Способ получения прозводных имидазо (2,1-в)тиазола или их солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (щ873886 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 060778 (21) 2632647/23-04 (23) Приоритет — (32) 07.07.77 (51)РА. Кп.З

С 07 0 513/04

fA 61 К 31/415

A 61 .К 31/425

Государственный комитет

СССР ио делам изооретений и открытий (33) Люксембург (31) 77703

Опубликовано 151081. Бюллетень f49 38

Д 547. 781. . 1 789. . 61 07 (088. 8) Дата опубликования описания 151081 (72) Авторы изобретения

Ин о ст ран цы

Рихард Гешке и Пьер Джорж Феррини (Швейцария

Иностранная. фирма

"Циба-Гейги АГ"

{Швейцария (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИИИДАЗО

f2,1-Ь ТИАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ В ВИДЕ

СМЕСИ ИЗОИЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОИЕРОВ

Ах; (Ф

А у

Изобретение относится к способу получения новых .производных имидазо ; (2,2-Ь! тиазола общей формулы.1,3-диаэациклопент-2-еное кольцо ко- 10 торого может иметь дополнительную связь, Аг„ и Аг1.независимо друг от. друга означают незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой низшиМ алкилом или галогеном фенил, или не- 15 замещенный пиридил, n=O, 1 или 2, Alkнизший алкилен с 2-4 атомами углерода, который отделяет атом азота от . атома серы двумя-четырьмя атомами углерода, при условии, что по мень-,20 шей мере один из остатков Аr„ и Аго не означают фенил, если n=0 и 1,3диазациклопент-2-еновое кольцо означает имидазольное кольцо, или их солей, или смеси изомеров или отдель- 25 ных нзомеров.

Соединения общей формулы 1 обладают противовоспалительными свойствами н могут найти примейение в медицине. 30

Известен способ получения производных имидаэо (2,1-Ь1 тиаэола общей формулы где А r — тиенил, фурил, галоидфенил, нитрофенил, аминофенил, трифторметилфенил, нафтил или бенэил, причем в случае, если Ar — бензил, предусматривается наличие насыщенной связи между положениями 2 и 3, или их солей, заключающийся в том, что соединения общей формулы где Аг имеет укаэанные значения;

R н R - водород или ацил, причем если R„ - ацил, то и и — ацил, подвергают взаимодействию с конденсирующим агентом, например тионилхлоридом, хлорокисью фосфора, хлористым цинком, полифосфорной кислотой при 0-100оС с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

873886

Целью изобретения является получение новых соединений общей формулы

I,êîTîðûå расширяют арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается тем, что согласно способу получения соединения общей формулы 7. или их солей соединение общей формулы

Ark М ФI0)nn

0 где Ar, Ar, n u A ik имеют указанные значения;

Х-реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруп па, подвергают циклизации в среде низкокипящего органического растворителя в присутствии основания и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде соли и/или в виде иэомеров смеси или в виде отдельных иэомеров.

Соединения общей формулы 1 обладают ценными фармакологическими свойствами, s частности противовоспалительной активностью и противоревматическим действием, как это может быть показано в опытах на животных.

Например, в Kaoiin-ðfotenoedem-тесте на крысах при введении <ерез рот дозы менее, приблизительно, 10 мг/кг или s Terpent>п-Р1ецг!tis-тесте на крысах при введении через рот дозы от 30 до 100 мг/кг, соответствующие соединения общей формулы Т проявляют противовоспалительную, соответственно,эксудативную активность.

В частности, ненасыщенные соединения в Adjurans"Агthrit!с -тесте на кры-. сах при введении через рот дозы от

10 до 30 мг/кг также показывают пре-. красную активность.

Пример 1. Суспензию, приготовленную из 7 мл 1,2-дибромэтана, 7 г углекислого натрия и 55 мп изопропилового спирта, перемешивают при комнатной температуре и в течение часа производят смешение с суспензией 4, 7 r 4, 5-дифенилимидазолидин-2тиона в 110 мл 1,5й-ного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают 7 ч при температуре.ее кипения с обратным холодильником,после чего удаляют изопропиловый спирт и дибромэтан на роторном испарятеле.

Оставшуюся суспензию экстрагируют толуолом. Толуольный экстракт промывают раствором соли, сушат сернокислым натрием и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле ° После удаления неполярных примесей зтнловым эфиром уксусной кислоты элюируют смесью этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта, взятых в соотношении 99:1, 5,6-дифенил-2,3,5, б-тетрагидроимидазо(2,1-Ь)тиазол s виде бесцветного маслообразного вещества, которое самопроизвольно кристаллизуется с образованием белого кристаллического продукта с температурой плавления 110-113 С (температура спекания 103 С). После перекристаллизации из метиленхлорида/этилового эфира температура плавления 1321350 С.

Пример 2. Суспенэию, содержащую 3,5 мп 1,2-дибромзтана, 3,5 г углекислого натрия в 30 мл изопропи-.

10 лового спирта, при перемешивании и комнатной температуре смешивают в течение одного часа с суспенэией 3 г

4,5-дианизил-2-меркаптоимидаэола в

50 мл 1,5 Ъ-ного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают

6 ч при температуре ее кипения с обратным холодильником. После этого на роторном испарителе производят удале ние изопропилового спирта и дибром20 этака, оставшуюся суспенэию смешивают с 10 мл 20 %-ного раствора гидроокиси калия, после чего производят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают

$$ раствором соли, сушат сернокислым натрием и затем упаривают. Из полученного остатка после перекристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира выделяют 5,6-ди-(n-метокси30 фенил) -2, 3-дигидроимидаэо (2, 1-b) тиазол, температура плавления которого

152-15 4 С. Кго гидробромид плавится при 200-2060С. аналогичным образом посредством взаимодействия с 2-бромвтор-бутэнолом получают .5,6-ди-(п.метокси-фенил)-2,3-диметнл-2,3-дигидронмидаэо(2,1-Ь) тиаэол с т.пл. 120121о Q

Пример 3. 14,8 r 4,5-дн(и-метоксифенил) -2-бета-оксиэтилмер40 каптоимидаэола растворяют в 50 мп абсолютного пиридина и при перемешивании и температуре приблизительно

-5 С внутри реакционного сосуда к раствору прибавляют по каплям 15,8 r бенэолсульфохлорида в 60 мп абсолютного пнридина. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают

60 ч при 0 С. Эатем реакционную смесь выливают и воду со льдом и произво 0 дят экстрагирование дихлорметаном.

Объединенные и промытые водой три pasa дихлорметановые экстракты сушат сернокислым натрием и затем упаривают досуха. Вязкий маслообразный про 5 дукт кристаллизуют иэ смеси толуола и петролейного эФира. Полученный ука.занным способом 5,6-ди-(n-метоксифенил)-2,3-дигидро(2,1-Ь3тиазол имеет температуру плавления 152-154 Ñ.

Исходный материал может быть полу40 чен, например, следующим образом.

2,5 r натрия растворяют в 220 мл этилового спирта. К полученному раствору прибавляют 35 г 4,5-дианизилимидаэолйн-2-тиона. Получают суспен65 эию, В течение 2 мнн к этой суспенэии

873886,прибавляют по каплям при комнатной 11,6 r неочищенного продукта бентемпературе (перемешивают) 15,7 мл зилпиридил-(3)-кетоноксим-и-толуол2-хлорэтанола. Реакционную смесь пе- сульфоэфира суспензируют в 90 мл ремешивают 1 ч при 60 С и затем 4 ч абсолютного этилового спирта и при при температуре кипения с обратным перемешивании и температуре О C к о холодильником. Непосредственно после приготовленной суспензии прибавляют этого полученную суспензию упаривают по каплям раствор 3,7 r трет-бу5 досуха. Остаток подвергают очистке пилата калия в 30 мл абсолютного при использовании смеси, состоящей этилового спирта. Реакционную смесь из ацетона и воды. перемешивают 2 ч при О С. Затем сусПример 4. К раствору 23 г о пензию фильтруют через нутч-фильтр и паратолуолсульфохлорида в 80 мл пи- фильтрат.тотчас используют на послеридина при перемешивании и .температу- дующей стадии. ре О С прибавляют раствор 20 г 2-2- 3,6 r тиоцианата натрия растворяоксиэтилтио-4(5)-3-пиридил-5(4)-фе- - ют в 60 .мл этилового спирта и пригонилимидазола. Реакционную смесь пере- товленный раствор смешивают с 4,5 мл мешивают 16 ч при ООС, затем вылива- 15 концентрированной соляной кислоты. ют ее в воду со льдом и производят Суспензию подвергают фильтрованию чеэкстрагирование диэтиловым эфиром. рез нутч-.фильтр и фильтрат совместно

После промывки эфирного экстракта во- со спиртовым раствором полученного дой и сушки сернокислым натрием про- альфа-аминобензилпиридил-(3)-кетона изводят упаривание, в резульате чего 20 выдерживают 18 ч при температуре киполучают остаток, из которого после пения реакционной смеси с обратным хроматографирования на силикагеле ... . холодильником. После охлаждения из толуолом и этиловым эфиром уксусной .. реакционной смеси получают посредсткислоты и после перекристаллизации вом фильтрования на нутч-фильтре соответствующей фракции из этилового g5 2,8 r неочищенного 4-фенил-5-пиридилэфира уксусной кислоты получают изо- (3)-2-меркаптоимидазола. В фильтрате мерную смесь 5(6)-(3-пиридил)-6(5)- содержится еще некоторое количество

Фенил-2, 3-дигидро-имидазо 2, 1-Ь) тиа- продукта. После перекристаллизации эол в виде белого кристаллического .. из смеси диметилформамида и водь1 попродукта с температурой плавления щ лучают продукт с температурой плавле150-,151 С. ния 290-300 С.

Исходный материал может .быть полу- 0,8 г натрия растворяют в 200 мл чен следующим образом. этанола. Приготовленный раствор сме10,8 г. бензилпиридин-(3)-кетона шивают с 8 г 1-фенил,5-пиридил(3)-2-, совместно с 40 мл пиридина и раство- 35 меркаптоимидазола и"реакционную смесь рем 8 г оксиамингидрохлорида в .15 мл нагревают с обратным холодильником. пиридина перемешивают 6 ч при 100аС. . после образования прозрачного раствоЗатем реакционную смесь выливают в ра, к нему. прибавляют по каплям воду со льдом и перемешивают 15 мин. 2,3 мл 2-хлорэтанола и реакционную

Выделившийся s осадок кристаллический . смесь нагревают 16 ч с обратным хопродукт отфильтровывают на иутч-филь- 40 лодильником при температуре кипения. тре, промывают его водой и сушат в После этого из реакционной смеси отвысоком вакууме. Б результате получа-. гоняют в вакууме. растворитель и полу-. ют бензилпиридил-(3)-кетоноксим с чеиный остаток распределяют между вотемпературой плавления 122-126 C. дой и этиловым эфиром уксусной кислоК перемешиваемому при -10 C раст-. 45 ты. Органическую фазу промывают вовору 8,5 г бензилпиридил-(3)-етонок- дой и раствором соли, высушивают сима s 20 мл пиридина прибавляют по, сульфатом натрия и. затем упаривают. каплям 5 мин раствор, содержащий . В виде остатка получают кристалличес7, 7 г паратолуолсульфОхлорида s : кий 2-(2-оксиэтилтио)-4(5)-3-пиридил15 мл пиридина. Реакционную смесь 5() 5(4) фенилимидазол. После перекристалвыдерживают 24 ч в холодильнике и лизации из смеси этилового эфира ук- затем выливают в воду со льдом. Пос«. сусной кислоты и этилового спирта ле д про олжительиого перемешивания .. продукт имеем температуру плавления о образовавшийся маслообразный продукт: 157-159 С. Аналогично получают. отвердевает с образованием кристаллы- ди-(n-метилфенил)-2,3,5 6-тетрагидроческого продукта. Полученный крист@а- имидаэо 2,1-.Ь) тиазол, .и лический продукт отфильтровывают на 130 С, 5,6-ди-.(п-хлорфенил)-2,3,5,6нутч-фильтре, проь вают водой и су" . -тетрагидреюеидазо- (2,.1-Ь3 тиазол, т. шат в высоком вакууме. B результате . пл. 128-130 С. получают 11,6 г неочищенного продук- Пример 5., р

О 69 г натрия та с температурой плавления 87"92©С, 60 растворяют в 60 мл этилового спирта который по данным хроматографии в и проготевленный раствор смешивают с капто-4 5-ди-и-метокситонком слое еще содержит, однако, 9,36 г 2-меркап -, -д адцукт...Полученный продукт непасред-.. ФенилимИДазола. Реакционную смесь ственно используют на следующей сна« f перемешивают 30 ют 30 мин после чего ее ф5 мешивают с 3 1 г З-хлор-1-пропанола, ф с

873886 выдерживают массу 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником, производят охлаждение, фильтруют реакционную смесь до получения прозрачного раствора и раствор упаривают досуха. Полученный остаток, представляю щий собой неочищенный 2-(3-оксипро- 5 пилтио)-4,5-ди-п -метоксифенилимида зол, выдерживают 30 мин в 50 мл хлористого тионила при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Затем производят от- 10 гонку избыточного количества хлористого тионила, посредством,отгонки удаляют 100 мл дополнительно прибавленного хлороформа и остаток совместно с 100 мл этилового спирта и 50 мл

-40%-ного раствора гидроокиси калия выдерживают 4 ч с обратным холодильником при температуре кипения реакционной смеси. После этого реакционную смесь упаривают на роторном испарителе, остаток смешивают со смесью воды и льда и проводят экстрагирование этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органическую фазу промывают водой, 25 сушат и упаривают. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуола и этилового эфира уксусной кислоты, взятых в соотношении

ЗО

1:1. В результате перекристаллизации соответствующих фракций из ацетона получают 6,7-ди-п-метоксифенил-2,3, 4,5-тетрагидроимидазо- 2,1-Ь) (1,3)— тиазиы, т.пл. 189-191 С.

Аналогично получают 5,б-ди-(пметоксифенил)-2, 3, 5,б-тетрагидроимидаэо 2,1-b) тиазол с точкой плавления 125-126 С..

П р и ме р б. По аналогии с описанным в примере 5 из 2-меркапто4,5-ди-п-хлорфенилимидазола и 2-хлорэтанола получают 2-(2-оксиэтилтио)

4 5-ди-и-хлорфенилимидазол с т.пл. о

197-199 С, иэ которого в результате циклизации в присутствии хлористого 4$ тионила получают 5,5-ди-п-хлорфенил имидазо 12,1-Ь -дигидротиазол, т.пл.

199 204оС.

Пример 7. К суспенэии

11,8 г 5,6-ди-п-анизил-2,3„5,б-тетра- g() .гидро-4Н-имидаэо (2,1-bj тиазола в

30 мл воды прибавляют 17 мл 1н, соляной кислоты и 5 г й-бензолсульфонилL-(+)-глутаминовой кислоты. При нагРевании смесь растворяется, после чего в результате охлаждения происходит кристаллизация. 1-5,6-Ди-п-анизил-2,3,5,б-тетрагидро-4Н-имидаэо (2, 1-Ь) тиазол N-áåíзолсульфонил-L(+).-глутамат отфильтровывают, промывают водой и обрабатывают раствором 60 гидроокиси натрия. Иэ полученной смеси экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты L-5,б-ди-п-аниэил2,3,5,6-тетрагидро-4Н-имидазо (2,1-b) тиазол. 65

Пример 8. 4,4 r 4,5-ди(п-метоксифенил)-2-р-оксиэтилмеркапто-имидазола растворяют в 1 л хлористого метилена, затем медленно прибавляют раствор из 2, 82 г м-хлорпербен зойной кислоты в 125 мп хлористого метилена и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают и промывают насыщенным содовым раствором. Из органических фаз получают после промывания рассолом и высушивания сульфатом натрия 4,5ди-(n-метоксифенил) -2- р-оксиэтилсульфонил-имидаэол с т.пл. 184 С. Это растворяют в 15 мл абсолютного пиридина и при перемешивании при -5ОС прибавляют по каплям к раствору из

4,2 r бензолсульфохлорида в 15 мл пиридина. Реакционную смесь продолжают о перемешивать в течение 60 ч при 0 С, вливают в ледяную воду и экстрагируют сложным уксусным эфиром. Органические фазы промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают.

Из остатка получают посредством перекристаллизации из этанола 5,6-ди-(пметоксифенил)-?,3-дигидро-имидазол (2,1 — b3тиазолсульфоксид с,т.пл. 176177 С.

Пример 9. 4,5 r 4,5-ди-(пметоксифенил)-2- (-оксиэтилмеркаптоимидазола описанным в примере 3 методом сульфонилируют 15,8 r бенэолсульфохлорида. К раствору дихлорметана, содержащего 4,5-ди-(п-метоксифенил)—

2-Р-бензолсульфонилоксиэтилмеркаптоимидазол, прибавляют 5 г и-хлорпербензойной кислоты и перемешивают 2 ч

:сначала при 5 С, потом при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в ледяную воду, и полученный при этом 4,5-ди-(n-метоксифенил)-29-бензолсульфонил-оксиэтилсульфонилимидазол высушивают досуха, затем растворяют в 100 мл и перемешивают

60 ч. После обработки аналогично примеру 10 получают 5-б-ди-(п-метоксифенил) -2, 3-дигидро-имидазо j2, 1-ЬД тиазолсульфон с т.пл. 186-187 С.

Пример 10. 25 м моль 4-(пметоксифенил)-5-(4-пиридил)о2-меркапто-имидазола суспендируют в 200 мл диметилформамида и .прибавляют 26 моль гидрида натрия и затем перемешивают

30 мин при комнатной температуре.После этого прибавляют 25 моль 1-бром2-хлорэтана, перемешивают в течение ночи при пропускании инертного газа, затем прибавляют 20 моль карбоната калия, кипятят с обратным холодильником, охлаждают, прибавляют 600 мл ледяной воды, .декантируют от выпавших осадков и промывают тщательно водой. Получают сирой 5(6)-(и-метоксифенил)-б(5)-(4-пиридил)-2,3-дигидроимидаэо(2,1-Ь) тиазол. Сырой продукт растворяют в теплом иэопропаноле и медленно охлаждают. Выпавшие кристаллы собирают и перекристаллиэовывают

873886

Формула изобретения

Составитель С. Кедик

Редактор М.Недолуженко Техред Л.Пекарь Корректор Г.Огар

Заказ 9091/89 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 из хлороформа/диэтилового эфира;. Получают 5 †(4-пиридил)-6-(и-метоксифенил) -2, 3-дигидро-имидазо (2, 1-Ь.1 тиазол с т.пл. 170-172 С. Маточные растворы соединяют, при 40 С упаривают до такой степени, что наступает кристаллизация, выдерживают 4 ч при комнатной температуре и отфильтровывают. Фильтрат упаривают из хлороформа/диэтилового эфира, перекристаллизовывают 2 раза. Получают 5-(n-метоксифенил) -6-(4-пиридил) -2, З-ди-. гидро-имидазо С2, 1-Ь) тиазол с т. пл.

187-188 С.

Пример 11. 4,4 г 4 5-ди(и-метоксифенил)-2-Q-оксиэтилмеркапто-имидазола растворяют в 1 л хлорис- того метилена, затем медленно прибавляют раствор из 2, 82 г м -хлорпербензойной кислоты в 125 мл хлористого метилена и перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают и промывают насыщенным содовым раствором. Из органичес-. ких фаз получают после промывания рассолом и высушивания сульфатом натрия 4, 5-ди-(и-метоксифенил)-2-9-оксиэтилсульфонилимидазол с т.пл. 184 С, который растворяют в 15 мл абсолютного пиридина и при перемешивании при

-5 С прибавляют по каплям к раствору из 4,2 r бензолсульфохлорида в 15 мл пиридина. Реакционную смесь продолжают перемешивать 60 ч при ООС, вливают в ледяную воду и экстрагируют сложным уксусным эфиром. Органические фазы промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Из остатка получают посредством перекристаллизации из этанола 5,б-ди(и-метоксифенил)-2,3-дигидроимидазол (2, 1 -Ь)тиазолсульфоксид с т.пп.

176-177 С.

Пример 12. 4,5 r 4,5"дн(и-метоксифенил)-2-fb-оксиэтилмеркапто-имидазола описанным в примере 3 методом сульфонилируют 15,8 г бензолсульфохлорида. K раствору дихлорметана, содержащего 4,5-ди-(n-метокси: фенил)-2-бензолсульфонилоксиэтилмеркапто-имидазол, прибавляют 5 г ихлорпербензойной кислоты и перемешивают 2 ч сначала при 5ОС, потом rlpH комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в ледяную воду, и полученный при этом 4,5-ди-(n-метоксифенил)-2-р-бензолсульфонилоксиэтилсульфонил-имидазол высушивают досуха, затем растворяют в 150 мл и перемешивают 60,ч. После обработки аналогично примеру 11 получают 5,6-ди(и-метоксифенил)-2, 3-дигидро-имидазо

1.2, 1-Ь тиазол-сульфон, т. пл. 186

187 С.

Способ получения производных ими-, дазо(2,1-Ь)тиазола общей формулы .Лr„ ) 60(1

15 Л 1" 2

1,3-диазациклопент-2-еновое кольцо которого может иметь дополнительную .двойную связь, Аг„ и Аг независимо друг от друга означают незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой низшим алкилом или галогеном фенил или незамещенный пиридил; и=0,1 или

2, A)k — низ.аий алкилен с 2-4 атомами углерода, который отделяет атом азота от атома серы двумя-четырьмя атомами углерода при условии, что по меньшей мере один из остатков Аг„ и

Ar не означают фенил, если и=0 и

1, 3-диазациклопент-2-еновое кольцо означает имидазольное кольцо, или их солей, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы н где Аг„, Аг, и и Rl k имеют указанные значения;

Х-реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, подвергают циклизации в среде низкокипящего органического растворителя в присутствии основания и конечный продукт отделяют в свободном виде или в виде соли и/или в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР М 492090 кл. С 07 D 513/04, 1976.