Способ получения -изомеров производных спирогидантоина или их солей

 

873885

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К fl A T E H T 3 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 170578 (2)) 2616255/23-04 (23) Приоритет — (32) 23. 05. 7 7 (31) 799586 (331 США (5)) М. Кл, С 07 0 491 /10

С 07 0 495/1О//

А 61 К 31/33

Государстеенный «сметет

СССР оо делам иэооретеней и открытий

Опубликовано 151081, Бюллетень № 38

Дата опубликования описания 18,1081 (53) УДК 547.. 785.5.07 (088. 8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Райнхард Заргес (США) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ИЗОИЕРОВ ПРОИЗВОДНЫХ

СПИРОГИДАНТОИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых d-изомеров производных спирогидантоина или их солей,которые обладают биологической активностью и могут быть применены в медицине.

HN — = О

NK дующем.

Первая стадия, приводящая к получению диастереоизомеров прьдпочти25 тельно проводится в растворителе—

Известны способы получения оптически активных изомеров из рацематов путем обработки последних оптически активным алкалоидом и последующей фракционной кристаллизацией полученных при этом диастереоизомерных содей и гидролизом 1 .

Целью изобретения является paspaботка способа получения новых d-изо- . меров производных спирогидантоина, которые бы обладали высокой биологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения d"èçîмеров производных спирогидантоина, который основан на известных приемах для разделения рацематов на оптические изомеры общей формулы где у — кислород или сера, или их солей соответствующий рацемат

10 d,8-спирогидантоина обрабатывают

Е-бруцином или E.-цинхонидином в инертном органическом растворителе, получен" ную смесь диастереоизомерных солей под- вергают фракционной кристаллизации с

1о последующим кислотным гидролизом образующейся при этом т". -бруциновой или 1—

-цинхоиидиновой солей d-изомера соответствующего производного спирогидантоина и выделением целевого продукта в зО свободном виде или в виде соли. Технология способа состоит в сле3 87 низшем алканоле, содержащем 1-3 атомов углерода, применяя 8 -бруцин в качестве разделяющего агента. На практике обычно предпочтительнее применять эквимолекулярные количества рацемического соединения и разделяющего агента, чтобы снизить расходы и увеличить чистоту прод укта, но может применяться малый избыток алкалоида без всякого влияния на выход стадии солеобразования или на природу конечного продукта. Время не является критическим и зависит от природы исходных продуктов, их концентрации в растворе и фактически применяемой температуры. После окончания стадии солеобразования низший диастереоизомер нормально отделяется от смеси фракционной кристаллизацией и это обычно требует от 2 до 24 ч в пределах температуры кристаллизации от а

-20 до +60 С. Затем диастереоизомер очищается с помощью перекристаллизации, применяя растворитель, как на стадии солеобразования до достижения оптической чистоты, т.е, подтверждаемой точкой плавления и постоянным оптическим вращением диастереоизомера.

Затем превращение полученных таким образом 0 -бруциновых или Р -цинхонидиновых солей в оптически активные гидантоины, наиболее легко осуществляют путем разложения кислотой и предпочтительнее, используя стандартные методы кислотного гидролиза. Например, соль может быть обработана, в водной среде минеральной кислотЬй, например серной, хлористоводородной, бромистоводородной или иодистоводородной, или органической кислотой, например уксусной, ф-хлорпропионовой или трихлоруксусной. На практике наиболее удобно применять разбавленную водную кислоту, причем обычно предпочитается; серная или хлористоводородная кислота для дальнейшего облегчения стадии гидролиза, вместе с разбавленной кислотой применяется

1 подходящий, смешивающийся с водой, органический растворитель>например этилацетат, и тогда целевое оптически активное спирогидантоиновое соединение экстрагируется в органический слой и из него выделяется обычным образом 4,6-спирогидантоиновые соединения, применяемые для разделения, которые легко синтезируются сперва путем конденсирования соответствующего

Ъ

4-хроманона или тиахроман-4-она с цианидом щелочного металла (цианид натрия или цианид калия) и карбонатом аммония для образования конечного спирогидантоинового продукта (т.е. рацемического соединения) указанной структурной формулы. Эта реакция обычно проводится в присутствии. инертного органического растворителя, в которой оба реактанта и веагента являются взаимно смешивающимися.Предпочтительно в качестве органического растворителя использовать .диоксан, тетрагидрофуран, этиленгликоль, триметиленгликоль, метанол, этанол и изопропанол, а также Й,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид и Й,N-диметилацетамид. Обычно реакция проводится при температуре от 20 до 120 С в течение от двух часов до четырех дней. Хотя количество реактанта и реагент в, применяемых в реакции, может в некоторой степени изменяться, но предпочтительнее по крайней мере малый молярный избыток цианида щелочного металла по отношению к исходному хроманону или тиахроманону для обеспечения максимального выхода. Чо окончании реакции конечный продукт легко выделяется.обычным образом, т.е. сперва разбавлением реакционной смеси водой (если необходимо кипящей) и затем охлаждением получающегося раствора до комнатной температуры с последующим подкислением для выделения .конечногo d,0-спирогидантоинового сое- . динения в виде легко извлекаемого осадка.

Исходные продукты, требующиеся для получения d,В -спирогидантоиновых соединений1 являются большей частью известными соединениями, которые могут быть синтезированы, применяя обычные метода органического синтеза. Например, 6-фтор-тиохроман-4-он является известным соединением, а 6-фтор-4-хроманон легко получается конденсацией 10-(пара-фторфенокси} пропионовой кислоты в присутствии полифосфорной кислоты

Целевой продукт можно выделять также в виде соли, используя для этого гидроокиси натрия, калия, кальция или магния.

1I P 0 M e P 1 Смесь, состоящая из 3,5 г (0,019 моль) 10-(пара-фторфенокси) пропионовой кислоты и 40 r полифосфорной кислоты, нагревают

40 мин на паровой бане и затем выли5 87 го карбоната аммония в 3000 мл 50%-ного водного этанола, нагревают при

65ОС в течение около 63 ч. Затем реакПосле следующей перекристаллизации из этанола (1,5 л) кристаллов А диастереоизомер обрабатывают 1,0 л этилацетата и 1,0 л 1 н. соляной кислоты. Отделившийся органический слой

35 собирают, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и затем концентрируют в вакууме, получают твердый остаток. Этот остаток перекристаллизовывают из 1 л этанола

40 и получают 45 г неочищенного продрта, т.е. 6-фтор-спиро-(хроман-l,5

-имидаэолидин)-2,5 -диола. ПереI кристаллизацией его из 300 мл этанола получают 37 r (62%) чистого d-6i

-фторо-спиро-(хроман-4,4 -имидазолидин)-2, 5 -диона, т.пл. 241-243 С Ы

= +54,0 С (с=! в метаноле).

Найдено: С 55,59, Н 3,88 и 11,52

Вычислено для С4, HgF N@03 .

С 55,93; Н 3,84, N 11,86

Первоначальный фильтрат В затем обрабатывают 75 мл 10%-ной водной соляной кислоты, осевшие кристаллы собирают обычным образом и получают

55 бруциновую соль 0 -6-фторо-спиро-(хроман-4,4 -имидазолидин)-2,5 —

-диона выделенную в виде диагидрата

1 о монохлорида, т. пл. 172-174 С. вают в 300 мл ледяной воды. Получившуюся водную смесь экстрагируют тремя отдельными порциями этилацетата и объединенные органические слои последовательно промывают, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой и затем высушивают над безводным сульфатом магния. После отфильтрования высушивающего агента и испарения растворителя под уменьшенным давлением получают остаток, который перекристаллизовывают из этанола, получают 2,93 г (93%) чистого б-фтор-4-хроманона, т.пл. 114-116 С.

Найдено: С 63,24; Н 4,15

Вычислено для CgH7FOg 0,25 Н О:

С 63,34; Н 4,43.

Ч р и м е р 2. Смесь, состоящую из 397 r (2,39 моль) 6-фторо-4-хроманона (полученного, как описано в примере 1) 233 г (3,58 моль) цианида калия и 917 г (9,56 моль) порошковоционную смесь охлаждают до комнатной температуры (25 С), разбавляют

2000 мл воды, после чего ее подкисляют 6 н. соляной кислотой. Получившиеся бледно-желтые кристаллы отделяют фильтрованием с отсасыванием, промывают водой и затем растворяют в 2 н. водном растворе едкого натрия. Ioñëå экстракции этого раствора тремя порциями этилацетата по 1000 мл и последующего подки ления щелочной водной фазы 6 н, соляной кислотой получены бледно-желтые кристаллы, которые опять промывают водой и вьчсушивают на воздухе до постоянного веса.

После перекристаллизации из кипящего метанола (начальный объем 9 л уменьшен до 5 л) получают 276 г (14%) чис.того d,0 --6-фторо-спиро-(хроман-4,4 .4 ф Ф

-имидазолидин)-2,5 -диона,.т.пл, 239-241 С. Из фильтрата получено еще

82 r кристаллов, что увеличивает выход чистого продукта до 64Х. !

Пример 3. Методику получения осуществляют по примеру 2, за исключением того, что берут 191. г (l,05 йоль) б-фторотиохроман-4-она, 102 г (1,57 моль) цианида калия и

391 r (4,08 моль) порошкового карбоната аммония, которые подвергают взаимодействию в 1000 мл 50Х-ного водного этанола при 65 С на масляной ба0 не в течение около 66 ч. Реакционную смесь выливают в 1500 мл воды, ки- \

3885 6 пятят 15 мин для разрушения избытка карбоната аммония. После охлаждения до комнатной температуры ее подкисляют концентрированной соляной кислотой и перерабатывают, как описано в

5 примере 2. Получено 224 r (85%) чистого. d 6 -61 -фторо-спиро- (имидазоли-! дин-4,4 -тиохроман) -2,5-диона с т.пл. 200-202 С без всякой необходимости перекристаллиэации.

Пример 4. Раствор, состоящий из 120 г (0,508 моль) d,9-6-фторо-спиро-(хроман-4, 4 -имидазолидин)I

-2,5 -диона (т.пл. 239-241 С) и

237 г (0,508 моль) тетрагидрата

8 -бруцина в 1 8 л кипящего этанола медленно охлаждают и осевшие кристаллы А собраны фильтрованием,с отсасыванием, и получившийся фильтрат В сохранен. Кристаллы А состоят из 8 --бру20 циновой соли d-6-фторо-спиро-(хроманI

-4, 4 -имидазолидин)-2,5 -диона, выделенного в,виде этанолата, т. пл.114118 0 (раэл.), после перекристаллиза» ции из этанола

Найдено: С 63,60; Н 6,07, N 8,22

Вычислено дл" C) HgFN203 6N 204.Õ

ХС 2Н ОН:

С 63,88, Н 6,12, и 8,28.

873885

7

Найдено: С 58,05; Н 5,79; и 7,98

Вычислено для СИНЗ ГИ203 583604"

1IHCR 2Н20:

С 58,07; Н 5,73; Й 7,97.

Диастереоизомер (т.пл. 172-174 С) обрабатывают 1,0.л этилацетата и

600 мл 10Х-ной водной серной кислоты, получившийся органический слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают, за- 10 тем концентрируют в вакууме и получают 41- г неочищенного g-изомера.

Перекристаллизация его из 400 мл этанола дает 34 r (527) чистого 0 -6-фтор-спиро-(хроман-4,4 -имидазолидин) Ig

-3,5 -диона, т.пл. 241-243 С dl = о

= -54,8 С (с=1 в метаноле) .

Найдено: С 55,59, Н 3,89, N !1,80

Вычислено для C4„ HgFNg0g.

С 55,93; Н 3,84; N 11,86.

Пример 5. Раствор, состоящий из 2,52 г (0,01 моль) d 8-6 -фтороI

-спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман)-2,5-диона (т.пл. 200-202 С) и 4,3 r (0„0! моль) дигидрата 6-бруцина, 25 растворенного в 125 мл кипящего этанола, медленно охлаждают и осевшие кристаллы А собирают фильтрованием с отсасыванием и получившийся фильт— рат В сохранен. Затем кристаллы А перекристаллизовывают дважды из

100 мл этанола и получают 2,! r бруциновой соли d-6 -фторо-спиро-(имидазолидин-4,4 -тио-хроман) 2,5-диона, выделенного в виде этанолата, т.пл. 1.47-149 С.

Найдено: С 62,22; Н 6,23; М 8,06

Вычислено для С1.1Ну FN 02S Х

II C AH gg N @OP . - С 2НУОН:

С 62,40, Н 5,9?, М 8,09.

0 0

Кристаллы М взбалтывают с 100 мл этилацетата и 200 мл 3 н. соляной кислоты для превращения диастереоизомера в соответствующий оптически активный гидантоин. Полученный при этом

45 отделенный органический слой высушивают над безводным:сульфатом магния, профильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме до получения остаточного продукта. После перекристаллизации последнего из 20 мл этанола получают 230 мг (183) чистого d-6 -фторо-спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман)1

-2,5-диона, т.пд. 224-226 С, laLQ©=

h,8©C (с =1 в метаноле) .

Найдено: С 52,19; Н 3,44, N 10,94

Вычислено для С<< Ну FN 02S!

С 52э37э Н 3,60, И 11еll °

Фильтрат В концентрируют в вакууме и получившийся кристаллический остаток перекристаллизовывают из 50 мл этанола и получают 1,6 г кристаллов, состоящих из чистого 8 -6 -фтороI

-спиро-(имидазолидин-1,4 -тиохроман)—

-2,5-диона, выделенного в виде этанолата, т.пл. 120-124о С

Найдено: С 62,21, Н 5,94, N 8,09

Вычислено для С 1 HgFN2025Ф х С Н N 20 4. C2HSOH

С 62,40, Н 5,97, и 8,09.

Диастереизомер (т.пл. 120-124 С) взбалтывают с 100 мл этилацетата и

200 мл 1 н. водной соляной кислоты, получившийся органический слой отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и затем выпаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток (190 мг) перекристаллизовывают из 10 мл этанола и, наконец, из смеси этилацетата /

/н — гексана и получают 64 мг (5,8Z) чистого 3 -6 -фторо-спиро-(имидазолидин-4,4 -тиохроман)-2,5-диона, I т.пл. 223-2250С, la,g = -73,8 С .(с=! в метаноле).

Найдено: С 52,37; Н 3,66; N 1.1,00.

Вычислено для С44 HgFN OgS C 52,37; Н 3,60, N Il,ll.

Ч р и м е р 6. Натриевую соль d1

-6-фторо — спиро- (хроман-4,4 -имидазолидин)-2,5 -диона получают путем растl ворения этого соединения в воде, содержащей эквимолярное количество едкого натрия и затем сушат при температуре ниже 0 С. Этим путем соль щео лочного металла гидантоина получается в виде аморфного порошка, легко растворимого в воде.

Аналогичным образом получают калиевую и литиевую соли, равно как все соли щелочных металлов d-6 -фтороI

-спиро- (имидазолидйн-4, 4 -тиохроман)—

-1,5-диона.

Ч р и м е р 7 Кальциевую соль

d-6-фторо-спиро-(имидазолидин-4,4 —

-тиохроман)-2,5-диона получают путем растворения этого соединения в воде, содержащей эквимолекулярное количест= во гидроокиси кальция и затем сушат при температуре ниже 0 С. Соответсто венная магниевая соль получается также аналогичным образом, как и все другие щелочные и щелочно-земельные не только этого соединения, но также

d-6 -фторо-спиро-(хроман-4,4- имидl азолидин) -2, 51 -диона.

87388 о

Составитель Т. Власова

Редактор М. Недолуженко Техред Л.Пекарь

Корректор С. Шекмар

Тираж 4,46 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 /5

Заказ 9090 88

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Прсн ктнан,, 4

Формула изобретения

1. Способ получения d-изомеров производных спирогидантоина общей формулы I у где у — кислород или сера, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соответствующий рацемат d,8-спирогидантоина обрабатывают

0-бруцином или 8-цинхонидином в инертном органическом растворителе полуФ 15 ченную смесь диастереоизомерных солей подвергают фракционной кристал5 l0 лизации с последующим кислотным гидролизом образующейся при этом -бруциновой или 6-цинхонидиновой солей

d-изомера соответствующего производного спирогидантоина и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют низший алканол с 1-3 атомами углерода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гринштейн Дж., Виниц M. "Химия аминокислот и пептидов. "1%p", 1965, с. 63-98.