Изобретение отйосится к способу активностью и могут найти применение получения новых соединений, а именно в медицине. циклоалифатических кетоаминов или их Известен способ получения соедисолей, которые обладают биологической неннй общей формулы

Г б вЂ” бн вЂ” жанр вЂ” м Я т

>2 О Р, CH вЂ” бН

Ц. 1 8

3s где В4, В2и КЗ. Которые являются оди- дан е соед не я фармакологиче иаковыми или разными, означают водо- активны и улучшают сердечную деятельрод или гидроксильную группу, метокси- ность Pl). группу или хлор, К4 вЂ” водород или меTHJIbHblH или зтильньтй остаток, К вЂ” во-1а Цель изобретения вЂ” разработка сподород или метильный остаток, 1) вЂ” во- соба получения новых циклоалифатичес6 дород или гидроксильный остаток, Й т ких кетоаминов или их солей на основе и Р, которые являются одинаковыми известного метода, которые обладают или разными, означают водород, метиль- биологической активностью. ный остаток, метокси-группу или хлор, в поставленная цель достигается спопутем взаимодействия соответствующего собом полу ения циклоалифатических амина с ненасыщенным кетоном. кетоаминов общей формулы З

Rz â€” х вЂ” ск-бк-мк-бн(сн.)-dH(oHJ zzz

Ви

88673 где Х - группа СО или СН(ОН);

R вЂ” водород или C -С -алкильная

Я. 6 группа;

R - водород или гидроксильная групЪ па1 5

R - адамантильный остаток или насыщенный или однократно ненасыщенный

С -(-циклоалкнльный остаток, причем он также может быть замщен С1-С4- килькой группой или атомом галогена, 10 нлн их солей, заключающимся во взаимодействии амина общей формулы

Пример 1. 3-13-Окси-3-фенил25

-пропил-(2 )-(3 -)1-циклогексен-1-ил)-3-оксопропил)-амин - %- Нй-НН/

11 . 1

О бнз ОН

Н,М вЂ” Н (Нз)бН (ОН)

Щ) где R> имеет указанные значения, с соединением общей формулы

3 -3 -б =Б

Ra где Х, R и R> имеют указанные эначе-

HHB

Е вЂ” метиленовая группа или атом водорода, и группа -СН -NQR<, где

Кс1, Rg означают низшие алкильные ос74,5 г (0,6 моль) 1-ацетил-1-циклогексена, 93,8 г (0,5 моль) гидро" хлорида 6-норэфедрина и 11 г параформальдегида суепендируют s 400 мл изопропанола и кипятят в течение 9 ч.

Следующие 10 r параформальдегнда до" бавляют в процессе реакции порциями по 2 r. Выкриаталлизовывающийся при охлаждении продукт отсасывают на куче .

5 4 татки, причем Е также может означать два атома водорода, если Х является СО-группой в присутствии формальдегида.

Предлагаемый способ осуществляется о в инертном растворителе при 5-250 С.

В качестве растворителя используют, например, низшие алифатические спирты (этанол, метанол, изопропанол, пропанол), насыщенные алициклическне и циклические простые эфиры (диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир), низшие алифатические кетовы (ацетон), низ- шие алифатические углеводороды или галоидуглеводороды (хлороформ, 1,2-дихлорэтан ), ароматические углеводороды (бензол, ксилол, толуол), ледяную уксусную кислоту, воду или смеси этих средств.

Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде соли известными приемами. н перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. Выход 48Х. Т.пл. гидрохлорида 203-204 С.

Аналогично примеру 1 получают соединения

/ Ь у- вк вЂ” бн (бн )- бн (o ) (см. примеры 2-11 табл. 1 f.

886735

3 л

С Ъ

С Ъ о ю

Е Р е Э о х

333 с а

И х

I" о

Э н

4 о

Ф о о

4 о

Ф ; у и

2 и

4 о

М о а

ССЪ л л сО л

С Ъ

ССЪ х

I х

С 1:у

СМ. л

Сс3 ф

00 л

С Ъ О

Ы 333 а

Щ » ж ь о

С33 х

СсЪ

I л е4

3 о

Ж с0 н е

Э! 1 ао

Р0

t3j

3 о а

М о

2 о

Ц е ж н

Ц о ж (б н

Eh о а

3 о

С3 о

СЧ Э

О О

ОЪ Р3

С Ъ

СЧ

ОЪ.

С 3 333

1 CK

3 О

» Д

СО

С»3

1 Е Е

1 1 Ж A

1 4 1 Ж О

1 5! Е 34

"1"

Э!ей I И(333 1 а аД 4. ео е

Л.! o ЯЙ

I о л

Ц ж ж

Э н

1 м

3» Э о

3»

34 й

СЗЪ

4 ° е о

М 3 л л 00

С Ъ

СЗЪ ССЪ х х ! 1 л х

М о ж

33j н й.-3 Ц

Оi O

° g! C3j

С Ъ Н

Оi 333 g и I

Е С 3 а о

Ii.

Ле

1 р

2 но

Ж е

R о

QÖl

Ф Р

4 о о

3 Ре

N Ф о z !!! Ж

С» Де

М х н о

q В ! ф

e! cooke д!1&

1 и! 2mo, ж, о

td с» жао О л

< 3

cv e л л

МО ее

Р) ж

I о

Из м а

1 сЧ фД л о

"Uâ€”

Ц о р,о

I Л

Г;

1 о а,v

<е

Ц и о хжй

О Фа, и о K 3

1«Ое о о

Ж 13

I ь л о

Щ о

СЧ

I . Ф Ю

CV о7 сч о

CV Ж

ch н

° е !Е! ч « C4 е

ФМ

I ,! М 0

I РеФ

1 П X! . I

I ь (1,!

e) Ж

О м е и о

1 о

«;г v

4 Й Ф о

<о а е М !!! о

yves

Ф л О

Ре N

1 н о

v u а о о 3

4 о О

О Ф ф Ф н

o3g

t.e5 v.

s u я о жсьн оое

3 !!! !!!

Ф н у

1 ф о

1 A

Ое! о

I I

Ж. у Ф л I Pe

1 Ф ож

1.Д « Ж

1 1"

886735

2,2 г (0,01 моль)(2-диметиламино- 5 этил)-циклогексилкетона НСI (получен путем реакции Ианниха l-ацетил-1-цик-, логексена с формальдегидом и диметиламингидрохлоридом и путем последую щего гидрирования с использованием с б-бн,=ан,вЂ” мн вЂ” eH. 3 OH. .II I I

0 (Н5 ОН

2,0 г (0,009 моль)(2-диметиламиноэтил)-циклогексилкетона " HCl и 1, 6 г (0,009 моль ) f-п"окси-норэфедрина растворяют при нагревании в 20 мл изот пропанола. Выкристаллизовывающнйся при охлаждении продукт отсасывают на н бо-бн бн,-мк-бн(бк )бн(он)б к

Пример 17. -(3-Окси-3"фенил- пропил (2) -(3) -цикло г ексил-3-оксо. пвопил) -амин

Пример 14. - 3-Окси"3-фенил-пропил-(2 )-(3-циклогексил-3-оксопропил) амин

13,8 г -(0,1 моль ) циклогексилвннилкетона, полученного путем отщепления

НС1 во время перегонки циклогекснл-Р-хлорэтилкетона, и 15,1 r (0,1 моль g-норэфедрина растворяют в 50 мл изопропанола. При стоянии в течение ночи выкристаллизовывается нужное соединение в виде свободного основания..Полу25 г (3-окси-3-фенил-пропил-(2)-(3) -1-циклогексен-1-ил)-3-оксопропиламнна НС1 растворяют в,250 мл смеси метанола с водой (2:1), смешивают с 2,5 г Рд = C(10X-го) и гидрнруют при 50оС и давлении 5 бар вплоть до окончания поглощения водорода. Затеи

EH =C в качестве катализатора) и 1,5 г (0,01 моль) 6-норэфедрина растворяют при нагревании в 20 мл изопропанола.

Выкристаллизовывающийся при охлаждении продукт отсасывают на куче и перекристаллизуют из этанола. Выход 24Х, т.пл. гидрохлорида 219-221 С.

Пример 15. В-(3-Окси-3-(4-оксифенил)-пропил-(2)-(3-циклогексил-3-оксопропнл)-амин

-нуче и перекристаллизуют из изопропанола. Выход 24Х. Т.пл. гидрохлорида 212-214 С.

Пример 16. Р-(3-Окси-3-фенил-пропил-(2)- (3-циклогексил-3-оксо пропил -амин чение гидрохлорида осуществляется обычным способом с помощью иэопропанольного раствора соляной кислоты.

Т.пл. гидрохлорида 219-221 С. катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме и продукт перекристаллизуют иэ этанола. Выход

85Х. Т.пл. гидрохлорида: 219-221 С.

Следующие примеры стадии восстанов" ленин представлены в табл. 2.

886735

СЧ

:1!

oa» or» о

Р g F4 Р1 осч осч

ЖСЧ ЖСЧ

1 1.

4 а И.а

os oe

33 3 а g p, о

О 4 л л2 Э

p) g Ц,Э

Д Э g E йэ 5о жоом и Р1 до о

Е 4 4 & и о

Э Ж Э Ж

1 С:(С arI жо жв

Х Р Э о и м

an л о

1 о

4 о

Э4 о

Р4

М о

Р Э

E Э I о ж

1 е ° СO л т

gg CV л о о

И л о о

И о. (.) 1

Х л

В о

y e

v 1 о

4 л э о

4 у о о а

g ж

СЧ (II

С Ъ Щ вЂ” о

I Ж

И о

1 Ж

О О

Ж О

CJ о

С! !!!

РЪ

СЧ

СЧ О

1 о О

СЬ о

СЧ о о

СЧ о

v о о о о

v u о о м о

o I Э а и m

Й .Й

5 о! ч 1

51 !

Ц б

Е» .I:

% Э

Ф и

Э о

Ц у.

О) о

3 5 В а -я ж х ж о о о ж ж ж

v v v

886735

14 ол

g ь

4 g4 о сч

g сч

-3

1 Д

1 о

В о

4 л .о Ф

Ц ф 4

g E !л 1

ooct

1 о». охФ

Й 6 Е I

ХоХ1

4 E Ф I

Фж36! во аф»-ф!

34 О М!

ot 3e

М Ф

Ц Ж о ж и с( о

1 РР44

1.u o

I Ô Ж

I Р с»

I Ы Ы

Сс\ а

1 ж о

Q сч

+ сч

Н с о о

1 о о

Ц ф сф ! о

У и л о

Г,Р сас

1 о ц ьс

1 I I

ouce u

Р, Ф И Ю

el ф О

° }С C

44ф;,ФО

»552< о сч сч

©p

СЧ

00 сь !

lfl

° e o

° л сч

Ж 1 о о

1 !

1 и (о

Д g !

Ю с 1 ол осч on g е g c4 !Ссч

W Ф1

4é Мй 46

И о !

1 и о

1,0 i» CO Ф

I сч сч сч сч

„Ц у ф

mvg

9 Р 3 М

p,о а и ф ° E

p,ю g u аоо о КФ ! !41

iii

vzo охи

oooo a

М 4 О фФоа л(дя

Рв g1

uca e

Ф Рай

Ф о м о»

4с

886735

Формула изобретения

1. Патент ФРГ У 1493574, кл, 12 32/20, опублик. 02.12.71.

Составитель Н. Анищенко

Редактор В. Пилипенко Техред A. Ач Корректор М. Демчик

Заказ 10605/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Иосквад Ж-35 Раушская наб. д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 31. Получение свободного основания.

3 г Р-(3-окси-3-фенил пропил-2)-(3-адамантил-3-оксопропил-амин7"гидрохлорида суспендируют в разбавленном аммиаке. Суспенэию многократно встря" хивают с хлороформом. После высушивания и удаления растворителя в вакууме остаток перекристаллизуют иэ изопропанола. Выход 82Х. Т.пл. 119-121 С. 1Р

Данные соединения фармакодинамически активны и вызывают, например, снижение кровяного давления, а также улучшение церебрального или периферического кровотока. Кроме того, они 15 обладают противовоспалительным дейст" вием и отличаются хорошей резорбцией.

Например, при интрадуоденальном введении (находящейся под наркозом собаке) уже спустя 15 мин достигается мак- рр симум биологического эффекта (например, при улучшении кровотока в артегде Х вЂ” группа )CO или 7 СН/ OH/;

Я вЂ” водород или С -Сб -алкильная Зр группа;

К вЂ” водород или гидроксильная

1 т руппа; адамантильнырй остаток или на4 сыщенный или однократно ненасыщенный

С -g -циклоалкильный остаток, причем он также может быть замещен С1-С,1-ал- кильной группой или атомом галогена, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что амин общей формулы 11

>4в вЂ” Ф Ф (Оя1

/ Яф где Rg имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением43 общей формулы 1(1

16 рии Femoral is), Отличная резорбция также проявляется в том, что наступающие биологические эффекты (например, повышение кровотока в артерии

Femoralis) при одинаковой дозе как при интрадуоденальном введении,так и также при внутривенном введении примерно идентичны.

Предлагаемые соединения йригодны для получения фармацевтических составов. Фармацевтические составы или медйкаменты могут содержать .одно или несколько соединений или также их смесей с другими фармацевтически активными веществами.

1. Способ получения циклоалифатияеских кетоаминов формулы 1 где Х, К,1 и R д имеют указанные значения q

Е вЂ” метиленовая группа или атом водорода, и группу СН21(Р 1 -, где R, (, -- означают низшие алкильные остатки, причем Е также может означать два атома водорода,,если Х является >СОгруппой, в присутствии формальдегида, причем в случаях, когда Р.(содержит, двойную связь и/или Х означает .,- СО-группу, и в случае необходимости эту двойную связь и/или . СО-группу восстанавливают и полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде . солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе