Способ получения производных бензимидазола или их солей

Авторы патента:

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/4184 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Соцмалистическнх

Республик

<„>873879

К ПАТЕНТУ

{6l) Дополнительный к патентувЂ” (22) Заявлено 18.01.80(21) 2751500/

2867805/23-04 (23) Приоритет1 3.04.79p2) 14.04.78 (51) М. Кл

С 07Р235/28/!

//А 61 К 31/415

Гасударственный нсматет

СССР. на делам изобретений и юткрмтнй (3i) 7804231-4 (331 Швеция (53) УДК 547. .785.5.07 (088.8) Опубликовано 15.10.81 Бюллетень Жл 38

Дата опубликования описания 18.10.81 (71) Заявитель,АБ Хессле (Швеция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

З нооб бк

Зб

Изобретение относится к получению новых производных бензимицаэола, в частности к способу получения произвоцных бензимицазола обшей формулы где р в положении 4 означает водород или метил, в положении 5-- во-«, дород, Метил, метокси, апетил, карбометокси, карбоэтокси или хлорр .. т>

g,ДЭ,R,Я - водород тити метил;

Q -воцород, метил, метокси, этокси или 2 -метоксиэтокси,причем Рй, Яй, Rg могут быть одинаковы или,различны, одновременно не означают водород, и если два иэ рацикалов R>, Я4, Ry означают so.цороц, то третий не означает метил, или их солей, обладаюших тормозяшим выде- ление кислоты желудочного сока действи ем.

Известен способ получения 2-сульфинилпроизвоцных бензимицаэола, облацаюших тормозяшей выделение кислоты желудочного сока активностью, путем окисления соответствующих 2-меркаптопроиэводных бензим ицазола, например м-хлоранцбензойной кислотой, гипохлорицом натрия и цр.1.11

Бель изобретения - получение новых производных бенэимицазола обшей формулы Х, обладаюших улучшенными по сравнению с известными сое««иненными гвМстрами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения проиэвоцных бензимицазола формулы соединение обшей. формулы 31 щ Н.2

rae R и, R имеют укаэанные значения, ч подвергают вэаимоцейс," твию с соединением обшей формулы

3879

3 87 где R, g+, R, и R имеют указанные значения, с послецующим окислением получаемого при этом соецинения и выцеле« нием целевого процукта в свобоцном ви.це или в вице соли.

Пример 1. Смесь из 23,4 r

3,4,5-триметилпирицил-2-меркаптомура вьиной кислоты и 16,6 r 4-ацетил-5-метил-о-фенилекциамйна в 100 мл 4н. хлористовоцороцной кислоты кипятят в течение 40 мин. Смесь охлажцают и нейтрализуют аммиаком. Затем нейтральный раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу обрабатывают активным углем и упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в ацетоне и затем добавляют эквивалент концентрированной хлорнстоводороцной KmcJIDTbI Oc8IKдающийся гицрохлориц, охлажцают,фильтруют и перекристаллиэовывают из абсолют ного этанола и простого эфира. Получают

6,5 г гицрохлорица 2-(3,4,5-триметилпи4 рицил) -2-метилмеркапто-5-ацетил-5-метилбензимицаэола.Это соецинение растворяют в хлороформе и поцвергают окислению м-хлорнадбенэойной. кислотой при 5ОС. Осаждаемую м-хлорбензойную кислоту фильтруют и фильтрат разбавляют, хлористым метиленом, промывают раствором карбоната натрия, сушат нац сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После разбавления ацетс 1О нитрилом остаток кристаллизуется. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 2-(3,4,5-триметилпирицил-2-метилсульфинил)«5-ацетил-6-метилбензимицаэола с т.пл. 190ОС.

Пример ы 2.-30. Аналогично примеру 1 получают. соецинения, свеценные в табл. 1 снэ сн н н сн

3 сн снэ

CH н 158

СНэ снэ сн н

163

141

-н снэ сн сн . Снэ н

160

163 н снэ снэ н

50-55

171

ОСН оснэ

3 н

165 н н сн, снэ сн3 н

122. снэ снэ снэ н

156

144 н снэ оснэ

2 5 осн

ОСН3

3 н

185

169 н

148 н

СНЭ снэ.н

155

158

141

142

2 5-СОСН э

3 . 5-СООСНЗ

5-СООСН>

5 .5-СО СН Ъ

6 5-СООСН

7 4-СНЗ

8 5-СООСН

9 5-СОСНэ

10 4-Сн

5 СОСНЗ

12 5-COOCHg

13 5-СООСНЗ

14 5-СООСН

15 5-СООСН

1 7 5-СООСН

1 8 5-СООСН

19 5-СООСН

2О 5-СООСН сн сна .9 3

СНЗ сн сн снЗ

CHS

CHS сн

3 сн3 н н снэ н Снэ н сй сн н СН д ОСН СН

873870

Продолжение табл. 1

3 Э 3

Н ОСН3 СН .СН3 ОСН СН

СН3 ОСНЗ СНЬ

СН ОСН СН

3 3 н ос,н осн н

СН ОСН СН 3

3 3

СНЗ Н СНЪ

5-COCH

5-ОСН

5-ОСН.

162

178

156

25 Н Н

165

24 5-СН

26 5-С 8

181

185

5-СН3

5-СООС Н а Г

5-СООСН

5=CH 3

119

1 50-5

130 сн

СН

152

Биологические опыты. Для определения степени торможения выделения кислоты желудочного сока провоцят опыты на неанестезированных собаках с фистулами, введенными в желуцок и цвенаццатиперстную кишку. При этом по фистуле, ввеценной в цвенаадатиперстную кишку, поцают исследуемые соединения. В начале опы- Зо тов собакам цают воду в течение 18 ч.

Затем собакам делают подкожную инфузию пентагастрина в количестве 1-4 нмоль/

/кг/ч в течение 6-7 ч. Каждые 30 мин собирают пробы желудочного сока. Аликвотную цолю кажцой пробы титруют 0,1 н. гицроокисью натрия цо рН 7,0, Выцеление кислоты определяют в ммолях Н /60 мин.

Для кажцого соециненйя определяют проТаблица 2

СН CH)

СН3

Н СН

CH3 СН3

ОСН Н

0C Ú СН3

СН3

100

0,5

НЭ CHj

5 СОСН 3 СНЭ

5-СОСН СН>

5-COCHЗ СНЗ

ОСНЭ СН3

5-СОСН СН g

5-СОСН3 СН 3

5-COCHSCH 3

Н Н

CHS

Н СН

Н CHS

Н Н

Н Н цент торможения по сравнению с контрольными опытами. Максимальная степень торможения указана в табл. 2. Исслецуемые соецинения (в вице суспензии в 0,5% метилпеллюлозы) ввоцят в цвенацпатиперстную кишку в цозах 4-20 ммоль/кг после цостижения постоянного уровня секретного ответа на цачу пентагастрина, В опытах применяют прецлагаемые и известные соецинения, указанные в табл.2. х3 4

ПРойолженне табл. 2

5-СООСН СН g

5-СООСН СН

8-СООСН СН

Ь 3

8-СООСН СН

3 З

3 3

5-СООСН,СН. з-соосн сн

4-СН СН.4-СН сН

4-СН

4 СН3 СНЗ

5-СООСН Н

Нъ H

5-СООСН Н в-сосн .н

5-СОСН Н

8-ОСН Н

5-ОСН з Н

8-ОСН - Н

8-сн Н Í3 H н н н сн, сн

СН CH H сн н сн

CH CH СН н осн н н осин< н

3 сн осн сн н н сн В} н н н

90 н 70

Н3

100

1В н

0,5

0,5 н н

50 н

О сн и сн ос-Н 3 н н н н

10 н

40 н

30 н н н сн

СН Н CH сн Осн j сн, н н сн н н н

100

6.0

20 н

0,5

20 н н

50 сн осн сн н н с н

Н OCH) СН сн осн сн н" сн н э 3 снь н н сн сн осн сн н н н

СН осн сн сн осн сн нос.н„осн н

0,5

20 н

40 н

0,5 н

1О

50 н

0,S

50 н

0,5

60 н х

80 н н н

8-СООСЮНТН Н

8-С3 H Я

8 C00CHS H CH3

0,5

П р и м в ч а и и е: х - известнее соецнненне 1 .

873879 10 нх солей, отличающийся тем

t что соединение обшей формулы Il жн, 2 2

+3 бн

Зб

10 нсоб Сн гце Ц„в положении 4 означает воцород или метил, в положении 5 вЂ” воцороц, метил, метокси, аиетил, карбометокси, карбоэтокси или хлор; (вЂ” водород или метил

R вЂ” водород, метил,метокси, этокси или 2-метоксиэтокси, причем КЗЯ,, Rg могут быть oQMHBKoBbI MJIH Hbi,. 0Q» новременно не означают воцороц, и если два Йз рацикалов R, R< Rg означают воцороц, то третий не означает метил, или

Составитель Н. Нарышкова

Редактор М. Банцура Техрец Л.Пекарь Корректор С. Шекмар

Заказ 9090/88 Тираж 446 Поцписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по цепам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-З5, Раушская наб., a. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения производных бенэ имицазола обшей формулы 1 гце R< и Rg имеют указанные значения, подвергают вэаимоцействию с соецинением общей формулы !П B (, З6 -де Rg, R4, Rg, и Rg имеют укаэанные значения, с послецуюшим окислением получаемого при этом соединения и вьшелением целевого продукта в свободном вице или в вице соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свицетельство СССР

N . 602118, кл. С 07 3 401/12, 1975.