Опубликовано 15,1031. Бюллетень № 38 дата опубликования описания 18,1 081 (53) УДК 547. .783.07 (088.8) (Великобритания) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГИДАНТОИНА

Ar бНК1 Т вЂ” З

o ì о

Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина формулы где Ar означает незамещенный фенил, или замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей С ь-алкокси, галоген 1,3-диоксол-2-ил, окси-С„ -алкокси-С, -алкил,фенил, гидроксил, нитрил, С „ -галоалкил, С 1 4-алкил, С,1 4 -алканилокси, С„,4вЂ”

-алкоксикарбонил или фенокси, возможно замещенный С,11 -галоалкилом, С » -алкокси или галогеном, или тиоФ- фен, возможно замещенный фенилом, или

Одной или двумя С.1-, .алкильными груп пами, R и R .êàæäûé водород, R - во4 и н4 С > алкил, Сл„ -алканил, фе.нил или бензил при условии, что Ry не может быть водородом, если AI означает незамещенный фенил и R н-бу+ тил, которые обладают биологической активностью, и могут найти применение

5 для профилактики астмы у млекопитающих.

Известна реакция конденсации гидантоина с альдегидом в среде органического растворителя, такого как !

О этанол, при 20-100 С.1 т 1

Целью настоящего изобретения является получение новых производных гидантоина, которые обладают биологической активностью.

15 Поставленная цель достигается тем, что .согласно способу получения соединений формулы 1, который основан на известной в органической химии реакции н проводится в аналогичных услоМ виях, соединение формулы

873878

Пример ы 2-23. Аналогичным .образом получают: 1,5-бензилпден-3-н-бутилгидантион, т.пл. 151 С .

2.3-н-бутил-5-(4-хлорбензилиден)вЂ”

-гидантоин, т.пл. 264 С;, 3.5-(2-бромбензилиден)-3-н-бутилгидантоин, т.пл. 130 С;

4.3-н-бутил-5-(3,4-диметоксибензилиден)- гидантоин, т.пл. 188 С;

5.3-н-бутил-5-(З-метокси-4-пентилоксибензилиден)-гидантоин, т.пл.122 С, 6.3-н-бутил-5-(4-карбоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 300 С;

7.3-н-бутил-5-(4-оксибензилиден)вЂ” гидантоин, т.пл. 234 С;

8.3-н-бутил-5-(окси-4-метоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 185 С, 9.3-н-бутил-5-(4-i-áóòèëáåíýèëиден)-гидантоин,.т.пл. 175 С;

10.3-н- бутил-5-(4-цианобензилиден)вЂ”

-гидантоин, т.пл. 217 С;

11.3-н-бутил-5-(3-трифторметилбензилиден)-гидантоин, т.пл. 182 С; !

2.З- н-бутил-5(4-метоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 177 С;

13.3-н-бутил-5-(3,4-дихлорбензилиден)-гидантоин, т.пл. 231 С;

14.3-н-бутил-5-(3 4-метилбензилУ о иден)-гидантоин, т.пл. 178 С;

l5.3-н-бутил-5-(2,4-диоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 2фО С;

16.3-н-,бутил-.5-,(2,4,5-тРиэтоКси бензилиден)-гидантоин, т.пл. 114 С;

17.3-н-бутил-5-(4-фенилбензило иден)-гидантоин, т.пл. 201 С;

18.3-н-бутил-5-(3-аллилокси-4-метоксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 142 С;

1 9.3-н-бутил-5-(3-феноксибензилиден)-гидантоин, т.пл. 128 С; о

20.3-н-бутил-5-(3-(4-t-бутилфенокси)-бензилиден1-гидантоин, т.пл. 168ОС;

2!.3-н-бутил-5- 3-(3-трифторметилфенокси)-бензилиден)-гидантоин, 45 т.пл. 132 С;

22.3-н-бутил-5- (3-(4-метоксифенокси)-6eHÇHanpeH3-гидантоин, т.пл. 110 С;

23.3-н-бутил-5-(3-(3,4-дихлорфен50 окси)-бензилиден1-гидантоин, т.пл. 146 С; где R g и Rq, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы

Иг " СНО I I I где Ar имеет указанные значения, 5 и выделяют целевой продукт, где Я.! и Я и вместе означают химическую связь, или при желании далее восстанавливают, и выделяют целевой продукт, где R<, Rg означают водород.

Процесс восстановления проводят в инертном органическом растворителе, таком как жидкий алканол, например этанол, этилацетат или уксусная кислота, предпочтительно при 10-100оС. 15

Соединения формулы 1 являются полезными для профилактического лечения астмы у млекопитающих животных.

Активность подобного рода была показана на морских свинках с применением 20 или испытания "Герксхеймер",или на морских свинках, закупленных для испытания легких. Соединения имеют низкую токсичность

Испытание Герксхеймер основы- 25 вается на аллергическом спазме бронхов, вызываемом у морских свинок, который близко напоминает приступ астмы у человека. Мадиаторы (посредники), вызывающие бронхоспазм являются весьма сходными с теми, которые высвобождаются, когда сенсибилизирование ткани человеческих легких вызывается антигеном. Хотя антитело в морских сВинОк Включает 1 96 а Y челО века соответственно 1 g Е, оба антитела являются гомодитотрофическими и прочно связываются с тканью. Соединения, соответствующие изобретению, проявляют активность при испытании по "Герксхеймеру" при дозировках в пределах от 25 до 200 мг/кг.

П р и и е р 1. Получение 3-н-бутил-5-(2,4,5-триметоксибензилидон)гидантоина. Смесь 2,4,5-триметоксибензальдегида (9,8 г, 0,05 моль), 3-н-бутилгидантоина (7,8 г;

0,05 моль) и этаноламина (4,6 г!

0,075 моль) в смеси воды с этанолом

50 мл (30 мл) пермеаивают и кипятят при обращенном вниз холодильнике 3 ч.

Замутненный раствор охлаждают в холодильнике, и полученное желтое твердое вещество Отфильтровывают, промывают водой, отсасывают досуха и пе-рекристаллизовывают из этанола. Получают производное гидантоина (14,5 г

87Х т.пл. 170 С).

Пример 24. Получение 3-н-бутил-5- (4-{1,3-диоксол-2-ил)-бензилиден!-гидантоин, Терефтальдиальдегид (67 r, 0,5 моль), этандиол (31 r, 0,5 моль)и и-толуолсульфокислоты (0,5 r) в бензоле кипятят gp

873878

5 обращенном вниз холодильнике 2 ч и одновременном удалении образующейся воды посредством отделителя по Дину и Старку. После охлаждения смесь промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (100 мл, 2Х по весу на объем), затем насыщенным раствором хлористого натрия (2 Х100 мл) и высушивают над сульфатом натрия. После фильтрования бензольный раствор Ið выпаривают в вакууме, что дало маслообразный. продукт, окрашенный в соломенно-желтый цвет, содержащий около

707. желательного альдегида, а именно

4-(1,3-диоксол-2-ил) бенэальдегид, который подвергали реакции с 3-н-бутилгидантоином, как указано в примере 1.

Продукт реакции перекристаллизовывают из этилацетата, что дало соединение в виде светло-желтых кристаллов т.пл. 185оС.

Пример 25. Получение 3-н-бутил-5-(2,4,5-триметоксибенэнл)-гидантоина. 25

З-н-бутил-5-(2,4,5-триметоксибензилиден)-гидантоин вЂ” (10,0 г, 0,03 моль) смешивают с ледяной уксусной кислотой (150 мл) и гидрируют в аппарате Парра в присутствии 5 -ного палладия на угле (2 г). Через 2 ч катализатор отфильтровывают, промывают теплой уксусной кислотой и бесцветный фильтрат выпаривают в вакууме, что дало белое кристаллическое

35 твердое вещество. Перекристаллизация из этилацетата дает указанное соединение, выход 9,2 r (913),т.пл.122РС.

Пример ы 26-43. Аналогичным образом получают: !.3-н-бутил-5-(З,4-диметоксибензил)-гидантоин, т.пл. 102 С; о .

2.3-н-бутил-5-(3-метокси-4-петилоксибензил)-гидантоин,т.пл. 72 С; 0

3. 3-н-бутил-5- (4-карбоксибензил)р 45

-гидантоин, т.пл. 228 С;

4.3-н-бутил-5-(4-фторбензил)-гидантоин, т.пл. 148 С; о .

5.3-н-бутил-5-(3 трифторметилр бензил)-гидантоин, т.пл. 108 С;

6.3-н-бутил-5-(4-метоксибеизил)50

-гидантоин, т.пл, 122 С; о

7.3-н-бутил-5-(3,4-диметилбензил)о

-гидантоин; т.пл. 127 С.

Аналогичным образом, но с приме- . нением этанола в качестве растворите55 ля для проведения реакции, получают:

1.3-н-бутил-5- Г4-(1,3-диоксол-2-ил)-бензил1-гидантоин, т.пл. 126 С;

2.3-н-бутил-5-(4-оксибензгл)-гидантоин, т.пл. 160 С; о

3.3-н-бутил-5-(З-окси-4-метоксибензил)-гидантоин, т.пл. 127 С; о

4.3-н-бутил-5-(4.-трет-бутилбензил)-гидантоин, т.пл. 152 С.

Аналогичным образом, но с применением этилацетата как растворителя для проведения реакции, получают:

1.3- н-бутил-5-(4-фенилбензил)-гидантоин, т.пл. 161 С;

2.3-н-бутил-5-(2,4-триэтоксибензил)-гидантоин, т.пл. 88 С; о

З.З-н-бутил-5-(З-феноксибензил)о

-гидантоин, т.пл. 90 С;

4.3-н-бутил-5-1.3-(4-t-бутилфенокси)-бензил1-гидантоин, т.пл. 70 С;

5.3.-н-бутил-5-(3-(3-трифторметилфенокси)-бензил1-гидантоин, т.пл. 86 С;

6.3-н-бутил-5- (3-(4-метоксифенокси)-бензил3-гидантоин,т.пл. 102 С. о

Аналогичным образом, но с применением ледяной уксусной кислоты в качестве растворителя для проведения реакции, получают:

3-н-бутил-5-(4-(2-оксиэтоксиметил)о

-бензил) -гидантоин, т.пл. 100 С

П р и и е р 44. Получение 3-н-бутил-5- (тиофен-2-ил-метнлен1-гидантоина.

Смесь тиофен-2-карбоксальдегида (5,6 г; 0,05 моль) 3-н-бутил-гидантоина(7,8 г, 0,05 моль) и этаноламина(4,6 г, 0,075 моль) в смеси этанола с водой (50 мл/30 мл) перемешивают и кипятят при обращенном вниз холодильнике 4 ч. Смесь охлаждают в холо дильнике и полученные коричневато-. желтые кристаллы отфильтровывают, промывают водой, отсасывают досуха и перекристаллизовывают из этилацетата (при обработке углем), что дает производное гидантоина (6,4 r, 5IX), т.пл.. 140.С.

Пример ы 45-57. Аналогичньк образом получают:

3-н-бутил-5-(5-фенилтиофен-2-ило

-метилен -гидантоин, т.пл. 146 С;

3-н-бутил-5-(3-метилтиофен-2-ил-метилен)-гидантоин, т.пл. 1 24 С )

3-н-бутил-5-(5-фенилтиофен-2-ил-метилен)"гидантоин, г. пл.

120 С.

Формула изобретения

873878

Исто ники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Ф 2861079, кл. 260-309.5, опублик. 18.11.58.

:3.

Составитель Т. Якунина

Редактор M. Недолуженко . Техред Ж.Кастелевич Корректор С. Шенар

Заказ 9090/88

Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных гидантоина формулы 1 где Ar вЂ” незамещенный фенил или замещенный 1-3 радикалами, выбранными иэ группы включающей С 1 g -алкокси, галоген 1 3-диоксол-2-ил окси-С

Э Э Ф.4

-алкокси-С„-С4-алкил, фенил, гидроксил, нитрил, С.1 4 -галоидалкил,, С 4-алкил, С, -алкенилоксй, U -алкоксикарбонил или фенокси, возможно замещенный С,1 4-галоидалкилом,С 4 -алкокси или галогеном, или тиофен, воза. ° I можно замещенный фенилом или одной 2О или двумя С алкйльными группами, й1 u Rg вЂ”. кажд4 »вецврод, R вЂ” водо.род, С16 -алкил или С 4-,:алкенил, .

К4- С4-6 -алкД" С2 4-алкенил фенил. или бензил при условии, что Rg не >5 может быть водородом, если Ar озна- чает незамещенный фенил и Р вЂ” í-бутил, отличающийся тем, что соединение формулы 11 где R> и R4 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы III

Ar - СНО где Ar имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт, где R и R вместе означают химическую связь, или.при желании далее восстанавливают, и выделяют целевой продукт, где R< и R< означают водород.

Похожие патенты:

Способ получения аллантоина // 854929

Способ получения рацемического -окси-фенил- -гидантоина // 854272

Патент 345682 // 345682

Способ получения 1,3-дизамещенных 5-алкилмеркапто-5-диал килами ногидантоинов // 179327

Способ получения производных 6-карбо-ксифлавона или их фармацевтически при-емлемых солей // 795474

Способ получения замещенных нафто (2,3-в)пиран-2-карбоновых кислот или их солей // 793394

Лекарственное средство,обладающее адреноблокирующим действием // 513699

Лекарственное средство // 243780

Лечебный препарат // 205227

Способ получения аминоалкилгетероциклических соединений или их солей // 685149

Способ получения аминоалкилгетероциклических соединений или их солей // 676163

5-п-хлорфенацилиден-1,3-имидазол-2,4-дион, проявляющий противосудорожную активность // 675804

Способ получения растворимого фурагина // 599509

Способ получения имидазолидинов // 596165

Способ получения производных 2-имидазолидинона // 548211

Способ получения 1-арилиденаминогидантоина // 523897

Замещенные фенилимидазолидины, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе // 2152934

Изобретение относится к замещенным фенилимидазолидинам, к способу их получения и к фармацевтической композиции на их основе

Способ лечения больных с резистентными к фармакотерапии формами эпилепсии // 2178298

Изобретение относится к медицине, а именно к психотерапии и неврологии

Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы // 2208609

Изобретение относится к производным сульфониламинокислоты и сульфониламиногидроксаминовой кислоты формулы I, его фармацевтически приемлемым солям, где W представляет -ОН или -NHOH; Х обозначает а) гетероциклический радикал, выбранный из группы, включающей имидазолинил, дигидробензоизотиазолил и т.д., б) -NR1SO2R2, где R1 обозначает атом водорода, R2 обозначает незамещенный фенилалкил и т.д.; Y обозначает углерод или серу, при условии, что когда Y обозначает углерод, n равно 2; Z обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, незамещенный алкокси, фенилокси, необязательно замещенный галогеном, фенилоксиимидазолил, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперидинил, пиридинилокси, -NR'1COR'2, -SO2R'2, где R'1 обозначает атом водорода, R'2 обозначает фенил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом, пиридинил, замещенный -CF3; m обозначает целое число от 1 до 4, n обозначает целое число 1 или 2

Новые производные имидазолидина, их получение, их применение и содержащие их фармацевтические препараты // 2213737

Изобретение относится к новым производным имидазолидина формулы (I), где W обозначает R1-A-C(R13), Z обозначает кислород, А обозначает простую связь или алкилен, В обозначает двухвалентный остаток из группы (C1-С6)-алкилен, фенилен, причем двухвалентный алкиленовый остаток может быть замещенным или незамещенным, Е обозначает R10CO, R обозначает водород или (C1-С8)-алкил, R0 обозначает водород, (C1-C8)-алкил, в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, замещенный гетероарил, R1 обозначает в случае необходимости замещенный остаток из ряда фенил, тиенил или пиридил, R2 обозначает водород или алкил, R3 обозначает водород, алкил, замещенный арил, замещенный гетероарил, R11NH, CONHR4, CONHR15, R4 обозначает водород, алкил, который может быть многократно замещен, R5 обозначает замещенный арил, R10 обозначает гидрокси или алкокси, R11 обозначает водород, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-СО, R12a обозначает алкил, алкенил, циклоалкил, замещенный арил, R12b обозначает R12a-NH, R13 обозначает водород или алкил, R15 обозначает R16-алкил или R16, R16 обозначает 6-членный до 24-членный трициклический остаток, который является насыщенным или частично насыщенным и который может быть замещен также одним или более алкилом

Оксоциклические соединения мочевины, фармацевтическая композиция, способ лечения // 2221788

Изобретение относится к 4-оксоциклическим соединениям мочевины общей формулы (I), где X, Y, R, R1, R2, R3, R4, R5, А и L, такие, как определено в формуле изобретения