Способ получения 4-галогензамещенных дигидропиранов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (111 888822

Ф J. ф ( (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.

С 07 D 309/32 (22) Заявлено 271278 (21) 2508256/

/2704702/23-04 (23) Приоритет 210777 (32) 090976

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 721885 (33) США (53) УДК 547.812. .5.07 (088.8) Опубликовано 07.1281. Бюллетень т4о 45

Дата опубликования описания 07.1281

Иностранцы

Томас Мотт Бреннан, Даниэль Патрик Брэннегэн,, Пол Дуглас Викс и Дональд Эрнст Kyxsia (США) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Пфайзер Инк (США) (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ГАЛОГЕНЭАИЕЩЕННЫХ

ДИГИДРОПИРАНОВ с (, сп о (I

Rl0 0 E

10 Ф Ф

К 0

Изобретение относится к новому способу получения 4-галогензамещенных дигидропиранов общей формулы где к — атом водорода или алкил

С1 4 атом водорода, алкил С,1 4 15 или -COCH группа, атом хлора или брома.

Эти соединения являются промежуточными продуктами в синтезе мальтола и его производных. 20

Известен способ получения 4-хлори 4-бром-6-метокси-2-метил-2Н-пиран-3(6Н)-она, заключающийся в том, что эпоксид окнсляют действием натриевой соли иодной кислоты в при- 25 сутствии окиси рутения с последующей обработкой полученного эпоксикетона 2U бромистым литием или хлористым литием в тетрагндрофуране при 65 С по схеме 30

Недостатком данного способа является недостаточно высокий выход целевого продукта (б О, 8% ) и то, что процесс проводят в две стадии (1) .

Целью изобретения является увеличение выхода и расширение ассорти-, мента целевых продуктов, а также упрощение процесса.

Эта цель достигается тем, что соединение формулы где R. и R имеют вышеуказанные

1 значения, 888822

3 /

0 8 подвергают взаимодействию по крайней мере с одним эквивалентом

iалогенирующего агента, выбранного из группы, включающей хлор, бром, хлористый бром, хлорноватистую кислоту, бромноватистую кислоту или их смеси, в среде растворителя при температуре от -10- С до температуры окружающей среды.

Этот способ позволяет проводить процесс в одну стадию и повысить выход целевых продуктон до 93-993, а также получить наряду с известными соединениями новые соединения формулы (I), где Х вЂ” атом брома или хлора, к — метил или этил и атом водорода и Х вЂ” атом брома, К атом водорода или метил и R — -СОСН

3 группа.

Способ иллюстриронан следующими примерами.

Подходящими растворителями для данного процесса являются вода, алканол или диол с 1-4 углеродными атомами, предпочтительно метанол, простой эфир с 2 — 10 атомами углерода, предпочтительно тетрагидрофуран или изопропилоный эфир, низкомолекулярные кетоны, предпочтительно ацетон, нитрилы с низким молекулярным весом, сложные эфиры или амиды.

Соединение Формулы (Т1) может быть получено с помощью реакции производноге фурфурилового спирта формулы где R имеет вышеуказанные значения, в водном растворе по крайней мере с одним эквивалентом галогенсодержащего окислителя, выбранного из хлора, брома, хлористого брома, хлорноватистой кислоты, бромнонатистой кислоты или их смесей, при температуре от -50 до +50 С предпочтительно при комнатной температуре, до тех пор, пока реакция по существу не завершится. Процесс может проводиться н присутствии сорастворителя. Соединение формулы (1) может быть приготовлено непосредственно из соответствующего фурфурилового спирта взаимодействием н среде растворителя при температуре от — 50 до +50 С, по крайней мере с двумя экниналентами одного из вышеупомянутых галогенсодержащих окислителей до тех пор, пока реакция по существу не окончится, Галогенсодержащий окислитель выбирается из хлора, брома, хлористого брома, хлорнонатистой или бромнонатистой кислоты или их смесей. Хлористый бром может быть получен на месте добавлением хлора к раствору бромистогo натрия или калия или т.утем добанления брома к ра.т ору хло5

to

ЗО

65 ристого натрия или калия, Хлорнонатистая и бромноватистая кислоты могут быть получены на месте с помощью добавления водной кислоты (хлорной, серной или брсмистоводородной) к раствору гипогалита щелочного или щелочноземельного металла, например NaOC3, KOCH или Са(OCR) .

Предпочитаемыми галогенсодержащими окислителями являются хлор и хлористый бром.

Соединение б-окси-2Н-пиран-3(6Н)—

-он формулы (IT) может быть получено по реакции соответствующего фурфурилового спирта с одним эквивалентом галогенсодержащего окислителя. Это соединение легко превращается в требуемый 4-галоид-6-окси-2Н-пиран-3(бH)-он Формулы (Г) по реакции его с дополнительным эквивалентом галогенного окислителя, который в данном процессе выполняет роль галогенирующего агента.

Пример ы 1, 2 и 3 иллюстрируют получение соединений формулы (Г) непосредственно из фурфурилоных спиртов без выделения промежуточных продуктов формулы (II).

В примерах, где цаются спектральные данные, данные химического сдвига ЯМР сообщаются с помощью общепринятых н литературе симнолон, и все сдвиги выражаются как S. единиц из тетраметилсилана: с синглет д дублет т триплет кв квартет м мультиплет ш широкий

Пример 1. 4-Бром-б-окси-2-метил-2Н-пиран-3(6H)-он.

К раствору 25 г 1-(2-фурил) — 1—

-этанола в 125 мл тетрагидрофурана и 125 мл воды при 0-5 С добавляют по каплям 2,2 эквивалента брома, температуру поддерживают около 5-10 С. о

После добавления брома раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и рН доводят до

2,1 с помощью 2 н.раствора едкого натра. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3 -100 мл). Этилацетатные экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и сушат досуха. Осадок хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью хлороформа и этилацетата (95:5). Продукт представляет собой оранжевое масло, которое повторно хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью хлороформа и этилацетата (95:5).

ЯМР (СДСЦ,Ф) 7,3 (IH,д); 5,6 (1Н,д); 4,7-5,0 (1Н, кв); 1,1 — 1,5 (ЗН, м) .

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают 4-бром-6-окси-2-этил-2Н-пиран-3(6Н)-он со следующими данными: ЯМР (СДСВэ,о"-) (7,4/Н,д) I

888822

Формула изобретения н

80 0 К где атом soaopo)ta или алкил С., атом водорода, алкил С1 или -СОСН З группа, атом хлора или брома, ч а ю шийся тем, что, упрощения процесса, повышеода и расширения ассортимента продуктов, соединение форо т л и с целью ния вых целевых мулы

Составитель И. Дьяченко

Редактор П. Горькова Техред С.Мигунова Корректор Г. Решетник

Заказ 10753/19

Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 (4,6-4,9/1Н,м); (1,8-2,2/2Н,м); (1,0-1,3/ЗН,т), и 4-бром-6-окси-2Н-пиран-3-(6Н) -он. ЯМР (СДСс д )

7,4 (1Н,д); 5,5 (1Н,д); 4,6 (2Н, дублет, дублета).

Пример 3. Способ по примеру

1 повторяют с использованием хлора вместо брома и соответствующих фурфуриловых спиртов с получением следующих соединений:

4-хлор-б-окси-2-метил-2Н-пиран-3- (6Н) -он: ЯМР (СДС3 о ): 7, 1 (1Н,д); (o

5,8 (1Н д); 4,6 — 5, О (1Н м); 4,4 (1H, широкий с); 1,2-1,5 (ÇH,ì), 4-хлор-б-окси-2-этил-2Н-пиран-3†(6Н)-он: ЯМР (СДС1 д): 7,0-7,1 (1H,д);

5,6-6,0 (2Н,м); 4,4-5,0 (1Н,м) 1,62,1 (2Н,м); 0,9-1,1 (ЗН,т), 4-хлор-б-окси-2Н-пиран-3-(6Н)-он:

ЯМР (СДС yd ); 7, 1-7, 2 (1Н,д); 5,6 (1Н,д); 4, 4-4, 9 (2Н, дублет, дублета) (добавлялся Д,)О) . 20

Пример 4. 4-хлор-б-метокси-2-метил-2Н-пиран-3- (бН) -он.

К раствору б-метокси-2-метил-2Н-пиран-3 (6Н)-она (О, 05 моль) в 70 мл дихлормет а на при — 1 О С доб а вл яют 25 хлор (О, 05 моль) с помощю трубки для ввода газа ° После этого добавления медленно добавляют триэтиламин (0,05 моль) при поддержании температуры при -10 С. Через 30 мин перемешивания реакционной смеси дают подогреться до комнатной температуры, фильтруют ее для удаления хлоргидрата триэтиламина, а растворитель удаляют под вакуумом. ПовтоРное Раст- 35 ворение неочищенного продукта в смеси простого эфира и бензола и фильтрование удаляют последние следы хлоргидрата триэтиламина. Удаление растворителя даат 4-хлор-б-метокси-2-метил-2Н-3(6Н) -он (выход 99Ъ) . 40

Анализ HNP сигналов при 5,05 и 5,25 ясно показывает два дублета в соотношении 3:1, соответствующем протону при С-6 двух возможных изомеров соединения.

Пример 5. 4-Бром-б-метокси-2-метил-2Н-пиран-З-(6Н)-он.

Процедуру по примеру 4 повторяют при замене хлора бромом, и получают

4-бром-б-метокси-2-метил-2Н-пиран-3(6Н)-он с выходом 93%.

Пример 6. 4-Бром-6-ацетил-2Н-пиран-3-(6Н)-он °

Раствор б-ацетил-2Н-пиран-3†(6Н)-она в дихлорметане бромируют

55 по примеру 1, получают 4-бром-бацетил-2Н-пиран-3 (6Н) -он, т.пл..

78-80 C Масс-спектр соединения показывает ожидаемые родственные пики при 234 и 236 масс-единицах.

Пример 7. 4-Бром-6-ацетил-2-метил-2Н-З-(6Н)-он.

Процедуру по примеру 6 повторяют с б-ацетил-2-метил-2Н-пиран-З-.(6Н)—

-оном, получают 4-бром-6-ацетил-2-метил-2Н-З-(бН)-он, который показывает массы 249,96 и 247,96 с помощью масс-спектроскопии и следующие

ЯМР спектры: (d, СДС ): 7,3 (1Н,д);

6,4 (1H, дублет дублета); 4,7 (1Н,KB);

2,2 (ÇH, c); 1,4 (ЗН, с).

Способ получения 4-галогензамещенных дигидропиранов общей формулы где и имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию по крайней мере с одним эквивалентом галогенирующего агента, выбранного из группы, включающей хлор, бром, хлористый ероМ хлорноватистую кислоту, бромноватистую кислоту или их смеси, в среде растворителя при температуре от -10 С до температуры окружающей среды.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Н. Paufsen. К. Eberstein

and W. Koebernick, Einfache

Unwandung von Epoxy-ketosen in

Desoxy ketosen and in Didesoxy

Ка о) е оэеп, Tetrahed. Let<.

1974, Р 49-50, с. 4377 (прототип).