Способ получения производных 5/или 6/-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2-кислот или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (5i)e. К . (22) Заявлено 150179 (21) 2513755/

/2708672/23-04 (23) Приоритет 26.08.77 (32) 27.08,76

С 07 D 235/24//

А 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР оо деяам изобретений и открытий (31) 75684 (33) Люк сембург

Опубликовано 07.1281Бюллетень М2 45

Дата опубликования описания 07.1281 (53) УДК 547. 781.

-785.07(088.8) Иностранцы

Эрнст Габихт, Пиэр Джордж Феррины и Альфред Саллманн (Швейцария)

Авторы (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5 (ИЛИ 6)-АЦИЛИРОВАННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛКАРБОНОВЫХ-2

КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Изобретение относится к способу получения новых производных бенэимидазолкарбонохых — 2 кислот,а именно, к 5 (или 6)-ацилированным бензимидазолкарбоновым — 2 кислотам общей формулы 1

) — х (2) Lt00X

ll N

R где Х вЂ” означает оксиметильную или этерефицированную в простой эфир оксиметильную группу, а R„, R, Кк имеют вышеуказанные значения, окисляют преимущественно перманганатом калия в водном инертном органическом растворителе с выделением целевого продукта в свободном виде в виде эфира или в виде соли;

В качестве растворителя используют, преимущественно ацетон или

25 пиридин.

Пример 1. Суспензию 2,95 r

5-бутирил-6-метилбензимидазолил-2--метанола в .180 мл ацетона разбав" ляют 140 мл воды, причем при перемешивании получается раствор. Этот где R — Н или низший алкил, R - С -С4- алкил, С g — цикло1 алкил, или фенил, причем группа

R CO может находиться в 5 или 6 по1 ложении бензимидазольного кольца, R - Н HJIH Сй-С 4 — BJIEHJI

R — Н, низший алкил, низшая алкок1 сйгруппа или галоген, или их соли, обладающие фармакологическими свойствами, в частности антиаллергическим действием.

Широко Известно получение карбоновых кислот окислением соответствующих спиртов или простых эфиров (1) °

Белью изобретения является синтез .новых производных 5 (или 6) — ацилированных бензимидазолкарбоновых2 кислот общей формулы (1) °

Поставленная цель достигается тем, что соединения общей формулы (2) 888819 раствор при комнатной температуре смешивают с 2,95 r перманганата калия и перемешивают еще нри комнатной температуре в течение часа, причем. фиолетовая окраска окислителя исчезает и осаждается коричнево-черный шлам двуокиси марганца. При пониженном давлении удаляют ацетон, фильтруют полученную суспензию с помощью препарата с диатомовой землей(Hiflo) и проживают водой. рН фильтрата доводят до 3-3,5 при помощи уксусной кислоты. Образовавшийся хлопьевидный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 35ОС.

Полученяая таким образом 5-бутирил-б-метилбензимидаэолкарбоновая-2 15 кислота в зависимости от скорости нагревания плавится с разложением при 127-137оС.

Натриевую соль 5-бутирил-б-метилбензимидазол-карбоновой-2 кислоты 20 можно получить путем лиофилизации раствора свободной кислоты в водном растворе эквивалентного количества гидроокиси натрия.

Исходный материал можно получить следующим образом:

К желтой суспензии 900 мл 3-хлор толуола и 367,5 r хлористого алюминия (тонкоизмельченного) добавляют по каплям 266 г хлорида масляной кислоты Во время прибавления образуется гаэ хлористого водорода; происходит экзотермическая реакция (температуру повышают до 70 С), и хлористый алюминий растворяется. По окончании добавления хлорида масляной кислоты температуру реакционной смеси поддерживают равной 70ОС вплоть до прекращения газообразования (примерно 45 мин), затем охлаждают до 50ОС и выливают на 2500 г 40 льда.

Собирают смесь и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты органический экстракт дважды промывают 2 н. раствором соляной кислоты, один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, дважды 2 н.. водным раствором карбоната натрия и один раз насыщенным раствором хло ристого натрия, сушат и упаривают. 0

Полученный таким образом коричневый маслянистый остаток дистиллируют; получают смесь 4-хлор-2-метилбутирофенона и 2-хлор-4-метилбутирофенона при 160-163 С 14 мм рт.ст

К концентрированной серной кислоте (1275 мл), охлажденной до температуры от -20 до -25 С с помощью

d смеси двуокиси углерода и хлороформа прибавляют по каплям при хорошем перемешивании в течение 10 мин 60

285,5 г смеси .4-хлор-2-метилбутирофенона и 2-хлор-4-метилбутирофенона.

Полученный раствор при температуре от -20О С до -25 С в течение 35 мтн обрабатывают смесью из 240 мп кон- Я центрированной серной кислоты и 75 мл

100%-ной азотной кислоты (плотность

1,52) и затем перемешивают еще в течение 15 мин, причем температуре дают повыситься до -15 С. Смесь выливают в 8000 мл ледяной воды! полученное в виде осадка масло экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промывают один раз водным раствором бикарбоната натрия и один раз водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в двойном количестве горячего метанола и выдерживают в течение 16 ч. Кристаллический осадок отфильтровывают, проьывают холодной водой и сушат при 100 мм рт.ст. и при комнатной температуре в течение 18 ч. Так получают 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон, который плавится при 7172 С.

Раствор 120,7 r 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона в 250 мл диметилсульфоксида нагревают до температуры 95-100 С, причем уже во время нагревания пропускают сильный поток аммиака. В течение следующих 18 ч обрабатывают газом аммиака при температуре 95-100 С затем охлаждают и выливают в приблизительно 5000 мл смеси лед - вода. Продукт начинает выпадать в виде смолы, но при перемешивании кристаллизуется. Фильтруют, грубый продукт растирают и промывают водой, затем растворяют примерно в 1000 мл этилового эфира уксусной кислоты.. Раствор сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в 245 мл бензола, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют, Фильтрат разбавляют 490 мл петролейного эфира и кристаллический 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенон отфильтровывают. Т.пл. 90-92 С.

Раствор бб,б r 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенона в 600 мл диоксана и 150 мл воды нагревают при перемешивании до температуры дефлегмации и в течение 15 мин смешивают по каплям с раствором 240 г дитионита натрия в 1050 мл воды. Реакционную смесь кипятят еще 15 мин, затем обрабатывают в течение 30 мин

150 мл концентрированной соляной кислоты путем добавления ее по каплям, причем достигают значения рН 3, при этом образуется довольно много двуокиси серы. Органический растворитель упаривают, остаток, с помощью гидроокиси натрия доводят до щелоч- ной реакции и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия.и упаривают. Полученный таким образом 4,5-диамино-2-метилбутирофенон с т.пл. 84-87 С применяют без дальнейшей очистки.

8888)Ч

Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона в .4,5-диамино-2-метилбутирофенона может происходить также следующим образом, причем можно исходить также из сырой смеси изомеров.

24,5 сырого хлор-метил-нитро-бензофенона (примерно 75%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) растворяют в 300 мл этанола и переводят в автоклав. Затем пропускают 50 г аммиака и в течение 12 ч нагревают до 100 С. Под пониженным давлением выпаривают досуха, смешивают с 200

2 н.раствора соляной кислоты, нагревают в течение часа до 80-90ОС, охлаждают путем добавления льда до

10-15ОC и отсасывают. Осадок растворяют в метиленхлориде, сушат сульфатом натрия и, в заключение, при добавлении циклогексана упаривают.

Кристаллический 4-амино-2-метил-5нитробутирофенон отсасывают и промывают петролейным эфиром. Т.пл. 9295о С.

66, 7 F 4-амино-2-метил-5-нитробутирофенона растворяют в 900 мл метанола,.смешивают с 7 г никеля

Ренея и гидрируют при 20-25ОC при нормальном давлении. После поглощения 19,6 л водорода гидрирование прекращают, отфильтровывают катализатор, смешивают со 100 мл концентрированной соляной кислоты и удаляют метанол при пониженном давлении. Отсасывают кристаллический 4,5-диамино-2-метилбутирофенонгидрохлорид, промывают смесью этанол-эфир и высушивают.

Продукт плавится при температуре выше 160ОС с .частичным разложением.

Смесь 44,6 r.ñûðîão 4,5-диамино-2-метилбутирофенона и 25 г гликолевой кислоты нагревают в атмосфере азота до внутренней температуры

130 С и выдерживают при этой температуре в течение полутора часов.

Темно-коричневую реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и растворяют примерно в 300 мл

2 н.раствора соляной кислоты, раствор, содержащий коричневые хлопья, смешивают с препаратом активированного угля и фильтруют через препарат с диатомовой землей (Н1Й3о).

Прозрачный коричневый фильтрат путем добавления водного концентрированного раствора гидроокиси натрия доводят до значения рН 9. Охлаждают на ледяной бане и кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 100 мм рт.ст. и 50ОС в течение 6 ч. Продукт. растворяют в 100 мл горячего этанола, добавляют препарат активированного угля и фильтруют, а фильтрат .разбавляют 100 мл воды. Полученный таким образом 5-бутирил-6-метилбензимидазолил-2-метанол отфильтровывают и

d0

65 промывают водой и диэтиловым эфиром. Т.пл. 176-178 С.

Пример 2. Раствор 1,23 r

5-бутирил-1,6-диметил-бензимидазолил-2-метанола в 75 мл ацетона и

25 мл воды обрабатывают при перемешивании 1,2 г перманганата калия, который добавляют весь сразу. Через

30 мин после начавшейся слабоэкзотермической реакции начинает осаждаться двуокись марганца. Через 4 часа к реакционной смеси прибавляют небольшое количество изопропанола, затем органическому растворителю дают испариться при понИженном давлении. Оставшуюся водную суспензию фильтруют через препарат с диатомовой землей (HifEo). Мутный фильтрат дважды экстрагируют хлороформом, органический экстракт отбрасывают.

Водную фазу при пониженном давлении освобождают от последних следов хлороформа и затем обрабатывают препаратом активированного угля и фильтруют. Фильтрат при помощи уксусной кислоты подкисляют до рН 3-4, после чего начинает-осаждаться 5бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновая-2 кислота в виде мелких иголок. Охлаждают, отфильтровывают осадок, промывают его водой и диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре в высоком вакууме. Т. пл. выше 110 С (c разложением) . Натриевая соль плавится при 275-278 С (из водного ацетона).

Исходный материал можно получить следующим образом.

Смесь из 24,1 r 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона и 250 мл 333-ного раствора метиламина в этаноле выдерживают при комнатной температуре; кристаллический исходный материал медленно растворяется, причем появляется желтая окраска. Реакция слабоэкзотермическая, и поэтому смесь охлаждают водяной баней, чтобы предотвратить сильное улетучивание метиламина. Через 20 мин получают полный раствор и затем начинает осаждаться осадок. В течение 16 ч раствор выдерживают при комнатной температуре и потом, при пониженном давлении, упаривают досуха. К остатку прибавляют диэтиловый эфир (примерно 1000 мл), лед и карбонат натрия, взбалтывают и отделяют органическую фазу. Ее дважды промывают водой, а водный раствор вновь промывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до объема в 300 мл, затем разбавляют

100 мл петролейного эфира и дают охладиться. Выделившийся желтый кристаллический 2-метил-4-метилаь.ино-5-нитробутирофенон отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают на воздухе.

888819

Т. пл. 107-108 С.

Раствор 4,7 г 2-метил-4-метиламино-4-нитробутирофенона в 40 мл диоксана разбавляют водой и нагревают до температуры дефлегмации. Затем в течение 10 мин обрабатывают раствором 16 r дитионита натрия в 70 мл воды, причем желтая окраска реакционной смеси бледнеет. Еще в течение

15 мин кипятят с обратным холодильником, значение рН понижают до 3 пу" тем добавления примерно 30 мл б н ° раствора соляной кислоты и кипятят еще раз в течение 15 мин с обратным холодильником, в течение которых улетучивается двуокись серы. Значение рН реакционной смеси понижают до 2, еще раз кипятят приблизительно

5 мин с Обратным холодильником и затем выпаривают диоксан под пониженным давлением. Из оставшегося раствора осаждается гидрохлорид-5-амино-2-метил- 4-метиламинобутирофенона; суспензию охлаждают, доводят до щелочной реакции с помощью концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом.

Органический экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают.

5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенон плавится при 126-128 С.

Перевод 4-хлор-2-метил-5-нитробутйрофенона в 4-амино-2-метиламинобутирофенон можно также осуществлять следующим образом, причем можно тоже исходить из сырой изомерной смеси.

241 г сырого хлор-метил-нитробутирофенона (примерно 75о-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) суспендируют в 1200 мл этанола и добавляют 1200 мл 33%-ного раствора метиламина, после чего наступает экзотермическая реакция. Два дня выдерживают, затем упаривают при пониженном давлении до сухого остатка, смешивают с 600 мл 2 н.раствора соляной кислоты и нагревают в течение часа до 80-90 С. Путем добавления льда охлаждают до 150 С, отсасывают кристаллический осадок, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат сульфатом натрия, выпаривают метиленхлорид при пониженном давлении, в конце при добавлении циклогексана и петролейного эфира (диапазон кипения 60-80 С), охлаждают и отсасывают 2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенон с т.пл. 105-107 С.

59,1 r 2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенона растворяют в

1000 мл метанола, прибавляют б г никеля Ренея и гидрируют при 2025 С и нормальном давлении. После поглощения 16,8 r водорода гидрирование прерывают, раствор слегка нагревают до растворения выпавшего

65 рированную соляную кислоту и затем экстрагируют .этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывают 2 н.раствором соляной кислоты, фильтруют через препарат с диатомовой землей (Hifl>o) и еще осадка, отфильтровывают катализатор, разбавляют 50 мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают до 3 С и отсасывают . Получают гидрохлорид

4-амино-2-метил-5-метиламинобутирофенона с т.пл. выше 180 С (с разложением).

Смесь 9,8 r 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона и 4,15 г гликолевой кислоты нагревают в масляной бане до 130 С. Через 150 мин реакционный продукт вместе с продуктом второй загрузки из 3 г 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона и 1,27 г гликолевой кислоты растворяют в 300 мл 2 н.раствора )5 соляной кислоты и фильтруют. Фильтрат доводят до щелочной реакции, осевшее масло экстрагируют тремя порциями этилового эфира уксусной кислоты, органический экстракт про20 мывают дважды водой, сушат, фильтруют и упаривают. Коричневый маслянистый остаток самопроизвольно кристаллизуется и затем его перекристаллизовывают из этилового эфира

25 уксусной кислоты. Полученный таким образом 5-бутирил-l,б-диметилбензимидазолил-2-метанол; плавится при

141 5-142 5 С.

/ Ф

Пример 3. К раствору 1,15 г

5 (6)-валерилбензимидазолил-2-метанола в 75 мл ацетона и 55 мл воды прибавляют 1,15 г перманганата калия, который подают сразу весь, и в течение часа перемешивают нри комнатной температуре. Через 5 мин начинает осаждаться двуокись марганца, а через 30 мин исчезает фиолетовая ок" раска. Ацетон выпаривают при пониженном давлении; оставшуюся смесь фильтруют через препарат с диатомо40 вой землей (Н1Яо) и остаток на фильтре промывают водой. При помощи уксусной кислоты значение рН понижают до 4; образовавшийся остаток отфильтровывают, промывают водой и сушат при комнатной температуре.

Полученная таким образом 5(6)-валерилбензимидазолкарбоновая-2 кислота плавится при 1450С (с разложением) .

Исходный материал получают сле 0 дующим образом.

К смеси из 346 мл хлорбензола и 120 г валерилхлорида при комнатной температуре порционно, в течение

1 часа добавляют хлорид алюминия, причем одновременно нагревают до

70 С. В течение последующего часа перемешивают при этой же температуре, затем охлаждают до 25 С и выливают темно-красную реакционную смесь на 1000 г льда. Добавляют концент888819

10 раз промывают 2 н. раствором соляной кислоты, дважды водой, 2 н. водным раствором карбоната натрия и снова водой. Высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют. Получают 4-хлорвалерофенон при 155-156QC/14 мм рт.ст.

Продукт кристаллизуется и плавится при 28-30 С.

При охлаждении смесью лед — хлористый натрий к 50 мл концентрированной серной кислоты, при перемешивании добавляют 9,9 г 4-хлорвалерофенона. При слабо-экзотермической реакции большая часть продукта растворяется и образуется желтая суспензия, к которой при сильном перемешивании и при температуре от

-l0 до -5 С, в течение 10 мин добавляют смесь иэ 20 мл концентрированной серной кислоты и 10,4 мл концентрированной азотной кислоты (плотность = 1,52). Через 5 мин реакционного времени выливают на лед и водную смесь экстрагируют хлороформом. Органический экстракт промывают водным раствором карбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия и фильтруют на силикагеле. После упаривания фильтрата получают 4-хлор-3-нитровалерофенон в виде маслянистого остатка.

Через раствор 18,1 г 4-хлор-3-нитровалерофенона в 40 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре пропускают газообразный аммиак.

Сразу же появляется желтая окраска и растворитель нагревается до температуры свыше 40 С. Через 105 мин (конечная температура 32 С) реакционную смесь, при дальнейшем пропускании аммиака, нагревают до.70 С и в о течение двух часов выдерживают при этой температуре, затем еще два часа нагревают до 95 С. После охлаждения выливают примерно в 400 мл воды, затем подкисляют концентрированной серной кислотой и через несколько минут снова доводят до щелочной реакции с помощью концентрированного водного раствора аммиака. Желтые кристаллы осадка отфильтровывают; влажные кристаллы растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, раствор высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Кристаллический остаток растворяют в горячем бензоле, =мешивают с силикагелем и фильтруют.

Все еще коричневый фильтрат разбавляют петролейным эфиром, еще раз обрабатывают силикагелем при нагревании и фильтруют. Фильтрат разбавляют петролейным эфиром; выкристаллизовывается 4-амино-3-нитровалерофенон, затем его фильтруют. Т.пл.

115-117 С.

Суспензию 3,9 г 4-амино-3-нитровалерофенона в 35 мл диоксана и

55 бО

9 мл воды нагревают до температуры дефлегмации и к полученному раствору, в течение 10 мин при нагревании до кипения добавляют 14 r дитионата натрия в 60 мп воды. Кипятят еще в течение 15 мин с обратным холодильником, затем добавляют по каплям

6 н. соляную кислоту до значения рН 3, причем улетучивается немного двуокиси серы. Значение рН понижают до 2, дают прореагировать несколько минут и затем удаляют органический растворитель при пониженном давлении. Оставшуюся водную суспензию на холоде доводят до щелочной реакции и экстрагируют пятью порциями по

50 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты промывают дважды водой, сушат, фильтруют и упаривают. Получают 3,4-диаминовале" рофенон в форме коричневых кристаллов с т.пл. 106-107 С.

Смесь из 2,9 r 3,4-диаминовалерофенона и 1,5 г гликолевой кислоты нагревают в атмосфере азота в течение двух часов при 130 С. После охлаждения реакционный продукт растворяют в 2 н.соляной кислоте, смешивают с препаратом активированного угля, фильтруют через препарат с диатомовой землей (Н1Ло) и фильтрат доводят до щелочной реакции путем добавления концентрированного водного раствора гидроокиси натрия. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и высушивают. Полученный таким образом 5(6)-валерилбензимидазолил-2-метанол плавится при 134-136 С.

Пример 4. Аналогичным образом, как о исано в примерах 1-3, можно получить следующие соединения

6-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 132 С (с разложением);

5(6)-бутирилбензимидазолкарбоноо вую-2 кислоту с т.пл. выше 150 С;

5-бутирил-6-метоксибензимидазол— к рбоновую-2 кислоту с т.пл. выше

85 С (с разложением);

5-бутирил-6-хлорбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 90 С (с о разложением) .

Пр и мер 5. Краствору 9 85 r

6-метил-5-валерилбензимидазолил-2-метанола в смеси из 350 мл ацетона и 80 мл воды при перемешивании и при комнатной температуре прибавляют 9,5 г перманганата калия. Тотчас же наступающая зкзотермическая реакция в случае необходимости может быть задержана путем внешнего охлаждения ледяной водой. Через два часа смесь фильтруют через диатомовую землю, под пониженным давлением отгоняют ацетон и раствор в случае необходимссти фильтруют до прозрачности с помощью вспомогательного для фильтрации средства.

888819

Фильтрат подкисляют уксусной кислотой и выделившийся мелкий осадок отфильтровывают на нутче, растворяют в 100 мл 1 н.раствора едкого натра, рН должно быть 7,5 и еще раэ фильтруют до прозрачности.

Фильтрат подкисляют, выделившуюся б-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту отфильтровывают на нутче, промывают водой и высушивают в вакууме. Продукт начинает плавиться при 132 С с разложением.

Исходный материал можно получить следующим образом.

К перемешиваемой суспензии 367 r трихлорида алюминия в 900 мл м-хлортолуола в течение 120 мин прибавляют по каплям 302 r валероилхлорида. Температура реакции не должна превышать 45О С, в случае необходимости охлаждают ледяной водой. Перемешивают еще.несколько часов, выливают на 4000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Объединенные экстракты последовательно промывают

2 н.раствором соляной кислоты, водой, 2 н.содовым раствором и дважды водой, сушат сульфатом натрия и, наконец упаривают при пониженном давлении при 80 С. Остаток дистиллируют при пониженном давлении, причем при 150ОС и 12 мм рт.ст. пропускают примерно 50% изомерной смеси, содержащей 4-хлор-2-метилвалерофенона.

К 130 мл охлажденной до -23 С серной кислоты прибавляют по каплям, при температуре от -25 до -20 С снао чала изомерную смесь, содержащую приблизительно 50В 4-хлор-2-метилвалерофенона, а затем смесь из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл азотной кислоты с плотностью 1,52 ° Приблизительно через 20 мин реакция заканчивается. Реакционную смесь выливают на 600 г льда, фильтруют на нутче, растворяют в хлороформе, промывают последовательно насыщенным раствором карбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток после упаривания растворяют в 40 мл метанола. При охлаждении выкристаллизовывается изомерная смесь, содержащая приблизительно 50Ъ 4-хлор-2-метил-5-нитро1 валерофенона. Ее отсасывают и промывают холодным метанолом.

В 38 г раствора изомерной смеси, нагретого до 95-100 С и содержащего приблизительно 50% 4-хлор-2-метил-5-нитровалерофенона в 240 мл диметилсульфоксида пропускают аммиак в течение 14 час, вплоть до появления интенсивной желтой окраски. 3атем охлаждают, выливают на 2000 r льда, подкисляют концентрированной соляной кислотой, с помощью раствора едкого натра доводят до щелочной реакции, отфильтровывают на нутче, промывают водой, высушивают при

40 С, суспендируют в кипящем циклогексане и вновь фильтруют на нутче.

Получают хроматографически чистый

4-амино-2-метил-5-нитровалерофенон с т.пл. 108-112 С.

К 41,5 г 4-амино-2-метил-5-нитровалерофенона, растворенного в 500 мл метанола прибавляют 4 г никеля

Ренея и гидрируют при нормальном давлении до поглощения 11,6 г водорода. К содержащему образовавшийся

З-метил-4-валерил-1,2-фенилендиамин сырому раствору гидрирования добавляют в атмосфере азота раствор

26,6 г гликолевой кислоты в 100 мл метанола и отфильтровывают катализатор. Метанол отгоняют при пониженном давлении и остаток в течение 90 мин нагревают до 130 С. После охлаждения прибавляют 400 мл 2 н. раствора

Щ соляной кислоты, перемешивают один час, смешивают с фильтрующим агентом и фильтруют через диатомовую землю.

Фильтрат доводят до значения рН-9 сначала концентрированным раствором едкого натра, а затем.4 н.содовым раствором и охлаждают, причем осаждается б-метил-5-валерилбензимидазолил-2-метанол. Затем фильтруют на

|нутче, промывают 200 мл уксусного эфира и высушивают под пониженным давлением. Продукт плавится при 169171 С. Из применяемого для промывки уксусного эфира путем концентрирования приблизительно до 50 мл, можно получать еще другой продукт с т.пл.

168-170 С.

Пример б. К раствору 6,5 г

5(б) -бутирилбензимидазолил-2-метанола в 300 мл ацетона и 60 мп воды прибавляют 0,5 r перманганата калия, 40 недолго охлаждают в водяной бане и перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. Затем фильтруют через диатомовую землю, ацетон удаляют под пониженным давлением, дважды экстрагируют хлороформом., фильтруют через диатомовую землю, если необходимо с вспомогательным средством фильтрации, и подкисляют 2 н. уксусной кислотой. Выделившуюся 5(6)-бутирнлбензимидазолкарбоновую-2 кислоту отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме.

Она плавится при температуре выше

150 С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

К раствору 18,3 r 4-хлорбутирофенона в 100 мл серной кислоты с температурой 20 С в .течение 5 мин, о при температуре от -20 до -15 С бО прибавляют смесь из 40 мп серной кислоты и 21 мп дымящейся азотной кислоты, причем получается раствор. При температуре от -15 до -10 C перемешивают в течение 45 мин, выливают на 1000 г

13

14

888819 льда, отсасывают, промывают водой, растворяют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, высушивают, сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до сухого остатка. Остаток после упаривания обрабатывают 25 мл метанола. Получают 4-хлор-3-нитробутирофенон с т.пл. 52-54 С.

Через раствор 22,8 г 4-хлор-3-нитробутирофенона в 300 мл этанола в автоклаве пропускают 50 г аммиака.

В течение 10 ч нагревают до 100 С, после охлаждения до комнатной температуры упаривают под пониженным давлением досуха, нагревают с 200 мл

2 н.раствора соляной кислоты в течение одного часа до 80-90 С, охлаждают добавлением льда до 15 С, отсасывают и промывают водой. Остаток на нутче растворяют в 1000 мл

Метиленхлорида, сушат сульфатом натрия, сгущают, смешивают с петролейным эфиром (диапазон кипения

60-80 С) и полностью отгоняют метиленхлорид. Выпавший в виде кристаллов 4-амино-3-нитробутирофенон отсасывают и высушивают z вакууме.

Он плавится при 128-129 С.

К раствору 30,1 r 4-амино-3-нитробутирофенона в 300 мл метанола прибавляют 3 r никеля Ренея и при

20-35 С и .под нормальным давлением гидрируют. После поглощения 9,87 г водорода добавляют в атмосфере азота раствор 21,9 г гликолевой кислоты в 50 мл метанола, отфильтровывают катализатор и упаривают досуха. Остаток после упаривания нагревают в течение 90 мин до 130 С, после охлаждения растворяют в 600 мл 2 н.раствора соляной кислоты, фильтруют, рН

8, и экстрагируют всего 2000 мл метиленхлорида. Собранные экстракты концентрируют под пониженным давлением примерно до 200 мл. Осадок отсасывают, взбалтывают в 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, снова отсасывают и высушивают в вакууме.

Получают 5(6)-бутирилбензимидазолило

-2-метанол с т.пл. 141-143 С.

Пример 7. Аналогичным образом, как описано в примере б, 4,1 г

5-ацетил-1-метилбензимидазолил-2-метанола при помощи 4 г перманганата калия окисляют в 5-ацетил-1-метил-бензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше 135 С.

Исходный материал можно получать следующим образом.

К раствору 15,5 r 4-хлорацетофенона в 100 мл серной кислоты с температурой -20 С прибавляют в течение 2 мин смесь из 40 мл серной кислоты и 21 мл дымящейся азотной кислоты, перемешивают при температуре от -25 до -20ОС в течение одного часа, выливают на 600 г льда, осадок отсасывают, промывают водой и. растворяют в хлороформе. Хлороформ- ный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из 50 мл метанола. Получают

4-хлор-3-нитроацетофенон с т.пл. 9295 С.

39,9 г 4-хлор-3-нитроацетофенона суспендируют в 200 мл этанола, смешивают с 200 мл 33%-ного водного раствора метиламина, перемешивают вплоть до начинающейся кристаллизации и затем выдерживают несколько дней, иногда встряхивая. Упаривают досуха под пониженным давлением, обливают 200 мл 2 н.соляной кислоты, нагревают до 30 С, дают охладиться, доводят до щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшийся 4-метиламино-3-нитроацетофенон перекристаллизовывают из циклогексана. Он плавится при 118-120 С.

К раствору из 35,5 r 4-метиламино-4-нитроацетофенона в 500 мл метанола прибавляют 4 г никеля Ренея и гидрируют при 30-35 С. После поглощения 12,7 г водорода добавляют в атмосфере азота раствор 27,3 r гликолевой кислоты в 100 мл метанола, катализатор отфильтровывают и упаривают досуха под пониженным давлением.

Остаток нагревают в атмосфере азота до 130 С в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворяют в 300 мл 2 н. соляной кислоты и фильтруют, в случае необходимости со вспомогательным средством фильтрации. В фильтрате с помощью концентрированного раствора едкого натра и затем содового раствора рН делают равным 7-8 и встряхивают с метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу отделяют и промывают водой.

Водную фазу встряхивают 5 раз с метилепхлоридом. Собранные метиленхлоридные фазы концентрируют до

300 мл и образовавшийся 5-ацетил-1-метилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 178-178ОС отсасывают. Путем сгущения маточного раствора до

100 мл можно получить и другой продукт с т.пл, 176-177 С.

Пример 8 ° Аналогичным путем, как описано в примере 6, получают, исходя из 34,2 г 4-хлор-3-нитробутирофенона, 100 мл 33%-ного водного раствора метиламина и 20 r гликолевой кислоты через 4-метиламино-3-нитробутирофенон с т ° IIJI 71 С и

5-бутирил-1-метилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 153-154 С путем окисления 18,5 r перманганата ка ;ия в 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше

90 С (с разложением).

ЬО

15

888819

Пример 9. Аналогично описанному в примере 5 образцу окисляют

2,7 г 5-бутирил-6-хлор-1-метилбенз;имидазолил-2-метанола в 5-бутирил-6-хлор-1-метилбензимидаэолил-2-карбоновую кислоту с т.пл. 90 С

d (с разложением) при помощи 2,5 r перман гак ат а к али я.

Исходный материал получают следующим образом.

К 685 мл м-дихлорбензола добавляют 293 r треххлористого алюминия, нагревают до 70 С и при перемешивании в течение 30 мин при 70-90 С добавляют по каплям 213 г бутирилхлорида. Перемешивают еще два часа при 80-90 С, после охлаждения выли- 15 вают на 3000 г льда и экстрагируют уксусным эфиром. Экстракты промывают последовательно 2 и. соляной кислотой, водой, 2 н. содовым раствором и дважды водой, сушат сульфатом 20 натрия и, наконец, при 70 С в вакууме водоструйного насоса сильно сгущают. Остаток дистиллируют. Т.пл.

2,4-дихлорбутирофенона 135-141 С/

/12 мм рт.ст. 25

К охлажденному до -23 С раствору

32,6 r 2,4-дихлорбутирофенона в

130 мл серной кислоты в течение

10 мин,при температуре от -25 до

-200 С добавляют смесь из 24 мл серной кислоты и 7,5 мл дымящейся азот ной кислоты.15 мин перемешивают еще при температуре от -25 до -20 С,выливан т на лед и экстрагируют хлороформом. Экстракты последовательно промывают водой, раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. 2,4-дихлор-5-нитробутирофенон с т.пл. 1451500 С можно сырым подвергать взаимодействию таким образом, что 26,2 г gP этого соединения растворяют в 50 мл этанола и добавляют по каплям к

150 мл охлажденного до 8 С ЗЗВ-ного водного раствора метиламина. Затем еще 2 часа перемешивают при температуре от 5 до 80С упаривают под пониженным давлением досуха, прибавляют 150 мл 2 н. соляной кислоты и нагревают несколько минут до 80-90 С.

Затем охлаждают льдом до 10 С, отсасывают, промывают водой, растворяют в метиленхлориде, сушат сульфатом натрия, сгущают под .пониженным давлением, добавляют циклогексан, охлаждают до 150 С и отсасывают 2-хлор"

-4-метиламино-5-нитробутирофенон, После высушивания он плавится при

95 87ос

К раствору 18,8 r 2-хлор-4-метиламино-5-нитробутирофенона в 190 мл метанола прибавляют 2 г никеля 60

Ренея и при 20-27 С и нормальном давлении гидрируют. После поглощения 5 литров водорода, в атмосфере азота., добавляют 11,4 г раствора гликолевой кислоты в 50 мл метано- 65 ла, катализатор отфильтровывают и под пониженным давлением упаривают досуха. Остаток нагревают в атмосфере азота в течение часа до 130 С и после охлаждения растирают с метанолом, после чего наступает кристаллизация. Кристаллизат. охлаждают, отсасывают и промывают охлажденным метанолом. Получают 5-бутирил-6-хлор-1-метилбензимидазолил-2-ме-, танол с т.пл. 183-185 С.

Пример 10. Аналогичным образом, как описано в примере 5, окисляют 4,7 г 1,6-диметил-5-валерилбензимидазолил-2-метанола с помощью 4,5 г перманганата .калия в

1,6-диметил-5-валерилбензимидазолилкарбоновую-2 кислоту с т.пл. 88 С (с разложением).

Исходный материал можно получать следующим образом.

17,5 г сырого мононитро-4-хлор-2.-метилбутирофенона (приблизительно 50%-ный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) заливают 150 мл ЗЗЪ-ного водного раствора метиламина и после 4.-х часового выдерживания при комнатной температуре упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл теплой 2 н. соляной кислоты, раствор доводят до щелочной реакции при помощи содового раствора и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты дважды проьывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают ° Оставшийся сырой 2-метил-4-метиламино-S-нитровалерофенон перекристаллизовывают из смеси циклогексан-петролейный эфир и тогда он плавится при 72-77 C.

К 15,7 г 2-метил-4-метиламино-5-нитровалерофенона в 180 мл метанола прибавляют 2 r никеля Ренея и гидрируют под нормальным давлением и при 20-35 С. После поглощения

4,2 л водорода в атмосфере азота добавляют раствор из 9,12 г гликолевой кислоты в 50 мл метанола, отфильтровывают катализатор и упаривают досуха. Остаток нагревают в атмосфере азота до 130 С в течение

90 мин и после охлаждения растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты. Фильтруют через диатомовую землю, доводят до щелочной реакции, экстрагируют метиленхлоридом, дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия и упа- ривают. Остаток перекристаллизовывают из 100 мл уксусного эфира. Получают 1,6-диметил-5-валерилбензимидазол-2-метанол с т.пл. 125 С. б

Пример 11. Аналогичным образом, как описано в примере 9, исходя из сырого мононитро-4-хлор-2-метилбутирофенона (примерно 75Ъный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) через 4-этиламино-2-метил-5-нитробутирофенон т. пл. 118-121 С

18

888819

65 и 1-этил-5-бутирил-6-метилбензими- дазолил-2-метанол с т.пл. 152-154 С, о путем окисления 4,5 r перманганата калия можно получить 1-этил-5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. ) 80 С (с разложео нием) .

П р..и м е р 12. Аналогичным образом, как описано в примере 6, исходя из 4-хлор-3-нитроацетофенона, через 4-бутиламино-3-нитроацетофенон с т.пл. 69-71 С и 5-ацетил-1-н-бутилбензимидазолил-2-метанол с т. пл. 121-124 С путем окисления

4,9 г вышеуказанного 4,5 г перманганата калия получают 5-ацетил-1-н-бутилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. у 75 С (с разложением).

Пример 13. Аналогичным путем, как описано в примере 9, исходя из сырого мононитро-4-хлор-2-метилбутирофенона (приблизительно 50Ъный 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенон) через 4-бутиламино-2-метил-5о

-нитробутирофенон с т.пл. 80-82 С и 1-н-бутирил-6-метилбенэимидазолил-2-метанол с т.an. 78-81 С получают

1-и-бутил-5-бутирил-б-метнлбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл.

ЯО С (c разложением) °

Пример 14. 2,5 г 5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, растворяют в 100 мл 0,1 н. раствора едкого натра и смешивают с 14,5 г карбоната натрия. К полученной суспензии порционно, в течение 10 мин, добавляют 38 г триэтилоксоний-тетрафторбората. Перемеши(вают еще 30 мин, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, дважды промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривзют досуха. Остаток после выпаривания хроматографируют на 100 г силикагеля с хлороформом в.качестве растворителя. Получают этиловый эфир 5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбонОвой-2 кислоты с т.пл. 142-144 С. е

Пример 15 ° Смесь из 2,5 г

5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-карбоновой кислоты, 1,91 г диметилформамид-диэтилацеталя и 25 мп ацетонитрила, периодически встряхивая, .выдерживают-два дня при комнатной температуре вдали от влаги.

Отгоняют ацетонитрил под пониженным давлением, остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и раствором бикарбоната натрия, нейтральную фазу промывают водой, упаривают и хроматографируют на окиси алюминия со смесью хлороформэтанол (9:1) и получают этиловый эфир 5-бутирил-6-метилбензимидаэолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 142144о С.

Пример 16. К смеси из

62,9 г диэтилпирокарбоната, 100 мп триэтиламина и 500 мп ацетонитрила при перемешиванни в течение 5 мин добавляют 19,1 г 5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты.

Продолжают перемешивать сначала один час при комнатной температуре, а затем шесть часов при нагревании до кипения, упаривают под пониженным давлением досуха, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, промывают раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают из смеси этиловый эфиР уксусной кислоты — метиленхлорид. Получают этиловый эфир 5-бутирил-6-метилбензимидазолкар1.5 боновой-2 кислоты с т.пл. 146-147 С.

Пример 17. К охлажденному до 10 С раствору 18,9 г 2-этоксиметил-5-бутирил-6-метилбензимидазола в 380 мл ацетона, 9,5 мл пиридина

Щ и 5,7 мл воды при перемешивании добавляют 15 г перманганата калия.

Перемешивают еще один час при охлаждении льдом и 40 ч при комнатной температуре, фильтруют, упаривают под пониженным давлением, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, промывают последовательно установленным на РН вЂ” 6 буферным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают под пониженным давлением.

Затем растворяют в 30 мп нагретого уксусного эфира, выдерживают в течение ночи и отсасывают кристаллический этиловый эфир 5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 137-139 С. Из маточного раствора можно получать и другой продукт с т.пл. 129-132 С. Перекристаллизацией из смеси этиловый эфир

40 уксусной кислоты — метиленхлорид повышают т.пл. до 146-147 С.

Исходный материал получают следующим образом.

22 2 г 4-амино-2-метил-5-нитроI бутирофенона растворяют в 230 мл метанола, прибавляют 2 r никеля Ренея и гидрируют под нормальным давлением до поглощения 4,6 л водорода.

Затем в атмосфере азота добавляют

20 8 г этоксиуксусной кислоты, отР фильтровывают катализатор, упаривают под пониженным давлением и нагревают в течение трех часов до

130 С. После охлаждения растворяют в 200 мп 2 н. соляной кислоты, дважды промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, на холоду доводят до щелочной реакции при помощи карбоната натрия и экстрагируют дважды этиловым эфиром уксусной кислоты, высушивают сульфатом натрия, упаривают и хроматографируют на 300 r силикагеля. Элюируют сначала головной погон 1200 мл хлороформа, а затем 2-этоксиметил-5-бутирил-б-метил19

888819

20 бензимидазол 1200 мл хлороформа-этанола (24: 1) .

Пример 18. В смесь из

150 мл ацетонитрила, 15 мл триэтил. амина и 18,5 г диэтилпирокарбоната при перемешивании при комнатной . температуре в течение 15 мин вносят 6,0 г 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты.

Выдерживают в течение ночи, удаляют под пониженным давлением ацетонитрил, растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты, промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Выделившийся сначала маслянистый, а затем кристаллизующийся этиловый эфир 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты отсасываЮт. После перекристаллизации из смеси этиловый эфир уксусной кислоты — циклогексан он плавится при 106-108О С.

Пример 19. Аналогичным путем, как описано в примере 15, исходя из 10,1 г 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты и

20 r диэтилкарбоната, получают этиловый эфир 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты с т.пл, 115-117оС

Пример 20. 4 r 5 (6)-бензоилбенэимидазолил-2-метанола, при медленном нагревании, растворяют в 180 мл ацетона и 55 мл воды и при помощи 3,8 г перманганата калия, растворенного в 40 мл воды, аналогично описанному в примере 10 образцу, окисляют в 5(6)-бензоилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту. Аналогично можно получить 5-бензоил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту.

Исходный материал можно получить следующим образом.

23,4 г 3,4-диаминобензофенона и 12,7 г гликолевой кислоты заливают

16,5 мл полуконцентрированной соляной кислоты и нагревают в течение 105 мин до 130-140 С. Еще горячим выливают в 1500 мл ледяной воды, при помощи концентрированного раствора аммиака доводят до щелочной реакции, перемешивают в течение

60 ьжн при комнатной температуре и отфильтровывают на нутче. Осадок кипятят с этиловым эфиром уксусной кислоты, охлаждают и вновь отфильтровывают на нутче. Получают 5(6)—

-бензоилбензимидазолил-2-метанол с т .пл. 226-227ОС.

Исходный материал для этого можно получить путем 15-ти часового нагревания 20,8 г 4-хлор-3-нитробензофенона с 20 г аммиака, растворенного в 200 r метанола и 52 г сульФолана в бомбовой трубе до 125 С, и гидрирования полученного 2-амино-3-нитробензофенона при нормальном давлении в метаноле в присутствии никеля Ренея с т.пл. 80-83 C.

Пример 22. Раствор из 1,6 г

5-циклопропилкарбонил-6-метилбензимидазолил-2-метанола в 93 мл ацетона разбавляют при перемешивании 72 мл воды. К этому раствору прибавляют

1,6 г перманганата калия и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем суспензию сгущают под пониженным давлением примерно до 70 мл и фильтруют через слой диатомовой земли. Затем IIpoMbI вают водой и водный фильтрат подкисляют 2 н.соляной кислотой. Образовавшийся осадок отфильтровывают, суспендируют в 10 мл охлажденного метанола и еще раз фильтруют. 5-циклопропилкарбонил-6-метилбензими5

Пример 21. Аналогичным образом, как описано в примере 5, 5,2 r 5-бутирил-6-метокси-1-метилбензимидазолил-2-метанола окисляют при помощи 4,5 г перманганата калия в 5-бутирил-6-метокси-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту с т.пл. выше 85 С (с разложением) .

Исходный материал можно получить следующим образом.

Из 0,23 r натрия и 25 мл метанола суспендируют в атмосфере азота свежеприготовленный, еще влажный этанолят натрия в 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и прибавляют 2,45 r 2-хлор-4-метиламино-5-нитробутирофенона. Наступает экзотермическая реакция. Перемешивают еще два часа при комнатной температуре, прибавляют воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой, высушивают сульфатом натрия, выпаривают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. 2-метокси-4-метиламино-5-нитробутирофенон плавится при 165-166 С.

22 г 2-метокси-4-метиламино-5-нитробутирофенона растворяют в

250 мл метанола, прибавляют 2 г никеля Ренея и гидрируют при 35-40 С под нормальным давлением. После поглощения 5,9 л водорода добавляют в атмосфере азота раствор 12,9 г гликолевой кислоты в 20 мл метанола и отфильтровывают катализатор, упаривают досуха и один час нагревают до 150 С. После охлаждения растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты, фильтруют, при помощи раствора едкого натра доводят до щелочной реакции, экстрагируют 2000 мл метиленхлорида, сильно сгущают под пониженным давлением, прибавляют этиловый эфир уксусной кислоты, полностью удаляют метиленхлорид, охлаждают и отсасывают и промывают смесью этиловый эфир уксусной кислоты — петролейный эфир. 5-бутирил-6-метокси-1-метилбензимидазолил-2.метанол плавится при 179-184о С.

2)

888819

55 бО

65 дазолкарбоновая-2 кислота плавится при 89-92 С (с разложением) .

Исходный материал можно получать следующим образом.

К суспензии 428 r 3-хлортолуола и 164,5 r порошкообразного треххлористого алюминия в течение часа прибавляют 124 r хлорида циклопропанкарбоновой кислоты. Затем реакционную смесь в течение часа нагревают до 50 С и выливают на 1000 r льда. Осевшее масло экстрагируют

1000 мл эфира. Выделенную органическую фазу промывают дважды 2 н. соляной кислотой по 200 мл, 200 мл

2 н. раствора карбоната натрия и водой, высушивают сульфатом магния и сгущают досуха. Полученный таким образом остаток дистиллируют. Получают смесь 4-хлор-2-метилциклопропилкарбонилбензола и изомера 2-хлор-4-метилциклокарбонилбензола в соотношении 2:1. T.êèï. 100-102 С/

/0,5 мм рт.ст.

K 123 г иэомерной смеси 4-хлор-2-метилциклопропилкарбонилбенэола и 2-хлор-4-метилциклопропилкарбонилбензола при хорошем перемешивании, по каплям, прибавляют 538 мл концентрированной серной кислоты, охлажденной до температуры от -20 до

-25 С. К раствору при этой же температуре в течение 30 мин прибавляют смесь 31,3 мл 100Ъ-ной азотной кислоты (плотность 1,52) и 101,2 мл концентрированной серной кислоты и затем перемешивают еще в течение

10 мин, причем температура повышается до -10 С. Смесь выливают в

6000 мл воды и осевшее масло экстрагируют 2000 мл эфира. Органическую фазу промывают дважды водой, затем дважды по 300 мл 2 н.раствора бикарбоната калия и еще раз водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток — масло — состоит из смеси, которая, наряду с 2/3 4-хлор-2-метил-5-нитроциклопропилкарбонилбензола содержит, вероятно, 2-хлоп-4-метил-5-циклопропилкарбонилбензол и может без очистки быть подвержена дальнейшему взаимодействию.

К 127 r этой изомерной смеси,содержащей 4-хлор-2-метил-5-нитроциклопропилкарбонилбензола с 2-хлор-4-метил-5-нитроциклопропилкарбонилбензолом, прибавляют 600 мл 333-ного раствора метиламина в этаноле. Маслянистый исходный материал растворяется и появляется желтая окраска.

При комнатной температуре выдерживают в течение 30 мин и затем сгущают досуха под пониженным давлением

Остаток смешивают с 2000 мл метиленхлорида, льдом и карбонатом натрия, встряхивают и органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают досуха под пониженным давлением. Остаток крис5

50 таллизуют из этилового эфира уксусНоА кислоты. 2-метил-4-метиламино-5-нитроциклопропилкарбонилбензол плавится при 144-148 С.

Раствор 5-нитро-2-метил-4-метиламиноциклопропилкарбонилбензола в

280 мл метанола, после добавления

2,8 г никеля Ренея, гидрируют в течение восьми часов при 25 С и нормальном давлении. По окончании гидрирования в атмосфере азота отфильтровывают катализатор и метанольный раствор нестабильного 5-амино-2-метил-4-метиламиноциклопропилкарбонилбензола, сразу же подвергают дальше взаимодействию.

К раствору 15,0 сырого 5-амино-2-метил-4-метиламиноциклопропилкарбонилбензола в 200 мл абсолютного метанола прибавляют 6,25 г гликолевой кислоты. Затем смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 15 мин при 35О С и под пониженным давлением упаривают досуха. Кристаллический остаток нагревают до 130 С и три часа перемешивают при этой температуре. Расплав охлаждают и растворяют в 300 мл 2 н. соляной кислоты. Кислый раствор доводят до щелочной реакции с помощью 2 н ° раствора карбоната натрия. Осевшее масло экстрагируют метиленхлоридом, органический экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния и сгущают под пониженным давлением. Остаток хроматографируют на 400 r силикагеля со смесью метиленхлорид/метанол (9:1) в качестве растворителя.

В каждом случае улавливают фракции в 700 мл. Из фракций 3-8 получают

5-циклопропилкарбонил-l,á-диметилбензимидазолил-2-метанол, которые собирают и под пониженным давлением выпаривают досуха. Соединение, выкристаллизованное из этилового эфира уксусной кислоты плавится при

143-144 С.

Пример 23 ° Аналогичным путем, как описано в примере 22, еще получают 5-изобутирил-1,6-диметилбензимидазолил-2-метанол с т.пл.

148-150 С. 5-(2-метилбутирил)-1,6-диметилбензимидазолил-2-метанол с т.пл. 158 С, изопропиловый эфир

5-бутирил-1,6-диметилбензимидаэолкарбоновой-2 кислоты с т.пл. 90910 С

Полученные новые соединения формулы (1) или их соли могут применяться в качестве фармакологически активных соединений, в частности, в качестве антиаллергических средств, преимущественно в виде фармацевтических препаратов. Ежедневная доза, вводимая теплокровному с весом, примерно 70 кг, составляет, в зависимости от вида применения, от 2 мг до 7000 мг.

24

23

888819

0,01!

Пример 24. Пригодный для ингаляции 2В-ный водный раствор нат риевой соли 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты можно получить следующим обраэом.

Состав, г:

Натриевая соль 5-бутирил-б-метилбензимидаэол-2-карбоновой кислоты 2,0

Динатриевая соль

10 этилендиаминтетрауксусной кислоты (стабилиз атор)

Хлорид бенэалкония (консервирующее средство) 0<01

Вода дистиллированная До 0,1

Натриевую соль 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты растворяют в свежедистиллированной воде и в раствор добавляют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной 2О кислоты и хлорид бензалкония (смесь хлорида алкил-диметил-бензиламмония, где алкил содержит от 8 до 18 атомов углерода). После полного растворения компонентов полученный раствор посредством добавления воды доводят до объема в 100 мл, разливают в сосуды и герметически закупоривают.

Пример 25. Пригодный для ингаляции 2Ъ-ный водный раствор натриевой соли 5-бутирил-1,6-диметилбенэимидазолкарбоновой-2 кислоты можно получать следующим образом.

Состав, r:

Натриевая соль 5-бутирил-1,б-диметилбенэимидазол-2-карбоновой кислоты 2,0

Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислбты (стабилизатор) 0,01 4р

Хлорид бенэалкония (консервирующее средство) 0,01

Вода дистиллированная До 0,100

Натриевую соль 5-бутирил-1,6-диметилбенэимидазолкарбоновой-2 кислоты растворяют в свежедистиллированной воде и к раствору добавляют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и хлорид бензалкония (смесь хлоридов алкил-диметил-бенэил-аммония, в котором алкил содержит от 8 до 18 атомов углерода). После полного растворения компонентов полученный раствор посредством :воды доводят до объема

100 мп, разливают в сосуды и герме- 55 тически закупоривают.

Аналогичным путем можно получить

2В-ные водные растворы для ингаляции натриевой соли

5(б) -валерилбенэимидазолкарбоно- О вой-2 кислоты, 5-ацетил-6-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 6-метил-5-пропионилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 65

6-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5(6)-бутирилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5-бутирил-6-метоксибензимидаэолкарбоновой-2 кислоты, 5-бутирил-6-хлорбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5-циклопропилкарбонил-б-метил-2-бензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5-циклогексилкарбонил-6-метил-2-бензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5-ацетил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5-бутирил-1-метилбензимидаэолкарбоновой-2 кислоты, 5-бутирил-б-хлор-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 1,6-, диметил-5-валерилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 1-этил-5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты,, 5-ацетил-5-бутирилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 1-бутил-5-бутирилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5(б)- бензоилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5-циклопропилкарбонил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5-бутирил-6-окси-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты.

Пример 26. Капсулы, пригодные для инсуффляции и содержащие

0,025 r 5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, можно получать следующим образом.

Состав (для 1000 капсул),rt

5-бутирил-б-метилбензимидазолкарбоновая-2 кислота 25

Лактоза размолотая 25

Хорошо смешивают между собой

5-бутирил-6-метилбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту и лактозу (тонко размолотую). Полученный порошок просеивают через сито и расфасовывают в желатиновые капсулы по 0,05 r.

Пример 27. Пригодные для инсуффляции,содержащие 0,025 r 5-бутирил-1,б-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, капсулы можно получать следующим образом.

Состав (для 1000 капсул),г:

5-бутирил-1,6-диметилбензимидаэолкарбоновая-2 кислота 25

Лактоза размолотая 25

Хорошо перемешивают 5-бутирил-1,б-диметилбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту и лактозу (мелко размолотую). Полученный порошок просеивают через сито и расфасовывают по 0,05 r в желатиновые капсулы.

Аналогичным путем можно получить капсулы для инсуффляции, содержащие по 0,025 r

5(б)-валерилбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту, 888819

Аналогичным путем можно получить таблетки по 100 мг одного из ниже-приведенных соединений, причем также в виде фармацевтически применимых солей, как кислотно-аддитивные соли, например,. гидрохлорид или, в случае карбоновой кислоты, соли с основанием, например, натриевая соль:

5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5(6)-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-ацетил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 6-метил-5-пропионилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 6-метил-5-валерилбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту, 5(6)-бутирилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-бутирил-6-метоксибензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-бутирил-6-хлорбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-циклопропилкарбонил-6-метилбензимидазолкарбоповую-2 кислоту, 5-циклогексилкарбонил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, -(4-метоксибутирил)-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту..

6-метил-5-(4-метилсульфинилбутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 6-метил-5-(4-метилтиобутирил)бенэимидаэолкарбоновую-2 кислоту.

6-метил-5-(4-фенилтиобутирил)бенэимидазолкарбоновую-2 кислоту.

6-метил-5-(4-фенилсульфинилбутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кислоту, метиловый эфир 5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5-ацетил-1-метилбензимидаэолкарбоновую-.2 кислоту, 5-бутирил-1-метилбенэимидазолкарбоновую-2 кислоту, 60

5-ацетил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 6-метил-5-пропионилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 6-метил-5-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5

5 (6) -бутирилбензимидазолкарбоновую-2 . кислоту, 5-бутирил-6-метоксибензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-бутирил-6-хлорбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-циклопропилкарбонил-6-метилбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту, 5-циклогексилкарбонил-6-метилбенэимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-(4-метоксибутирил)-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 6-метил-5-(4-метилтиобутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 6-метил-5-(4-метилсульфинилбутирил)бензимидазолкарбоновую-2 кисло- 20 ту, 6-метил-5-(4-фенилтиобутирил)бензимидаэолкарбоновую-2 кислоту, 6-метил-5-(4-фенилсульфинилбутирил)бензимидаэолкарбоновую-2 кислоту, 25 метиловый эфир-5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты, 5-ацетил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-бутирил-6-хлор-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 1,6-диметил-5-валерилбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту, 35

1-этил- 5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-ацетил-1-бутилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 1-бутил-5-бутирилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 40

5 (6) -бензоилбензимидаэолкарбоновую-2 кислоту, 5-циклопропилкарбонил — 1,6-диметилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-бутирил-6-окси-1-метилбензими- 45 даэолкарбоновую-2 кислоту, этиловый эфир 5-бутирил-6-метилбенэимидаэолкарбоновой-2 кислоты, этиловый эфир 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты и этиловый эфир 5-бутирил-1-метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты.

Пример 28. Таблетки, содержащие 100 мг бутирил-1,6- диметилбенэимидаэолкарбоновой-2 кислоты или ее натриевой соли (действующее начало) можно получать в следующем составе (на одну таблетку), мг:

Действующее начало, например, 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновая-2кислота

Молочный сахар

Пшеничный крахмал

Коллоидная кремневая кислота 13 65

Тальк 12

Стеарат магния 2

Получение. Действующее начало перемешивают с молочным сахаром, частью пшеничного крахмала и коллоидной кремневой кислотой и полученную смесь протирают через сито. Другую часть пшеничного крахмала подвергают клейстеризации на водяной бане с добавлением пятикратного количества воды, пока не появится слабо-пластичная масса. Эту массу затем протирают через сито с диаметром ячеек приблизительно в 3 мм, высушивают и сухой гранулят еще раэ протирают через сито. Затем примешивают оставшийся пшеничный крахмал, тальк и стеарат магния ° Полученную смесь прессуют в таблетки по 250 мг с разделительной канавкой °

888819

N к х

II щ о (2) N

L00R к, 35

Составитель Н. Нарышкова

Редактор С. Титова Техред Ж. Кастелевич Корректор С. Шекмар

Заказ 10753/19

Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

5-бутирил-6-хлор-1-метилбензимидазолкарбоновую-2-кислоту, 1,б-диметил-б-валерилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 1-этил-5-бутирил-6-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-ацетил-1- бутилбензимидазолкар" боновую-2 кислоту, 1-бутил-5-бутирилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5(6)-бензоилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 10

5-циклопропилкарбонил-1,6-диметилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, 5-бутирил-6-окси-1-метилбензимидазолкарбоновую-2 кислоту, этиловый эфир 5-бутирил-б-метилбензимидазол- 15 карбоновой-2 кислоты, этиловый эфир

5-бутирил-1,б-диметилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты или этиловый эфир 5-бутирил-1- метилбензимидазолкарбоновой-2 кислоты. 20

Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые биологически-активные соединения общей формулы (1), обладающие, в частности антиаллергическим действием. 25

Формула изобретения

1. Способ получения производных

5 (или 6)-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2 кислот общей формулы (1) 30 где R — Н или низший алкил, R — С,-С4-алкил, С -циклоалкил или фенил, причем группа

R„CO находится в 5 или б положении бензимидазольного кольца;

Rg — Н или С, -С4-алкил f

 — Н, низший алкил, низшая алкокси группа или r ало ген, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (2) где Х означает оксиметильную или этерифицированную в простой эфир оксиметильную группу, а R Rq, Rg u R3 имеют вышеуказанные значения, окисляют с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде эфира или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что,в качестве окислителя используют перманганат калия.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что окисление проводят в водном инертном органическом растворителе, таком как водный ацетон или водный пиридин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, т. II с. 237 (прототип).