Способ получения производных бензимидазола или их солей

Авторы патента:

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/4184 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ (81) Дополнительный к патенту,ц)873880

Союэ Советскии

Социалистическии

Республик а (5l) М. Кл. (22) Заявлено 18.01.80 (21) 2751500/2870599/

/ 23-04 (23) Приорнтет 130479 (32) 14.04.78

С 07 З 235/28

РА 61 К 31/415

Гесударвтевииый ItoMNteT

СССР вв делам изебрвтеиий н вткрмтий (31) 7804231-4 . (331 111веция Опубликовано 15.10 ° 81. Бюллетень № 38

Дата опубликования описания 17.10.81 (53) УДК 547.785. .5.07(088.8) Иностранцы

Ульф Кристер Юнггрен и Свен Эрик Сестра (Швеция ) 1.;

1 « -, (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"А.Б. Хессле" (Швеция ) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Р1 О К

i SC11

NH p

Целью изобретения является способ получения новых производных бензимидазола общей формулы 1, обладающих улучшенными по сравнению с известыамте соединениями свойствами.

16 Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных бензимидазола формулы 1, соединение общей формулы где Я.1 в положении 4 означает водород или метил, в положении 5 вЂ” водород, метил, метокси, ацетил, карбометокси, карбозтокси или хлор;

RZ,R>,R<,R6 вЂ” водород или метил;

Rq вЂ” водород, метил, метокси, зтокси или 2-метоксиэтокси, причем

R й, R4, R - могут быть одинаковы или различны, одновременно не означают водород и, если два из радикалов

R<> Ry> R< означают вбдород, то третий не означает метил, или их солей, обладающих тормозящимт выделение кислоты желудочного сока действием.

6СЯ41

l ь

Изобретение относится к спосЬбу. получения новых производных бензимидазола, в частности к способу получения производных бензимидазола общей формулы 4

Известен способ получения производных 2-(пиридил-2-метилсульфинил) бензимидазола, которые обладают биологической активностью, в частности

6 тормозят выделение кислоты желудочного сока путем взаимодействия производных литнйметилсульфинилбензимидазола с 2-хлорпиридином (1).

873880

2 5-СОСН

3 5-СООСН

4 5-СООСНЗ

5 5-СОСН

Н Н СН>

СН>

158

СНЭ

163

141

Н Н

Н СН

СН

160.1 63

Н С 3 3

СН

6 5-СООСН

Н СН

Н СН3

50-55

СН

7 4-СН

8 5-COCHER

190

СН

165

9 5-СООН СН Н Н

ОСН

122

СН Н Н ОСН

10 4-СН

156

3 3 3 3

11 5-COCH

12. 5-СООСН СН 3

144

Н СН Н где Rg, В и Р имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R, R, R имеют укаэанное значение, с последующим выделением цепевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример l. 0,1 моль 2-литийметилсульфинил-5-ацетил-6-метилбензимидазола растворяют в 150 мл бензола и затем добавляют 0,1 моль

2-хлор-3;5-диметилпиридина. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч.

Образуйщийся хлористый литий фильтруют и раствор упаривают в вакууме. Ос, таток два раза перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 0,82 моль

2-(3,5-диметилпиридил-2-метилсульфи" нил)-5-апета-6-метилбенэимидазола с т.пл. 171 С.

Н р и м е р ы 2-30. Аналогично .йримеру 1 получают соединения, сведенные в табл. 1.

Биологические опыты. Для определения степени торможения выделения кислоты желудочного сока проводят опыты на неанестезированных собаках с фистулами, введенными в желудок и двенадцатиперстную кишку. При этом по фис»туле, введенной в двенадцатиперстную кишку, подают исследуемые соединения.

В начале опытов собакам дают воду в течение 18 ч. Затем собакам делают подкожную инфузию пентагастрина в количестве 1,-4 нмоль/кг/ч в течение

6-7 ч. Каждые 30 мин собирают пробы желудочного сока. Аликвотную долю: каждой пробы титруют 0,1 н. гидроокисью натрия до рН 7,0. Выделение кислоты определяют в ммоль Н+/60 мин..

Для каждого соединения определяют процент торможения по сравнению с го контрольными опытами

Максимальная степень торможения указана в табл. 2.

Исследуемые соединения (в виде суспензии в 0,57 метилцеллюлозы ) вводят в двенадцатиперстную кишку в до25 зах 4-20 ммоль/кг после достижения постоянного уровня секретного ответа на дачу пентагастрина.

В опытах применяют предлагаемые. и известные соединения, указанные

30 в табл. 2. р Таблица 1.

873880

11родолжение табл.i

2. % 4 5

R g T ° ïë ° у С

СН Н Сн;1, СНэ

185

СНэ Н Н ОСНэ Н

169

15 5-СООСНэ Снэ Н Н ОС Н

148

16 5-СООСН

175

СН Н СН ОСНЗ

СН H СН ОСН

5-СООСН

155

СН

158

5-COOCH

18 сн н н

ОСН

141

СН

H Н СН Н

142

ОСН СН

ОСН . СН.Н Н СН

162

5-СОСН

Н Н СН

22 5-ОСН 3

Н Н Н

178

156

5-ОСН

ОСН CH

ОСН СН

5-СН

l8t

Н Н СН

165

ОСН

185

ОСН СНэ

ОСУОС 1;,Н

Н Н Н

5-С1 1 19

5-СН

5-СООС Н Н Н СН ОСНЗ! 50-5

СН

130

Н Снэ СН Н

СН

152

Таблица 2

1 3

s-сн !

Доза Тормозе

5 мкмоль/кг иие, Х

ПриR мер

2 90

Снэ

СН Э

2 95

3 Э

9 5-СОСН

2 5-СОСН.3

5 5-СОСН

1 5-СОСН

8 5-СОСНЗ

5-СООСН

5-COOCH

5-СООСН

5-СООСН э

5-СН э

СН снэ

СН3

СН

Н Н СНЭ

Н Н СН

Н СНЗ Н

К СНЗ СН3

1 . 60

2 100

4 100

873880

2, 6

5-сосн

5-COCH

0 5

20 снэ

5-СОСН>

СН

60 сн

5-СООСН

СН Н

80 сн

5-СООСН

3 14

100

Ос н

0 5

5-соосн>

16 сн

0,5

ОСН

СН3

СН Н

СН

ОСН

50 снз

5-СООСН

5-Соосну

Н:

40 сн

ОСН3

СН

СН СН

2, 65

0,5 сн

5-СООСН

5-СООСН, 20 сн

50.

20 сн>

0 5

20 сн

Н сн осн

0,5

СН3

СН . ОСН

Н СН9

Н Н

3 . 5-соосн 15 5-СООСН

17 5-соосн

18 5-СООСН

7 4-СН

10 4-СН>

4-СН

4 5-СООСН

19 5-COÎCH

20 5-СООСН

21 . 5-СОСН3

М 5-сосн

22 5-ОСН

23 5-ОСН g 5-осн сн3 н н, сн н н

СН Н СН

3 3

3 снз н н

СН . Н Сну OCH сн н н

СН Н Н сн н н

СН

Н Н Н

Н Н СН

H Н СН ОСНЗ

Н Н Н

Н Н Н Н

Н Н СНр ОСНОВ

Н Н Н

Прололжение табл. 2

Доза Торможемкмоль/кг ние, 7.

4 100

9 !

873880

Продолжение табл. 2

Пример

Доза мкмоль/кг

Торможение, %

° ФЮ

0 5

ОСН

Н н СН

Н Н Н.

СН

0,5

ОСН

Н Н СН

Н Н Н

Н Н СН ОСН

СН

0,5

ОСН

ОСНОСН Н

Н СН

0 5

Н Н СН

Н Н Н

Н СН СН

0,5

27 5-СН

40.

0,5

29 5-СООСН

Известное соединение

) I) Формула изобретения

2 .или их солей, о тличающийс я тем, что соединение общей формулы ft Rg, О

ЭО

М ) 5)H

ЙЙ 6

3S где Я,4 вЂ” в положении 4 означает водород или метил, в положении 5 вЂ” водород, метил, метокси, ацетил, карбомет- 40 окси, карбоэтокси или хлор; . В, R Р4., R < вЂ” водород или метил;

Й,1 вЂ” водород, метил, метокси, этокси или 2-метоксиэтокси, прФ ем .

Й41,R,R< могут быть одинаковы или.раз- 45 личны, одновременно не означают водород и, если два из радикалов Ву,g

R означают водород, то третий неозначает метил, Составитель Н, Нарьшщова

Редактор М. Недолуженко Техред А.Бабинец Корректор С. 1цомак

Заказ 9944 Тираж 446 Подписное .

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раупская наб. g. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

24 5- СНд 4- 5-СН

25 Н ф, Н

)(5-СООС Н

26 5-С1

Способ получения производных бензимидазола общей формулы где R,R и К имеют указанные значе- ния, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы111, се м где R К и R имеют укаэанные значения, 1 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Авторское свидетельство СССР

¹ 619105, кл. С 07@ 403/12, 1975.