СН1

aic0NH

I0 О

ИЛИ

IIgOIIfI

\ оснр, l5 где R

Составитель В. Жестков

Техред С.Мигунова Корректор У. Пономаренко

Редактор В. Петраш

Заказ 8364/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва,X-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных азетидинона общих формул 1а или 1б

СЙ3

-c, О 30II С И

X3 20 означает феннл, феннлметил или феноксиметил; винил, этинил, галоидэтинил или остаток формулы-С-СИ, -2., где Y означает кислород, метилен и метоксикарбонилметнлен, à 1 - ацетокси или

1-метилтетраэол-5-ил-тиа; фенилметокси, дифенилметокси или третбутилокси, отличающийся тем, что, соединение общих формул 1!а или !1б

31 к

С

l ф

H О ф О

/ у ИЛи

М

О. С С, С ФСН . . СН3

3 I CH3

СО 3 СОВ 3

3 mls где Rq u R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы fll

К СН ОН, где R имеет выаеуказанные значения, в присутствии трехфтористого бора нли трифторметансулъфокислоты при

0-40 С с последующей, если необхоо димо, изомериэацией соединения общей формулы а в соединение общей формулы 1б в среде метнленхлорида s присутствии триэтнламина в течение от

1 мнн до 5 ч.

Источники информации, принятые во внимание Ири экспертизе

1. Corbet t 6. Е. and Stoodgey R.J.

Studies геЬаted to penicl I l fus—

J. СЬеа. Soc. Perkin Tians,. 1974

Рагt I, 9 1, р. 185-188 (прототип).