Способ получения бензопиранкарбоксамидов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<11>886746 (61) Дополнительный к патенту— (51)М. Кл.

С 07 D 311/66// A 61 К 31/35 (22) Заявлено 123.1.79 (21) 2599151/

/2841708 /23-04 (23) Приоритет 170378 (З2) 170377

21.0 377 (31) 778534 и 779648 (33) США

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытии

Опубликовано 30.1181.Бюллетень ¹ 44 (53) УДК 5 4 7. 814. ,1.07(088.8) Дата опубликования описания 301181

Иностранец

Джон Бернард Карр (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Шелл Интернэшнл Рисерч Маатсхаппий Б.B." (Нидерланды) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОПИРАНКАРБОКСАМИДОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений бензопиранкарбоксамидов общей формулы I

С вЂ” 34Н.—.СН вЂ” СН- СНс где Х вЂ” атом водорода или оксигруппа; 1 и — атом водорода или галогена, циклогексил или фенил;.

n — целое число, равное 0 или 1, и в случае, когда Х вЂ” оксигруппа, эта группа находится в цис-положении, относительно группы соединений

О

II — e — мн — бн,— бх- бк, 20 обладаюй:,их гиполипемическими свойствами.

Сгособ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия эфиров карбоновых кислот с первичным или вторичным амином с получе-25 нием амидов (11.

Цель изобретения - получение новых соединений — бензопиранкарбоксамидов обладающих биологической активt

HOCTbI0

Указанная цель достигается тем, что соединение общей формулы

O 0

II

С вЂ” О =.т . где R,n и Х имеют вышеуказанные значения;

У вЂ” низший алкил, подвергают взаимодействию с 2-пропениламином E среде органического растворителя.

Процесс предпочтительно проводят при температуре кипения реакционной среды в подходящем растворителе, предпочтительно этаноле, с использованием от 4 до 6-кратного избытка

2-проренамина..

Соединения общей формулы характеризуются свойством подавления липогеноза у млекопитающих, например снижения уровня содержания холестерина и триглицеридов в крови млекопитающих.

Пример 1. 6- Хлор-3,4 -дигидро-й-(2-пропенил)-2Н-1-бензопиран-2-карбоксамид.

Раствор 3,1 r 6-хлор-3,4-дигидро2Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты в 15 мл тионилхлорида нагревают с

886746

1 обратным холодильником 45 мин. Затем отгоняют .избыток тионилхлорида и остаточную жидкость отбирают в 50 мл метиленхлорида. К перемешиваемому раствору каплями добавляют раствор

2,5 r 2-пропенамина в 10 мл метиленхлорида. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, затем промывают водой, сушат if>SO и растворитель отгоняют. Соединение в виде бл дножелтого твердого вещества с т.пл.

112, -114 С получают путем колоночной хроматографии твердого продукта через силикагель с использованием растворителя М 3 (смесь тетрагидрофурана,,этилацетата и гексана при объемном соотношении 4:30:бб)в качестве элюента с последующей перекристаллизацией продукта иэ метиленхлорнда и гексана.

Пример 2..3,4-Дигидро-й-(2-пропенил)-2Н-1-бензопиран-З-карбоксамид.

Раствор 10,4 r метилового эфира

2Н-бензопиран-3-карбоновой кислоты в 50 мл метанола, содержащего 300 мг . катализатора — 10ú палладия на угле, подвергают гидрогенизации в аппарате

Парра.1,5 ч при начальном давлении

3,09 ати. Затем смесь фильтруют через. слой цеолита (товарный знак), из фильтрата отгоняют растворитель, и продукт подвергают вакуумной дистилляции с получени м метилового эфира 3,4-.дигидро-2Н-1-бенэопиранкарбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости, т. кип. 86-88 С при давлении 0,001 Торр.

Раствор 5 r полученного соединения и 5,,7 г 2-пропенамина в 50 мл этанола подвергают нагреванию с обратным холодильником 6 сут. Отгонка растворителя с последующей обработкой продукта древесным углем и перекристаллиэацией обработанного. продукта из эфира гексана дает целевое соединение в виде белых кристаллов, т.. пл. 114 с 5 115 50 С °

П р и и е р 3. 3,4-Дигидро-й-(2 кровенил)-2Н-1-бензопиран-2-карбоксАМИД, Соединение получают в виде белых кркеталлов с т. пл. 76-77 С из этилового эфира хроман-2-карбоновой кислоты и 2-пропеиамина аналогично примеру 2.

Пример 4. 3,4,-Дигидро-бфенил-й-.(2-пропенил)-2Й-1-бенэопирак-2--.àpáîêcàìèä.

Соединение получают в виде белого твердого вещества,т.пл. 123-124 С иэ о . этилоаого эфира 3, 4-дигидро-б-фенил2Н-1-беиэопиран-2-карбоновой кислоты и 2-пропенамина аналогично примеру 2.

Пример 5. б-Циклогексил3, 4-дигидро-й-(2-пропенил)-2Н«1:бенэопиран-2-карбоксамид.

Соединение получают в виде белых кристаллов с т.пл. 93-94 С аналогично примеру 2 иэ этилового эфкра б-циклогексил-3, 4-дигидро-2Н-1-бенэопиран-2-карбоновой кислоты и 2-пропенамина.

Пример б. 6-Хлор-3,4-дигид« ро-. и - (2-пропенил) -2Н-1-бе из опиран- 3карбоксаМИД

К перемешиваемой, нагреваемой с обратным холодильником смеси 50 г

3-хлор-б-гидроксибензальдегида и

62 мл акрилонитрила в 50 мл воды каплями на протяжении трех часов добавляют раствор 12,8 г гидроокиси натрия в 120 мп воды. Затем добавля» ют дополнительно 62 мл акрилонитрила и перемешиваемую смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, после

13 чего оставляют стоять при комнатной температуре на ночь. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением твердого вещества, которое перекристаллизовы2О ваит из этанола, Раствор фильтруют и охлаждают с получением б-хлор-3,4дигидро-4-гидрокси-(2Н)-1-бензопиран-3-карбонитрила в виде твердого вещества. Смесь полученного соединения с 250 мл метанола, содержащего 2мл серной кислоты, нагревают с обратным холодильником 4 сут и растворитель отгоняют. Результирующий остаток хроматографируют на силикагеле с использованием растворителя Р 3 в каЗО: честве элюента. Полученный на выходе продукт подвергают вторичный хроматографической очистке и перекристаллнзовывают из эфира с получением метил б-хлор-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата в виде светло-желтых игл с т.пл.

10 б-109 С.

700 мг такого соединения растворяют в 75 мл этилацетата и раствор обрабатывают водородом (2,11 ати) в

40 присутствии катализатора (10Ъ палладия на угле) 8 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и раетворитель отгоняют с получением метил-б-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата в виде желтой жидкости.

Смесь 500 мг полученного выше соединения, 5 ял 2-пропенамина и 25 мл этанола нагревают с обратным холодильником 18 ч. Затем отгоняют растворитель н остаток отбирают в метиленхлориде, растирают вместе с гексаном и охлаждают с получением твердого вещества. Твердое вещество вторично растворяют в этаноле, раствор пропускают через короткую колонку с силикагелем и из элюата. отгоняют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из метиленхлорида гексана с получением целевого соединения в виде белых игл с т.пл. 171фО 171,5 С.

Пример 7. б-Хлор-гидрокси-й-(2-пропенил)-2Н-1-бензопиран-2-карбОксамид (цис-изомер).

Раствор 512 г этилового эфира д б-хлор 3,4-дигидро-4-гидрокси- Н-<886746 бензопиран-2-карбоновой кислоты (по.лученного обработкой этилового эфира б-хлор-3,4-дигидро-4-окси-2Н-1-бенэопиран-2-карбоновой кислоты борогидридом натрия}, 570 мг 2-пропенамииа и 20 мл этанола перемешивают при комнатной температуре 72 ч, затем перемешивают 3 ч.при нагреве на паровой бане. Отгоняют растворитель и остаток кристаллизуют из метиленхлорида-гексана с получением целевого соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 129130 50 С

Пример 8. Испытания с целью определения степени ингибирования липогенеэа, характерного для соединвни полученных в примерах 1-7, проводят в соответствии со следующей общей ме тодикой.

Тканевые срезы (200 мл печени, :150 мг для жировой ткани) инкубируют при 37 С 2 ч со встряхиванием в 3 мл бикарбонатного раствора Кребса-Рингера, содержащего ионы кальция в концентрации, равной половине нормальной, 60 мкмоль глюкозы/ 0,5 мкКи глюкозы- 4С,300 мк ед. инсулина и

53 диметилсульфоксида (ДМСО). Испытываемые соединения присутствуют в концентрации 100 мг на 1 мл инкубационной смеси.

Инкубирование прекращают добавлением 0,25 мл 1 н.серной кислоты.

Инкубационную смесь экстрагируют

26 мл хлороформа метанола(2г1 по объему). Экстракты проьивают.по

Фолчу, подвергают воздушной сушке и производят подсчет в жидкостном сцинтилляционном счетчике с добавлением 15 мл счетной текучей среды (две части толуола, содержащего

0,4 вес./об.Ъ продукта на одну часть

Тритона Х-100). Испытания проводятся с тройным дублированием и сопровождаются контрольными испытаниями, для которых все ингредиенты, пропорции и условия были теми же, за исключением отсутствия испытуемо- го соединения. Из полученных данных рассчитан процент ингибирования синтеза липидов, характерный для испытуемых соединений, Результаты приведены.в табл. 1.

Таблица оваиие лиазования, В

83

Продолжение табл.1

72

76

67

Пример 9. Влияние соединеf$- ний примеров 1 и 2 на уровень содержания холестерина и триглиперидов в крови млекопитающих определяют следующим путем.

В соответствии с методикой Шурра щ гиперлипемию индуцируют у крыс внутрибрюшинной инъекцией Тритона

WR-1339 (оксоэтилированный третичнооктилфенольноформальдегидный полимер, фирма "Ruger Chemical Со"), причем используют четыре группы по десять .белых крыс-самцов расы Sprague-OauIey весом 260-280 r каждая. Но прошествии двухнедельного.перцода стаби.лизации две группы (1II и 1Ч) подвергают голоданию 24 ч. Затем каждой крысе делают инъекцию полимера в солевой среде (0,15 М раствор хлористого натрия, 62,5 мг полимера на миллилитр раствора), при дозировке

225 мг полимера на килограмм веса крысы. Две контрольные группы (! и

II) также голодают, и каждой крысе, вводят 2 мл солевого раствора. Группы II u IV получают в солевом растворе испытываемые соединения, тогда

4о.как группы I u. III получают только солевой раствор. Концентрация испытываемого соединения в coqesoM растворе составляет 8,22 х 10 ммоль/мл.

Полная дозировка составляет

4 0,124 ммоль/кг веса кРысы. Каждая крыса получает две двухмиллилитровые дозы с помощью желудочной интубации, первую — непосредственно после инъекции полимера, а другую - спустя

20 ч. Голодание продолжается после инъекции полимера. По прошествии

43 ч после инъекции полимера крыс подвергают анестезии, кровь отбирают из аорты абдоминально и центрифугируют. Содержание триглицеридов в

И-плазме определяют rio методике Голуба.

Результаты приведены в табл. 2 и 3.

Сравнение групп I и !I показывает наличие эффекта лекарственного препарата по отношению к нормальным

g() крысам. Соединение примера 1 существенно снижает уровень содержания халестерина в сыворотке у нормальных крыс (табл. 2).

886746

Таблица 2

Содержание холестерина в плазме

Группы животных

Соеди нение

Контрольная

Гиперлипемия

Тритоном

I. (обработка лекарством) 1 ч (обработка лекарством) 71,4 и 8 04

62,8+ 8,77

6364 12,18

102, б+ 17, 38

109, б+ 22, 14

144,9 + 72, 88

167, 1+ 72, 76

64,9+ 12,04

Содержание триглициридов в плазме

Соеди нение

Группы животных

Контрольная

Гиперлипемия

Тритоном

11(обработка лекарством) 1Ч(обработка лекарством) 39,2 + 4,80

48,1+ 16,8

43„8+ 6,52

33,1+ 9,09

44, 7.» 10, 97

39, б 8,-24

142,5+ 64,52

136,8+ 60,8

Формула. изобретения

- С-НН- СН -СН-СН

ВНИИПИ Заказ 10606/89 Тираж 446 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Для групп 111 и I V характерно наличие гиперлипемии, причем группа I I контрольная, а группа IV поЛучает экспериментальный лекарственный преларат. Соединения по примерам 1 и 2

Способ получения бензопиранкарбоксамидов общей формулы 1..50 где Х вЂ” атом водорода или оксигруппа;

R» атом водорода или галогена, . ци кло ген сил или фе нил; и - целое число, равное 0 или 1 случае если Х вЂ” оксигруппа, эта

I и от-. 55 группа находится в цис-положении от-. носительно группы существенно снижают уровень содержания холестерина. Оба .соединения обеспечивают также существенное снижение уровня содержания триглицеридов в случае гиперлипемической группы (табл..3).

Таблица 3

oòëèчающийсятем,что соединение .общей формулы II о

C — О- (з) где R,ï,Õ имеют вышеуказанные значения, а У вЂ .низший алкил, подвергают взаимодействию с 2- пропенамином в среде органического растворителя.

Приоритет по признакам:

17,03.77 при X — оксигруппа и

R — атом галогена, циклогексил или фенил,n — целое число, равное 0 или 1.

21.03.77 при Х- атом водорода, R — атом гапогена и п — целое число, равное 0 или 1.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Неницеску К.Д. Органическая химия. М., ИЛ, 1962, т.1, с. 760.