Способ получения производных бензодиазепина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистическик

Республик

< 11888820 (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл. (22) Заявлено 100180 (21) 2478465/

2867754/23-04 (23) Приаритет 050572 (32) 0505.76

С 07 0 243/26// .А 61 К 31/55

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) Великобритани (31) 1 84 92 (53) УДК 547.892. .07 (088.8) Опубликовано 071281,бюллетень Nо 45

Дата опубликования описания 07.1281

Иностранцы

Анри Демарн и Андре Алла (Франция) (72) Авторы изобретения г

Ф

L с

Иностранная фирма К.И.Эндюстри (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОДИАЗЕПИНА производное бензодиазепина общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фарма. кологическими свойствами.

Пель изобретения — получение новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм - достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции конденсации аминов с изоцианатом f1).

Предлагается способ получения производных бензодиазепина общей формулы,,0

N-С (.m-coo(! 2m

o--c-ысн, r0

Х вЂ” С,, сн-(. oo(,,n> ц С=И где R — - имеет приведенные выше значения, 15 подвергают взаимодействию с метилизоцианатом в среде бензола и в присутствии паратолуолсульфокислоты в качестве катализатора при температуре кипения реакционной смеси. Нелевой продукт выделяют известными приемами.

Пример 1. Хлор-7-хлор-2-фенил-5-этоксикарбонил-3-метилг g -карбамоил-1-оксо-2-дигидро-2, 3-1Н.1 25 -бензодназепнн, кодовый номер СМ 7119, В течение 30 мин 2 г хлор-7-этаксикарбонил-3-(хлор-2-фенил)-5-оксо-2-дигидро-2,3-1Н-бензодназепинагде R — бром, хлор или фтор, заклю -1,4 и 0,14 г паратолуолсульфокнслочающийся в том, что 1 N-незамещенное 3р ты в 80 мл безводного бензола нагре888820 вают при кипении, затем добавляют

8,4 мл метилизоцианата и вновь нагревают при кипении в течение 7 ч.

После охлаждения смешивают бензольный раствор в течение 15 мин с водным 10Ъ-ным раствором бикарбоната натрия. Добавляют простой эфир

5 и бтделяют органический слой, который сушат на сульфате натрия. Выпаривают досуха и поглощают остаток в горячем циклогексане и оставляют для кристаллизации. Получают бесцветное твердое вещество (1,2 г 52Ъ), Точка плавления по Кофлеру 155 С с разложением.

Пример 2. Хлор-7-(фтор-2—

-фенил)-5-этоксикарбонил-3-метил-карбамоил-1-оксо- 2-дигидро -2,3-1Н-бензодиазепин, кодовый номер СМ 7120.

Процесс ведут по примеру 1, но заменяя исходный бензодиазепин продуктом формулы (11), в которой R — 20 фтор.

Получаюr бесцветное твердое вещество с точкой плавления по Кофлеру

169ОC (простой эфир) . Выход 65Ъ.

Продукты, согласно изобретению, подвергают фармакологическим испытаниям с целью определения их активности при действии на центральную нервную систему. Ниже приведены полученные данные.

Ло всех случаях продукты вводятся через рот.

Самопроизвольная актография.

Животных помещают в индивидуальные клетки, пересекаемые двумя лучами, которые поступают от двух фотоэлементов. В ходе своих передвижений животные (мыши) попадают под действие лучей, и это регистрируется импульсными счетчиками. 40

Изменения подвижности обрабатываемых животных выражаются в - по отношению к контрольным животным: знак минус показывает уменьшение (в процентах) подвижности объектов. 4»

Испытание на Растягивающее усилие.

Изучается способность животных (мышей) осуществлять восстановление двигательной способности на горизонтальном стержне, захваченном передними лапами.

Это испытание показывает успокаивающее или ослабляющее действие на полосатую мышцу.

Результаты выражены S эффективной .дозе 50 (ДЭ „), представляющей дозу

55 (мг/кг), для которой 50Ъ мышей не могут осуществлять реконвал есценцию.

Испытание на вращающемся стержне: равновесие тела.

Нормальные животные (мыши), поме- Ц) щенные на горизонтальный стержень, приводимый во вращательное движение, не падают.

Результаты выражены в эффективной дозе 50 (ДЭ ), представляющей 65 дозу (в мг/кг), для которой 50Ъ мышей падают при тесте.

Противосудорожная активность по отношению к пентетразолу.

Введенный внутрь брюшины при дозе

125 мг/кг пентилентетразол (или кардиазол) вызывает у 100Ъ обработанных мышей появление смертельных конвульсий.

Активные вещества, введенные оральным путем, предварительно до кардиа зола, противодействуют появлению конвульсий и в из->естных случаях обеспечивают выживание подопытных животных.

Результаты выражены в ДЭ,>, т.е. в дозе (в мг/кг), защищающей 50Ъ животных.

Противосудорожная активность по отношению к электрошоку.

ПеРеменный ток в 12,5 В прикладывается в течение 0,5 с при помощи роговиковых электродов к группам из

12 мышей, обработанных раньше в те чение 1 ч испытываемым веществом.

Необработанные мыши, подвергнутые электрошоку, имеют конвульсию типа интенционного спазма. Для обработанных мышей отмечают число мышей, которые не имеют конвульсии, и определяют таким путем процент защиты от конвульсии.

Результат дает эффективную дозу ,{ДЭ5 ), пРедставляющую дозу (мг/кг), для которой 50Ъ мышей не имеют конвульсии.

Анксиолитическая активностьt тест с 4 пластинками.

Устройство представляет камеру в виде параллелепипида, пол в которой образован 4 металлическими пластинками равной площади. Между каждой пластинкой экспериментатор может создавать разность потенциалов, которая соответствует току силой 0,35 мА продолжительностью 0,2 с. Каждый раз только одна мышь проходит от одной пластинки к другой и получает электрошок.

Анксиолитические средства вызывают инертность относительно этих электрошоков и следовательно обработанные мыши более часто преодолевают пластинки, чем контрольные.

Мыши, через 45 мин после введения испытываемого вещества, помещаются на 1 мин в камеру, и измеряется число полученных шоков, которое сравнивается с числом шоков, полученных контрольными животными. Результаты выражены в проценте повышения числа шоков, полученных обработанными животными, по отношению к контрольным животным. Результаты выражены в проценте повышения числа шовок, полученных обработанными животными, 888820

Двигательная функция

Токсичность, ДЛо, мг/кг

Противосудорожное

Вещество

Анксиолиэ

4 пластинки доза, мг/кг

Акто- Сгиба графия ние доз а, Ъ- ДЭ50, мг/кг мг/кг

Кардиаэол ЭлектроДЭZo шок ДЭ с мг/кг мг/кг

Равновесие тела, ДЭ5о i мг/кг

7119 )300 0,5-40 20 48

7120 7300 2-45 8 64

0,75

0 50

О= С-ЗНСН

r0 г — с<

СН-СООС Н5

Cl С=в

Формула изобретения

Составитель Г. Коннова

Редактор П. Горькова Техред С.Мигунова Корректор В. Бутяга

Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушскдя наб., д. 4/5

Заказ 10753/19

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 по отношению к контрольным животным (выражается в Ъ эффекта на дозу) или в предельной дозе (ДП), которая представляет более слабую дозу, дающую значительный эффект.

Токсичность.

Продукты согласно изобретению могут использоваться в медицине для лечения у людей невропсихических расстройств, как мучительный страх, состояния реакционных депрессий и неврозы.

l действующее начало HMегоT Формы, соответствующие для орального, парентерального или эндоректального применения, например капли, крупинки, облатки, таблетки, свечки или растворы для инъекций.

Дозировка, изменяемая в зависимости от назначенных лечений, может быть от 2 до 100 мг в день.

В качестве примера эти медикаменты могут быть в следующих формах:

Облатка

СМ 7119, мг 2

Винная кислота, мг 6

Тальк, мг 107

Таблетка

CN 7119 или 7120,мг 2

Винная кислота, мг 8

Микрокристаллическая целлюлоза, мг 40

Лактоза, мг 68

Стеарат Mg, мг 2

Способ получения производных бенэодиаэепина общей формулы

Наконец для некоторых веществ показатель ДЛд дается в мг/кг (оральное применение).

Результаты, полученные в этих различных тестах, обобщены в нижеприведенной таблице. где R — бром, хлор или фтор, о т л и ч а ю шийся тем, что 1 N-неЗО замещенное производное бензодиазепина общей формулы

Н ! ФО

z- C ,СН- СООС Н5

Ci С=У у в где R — имеет приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с метилизоцианатом в среде бензола и в присутствии паратолуолсульфокислоты

45 в качестве катализатора при температуре кипения реакционной смеси.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР 9 339043, кл. С 07 С 127/19, 1967.