Способ получения 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалмстнмеских

Республик

„,895288 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено18.09.78 (21) 2665603/23-04 (23) Приоритет (32) 19.09 77 (31) 83 463 9 (33) США

Опубликовано 30.12.81.Бюллетень № 48

Дата опубликования описания 30.12.81, (51) М. Кл.

С 07 D 221/02Ю

А 61 К 31/435

Государственный немнтет

СССР м делам нзобрвтеннй

N аткрытнй (5З) УДК547.836, .07 (088.8) Иностранцы

Поп Стэнпи Андерсон, Мврсна Эпизабет

Бен Эдвард Эванс и Сандор Каради (США) (72) Автора изобретения

Иностранная фирма

Мерк энд Ко, Инк (США) (71) За я в и тел ь

i (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕШЕННЫХ 10,11»ДИГИДРО-5Н-ДИБЕНЗО(С1, д ) 11ИКЛОГЕПТЕН-5, 10-ИМИНОВ (g2. R й

3 снв

Изобретение относится к способу получения новых 5»замешенных 10,11-дигидро-5Н-дибензо(q, d ) цикпогептен-5, 10-иминов обшей формулы р 1 где, R — атом водорода, низший апкип. низший апкенип, фенип (низший) алки п, низший цикповпкипапкип, ди (низший апкип)амино

НИЗШИЙ 8JIKB JI

Р - 8TQM водоРода, низший 8JIKH Jl

-СН Р - низший апкип;

1.

R и Я4- независимо друг от друга обо-.

Ъ значают атом водорода ипи галогена, которые обладают ценными фармакопогическими свойствами.

Известно восстановление оксииминов активными металлами, например, цинком в присутствии кислоты при нагревании 11.

LleJII, изобретения - разработка способа получения новых 5-замещенных 10, 11-цигицро-5Н-цибензо(g, Д ) цикпогеп» тен-5,10-иминав и пи их фармацевтичес ки приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине.

Указанная цель достигается способом получения соединений обшей формулы I J закпючаюшимся в том, что соединение

lp обшей формулы где значения R, R, R u R приведены

3 4 выше, подвергают восстановлению и полученное соединение общей формулы 1 в котором R - атом водорода, ипи выделяют в свободном виде,ипи в виде фарма цевтически приемлемой сопи, ипи если необходимо, подвергают апкипироввнию, а затем выделяют.

89528

Восстановление соединений общей формулы !1 проводят водородом в момент выделения при взаимодействии активного металла, например цинка, с кислотой, такой как уксусная, IlpH нагревании от 5

40 до 100 С.

Если R не водород, то новые соединения получают алкилированием соединений, у которых R - водород, подходящим реагентом формулы R-галоген, где гало- 10 ген - хлор, бром или йод. Реакцию обычно проводят в среде инертного растворителя, такого, как бензоп ипи топуоп. Однако в качестве растворителя можно использовать алкилируемый реагент s за- 1$ висимости от его физических свойств в достаточном избытке. Предпочтительно проводить реакцию в присутствии акцепторе кислоты, например неорганического карбоната, такого как карбонвт натрия, 39 органического основания, такого как пиридин, или смолы основного характера.

Можно использовать температуры порядка 50-100 С в течение от 10 ч до

5 дн. И

Новые соединения общей формулы 1 можно раси еплять на оптические изомеры стандартными способ ми, такими квк образование диастереомерных пар при образовании солей с оптически активной $й кислотой, такой, как (-) ди-Q-топуол-о-винная кислота и, или (+)-ди- -толуол-1-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. 3$

Исходные соединения и способы, при« меняемые для получения промежуточных соединений в процессах, описанных выше, приведены в примерах.

Аддитивные соли соединений имина с кислотами образуются смешиванием раствора иминв с раствором фармвцевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой квк хлористоводороднвя, фумвроввя мапеHHoBBsi, янтарная, уксусная lIHMoHHBH, 4$ винная, фосфорная и т,п

По способу лечения новые имины способны дать эффект снятия страха, не вызывая черезмерного успокоения ипи сонливости, в дозировках примерно 0,01

50 мг на кг веса тела, предпочтительно

0,05«10 мг/кг веса тела, при приеме

1-4 раза в день. Кроме того, новые соединения полезны в качестве мышечных релаксатов, противосудорожных средств, а также для лечения экстрапирвмидальных расстройств при сравнимых уровнях дозировок.

8- 4

П. р и м е р 1. 5-Метил-1 О, 1 1-дигидро-5Н-дибензо (O, ñ3 ) ци кпогептен-5, 10-имин и его оксапвт.

Стадия А. Получение 10-(1-пипериди и)-5Н-дибензо(О, d ) циклогептен-5-она.

Смесь 71,3 г 10-бром-5Н-дибензо (Q, с!)циклогептен-5-она, 50 мп пиперидина, 1 л трет-бутанолв и 33,6 г третбутилвта калия перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, в затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют досуха, Остаток смешивают с водой и декантируют. К осТВТКУ ппибавляют метанол, смесь фильтруют и попучают 59,8 г

I 10-(1-пиперидил)-5Н-дибензо(С1, 1 ) циклогептен»5-она, т.пл. 103-105 С.

Стадия В. Получение 5-окси-5-метип-10-(1-пиперидил)-5Н-дибензо(CI, С1 ) цикло ген те на.

Раствор 140 мл 1,8 моль раствора метиллития в эфире и 250 мл эфира при

5-10 С в атмосфере азота обрабатывают по каплям раствором 59 г 10-(1-пипередип)-5Н-дибензо(O, g )циклогептен-5-она в 250 мл тетрагидрофурана. По истечении 2 ч смесь выпивают в лед и выдерживают до его плавления. Смесь тщательно экстрагируют эфиром, экстракт высушивают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, остаток непосредственно используют на последующей стадии.

Стадия С. Получение 5-метилен-10-оксо-1 О, 1 1-дигидро-5Н-дибензо (с1, d ) циклогептена.

Карбиноп, полученный на стадии В, растворяют в 500 мл 10 н. этанопьного раствора хлористого водорода и 30 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Рвстворитель упвривают, остаток экстрвгируют 500 мл бензолв. Экстракт высушивают и концентрируют досуха. Остаток экстрагируют

30 мл кипящего гексана. При охлаждении экстракта выпадает в осадок 18,5 r твердых частиц, которые после перекристаллизации из гексана дают 16,5 г 5-мети пе н»1 О-оксо-1 О, 1 1-ди гидро-5Н-дибензо(С(, d )циклогептенв, т.пл. 84-86 С. о

Стадия D, Получение 10-гидроксимино-5-мети лен-1 О, 1 1-ди гидро-5 Н-ди бензо(О, d )циклогептена, Смесь 16,5 r оксосоединения, полученного на стадии С, 6,6 г хлоргидрвта гидроксиламина, 8,2 г ацетатв натрия и 300 мл метанола нагревают при кипя5 8952 чении с обратным хоподипьником в тече1 ние 5 ч. Растворитець упаривают и остаток обрабатывают 250 мл воды. Смесь экстрагируют трижды по 150 мп эфира, фильтруют и упаривают с получением

16,8 г 10-гидроксимино-5-метипен-10, 1 1-дигидро-5 Н-дибензо(О, d ) циклогептена, т.пл 156-160 С.

Стадия Е. Получение 10-гидроксамино-5-метялен-10, 1 1-дигидро-5Н-дибен- lO зо(С(, Д )циклогептена.

Смесь 15,3 г оксима, попученного на стадии 9 500 мл метанола, 12 г цианоI боргицриаа натрия в 450 мл метанола обрабатывают по каплям 12 мп 12 í. 1S раствора хлористого водорода в 50 мл метанола более 5 ч, а затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитепь упаривают, остаток перемешивают с 200 мп . 20

1 н. раствора сопяной кислоты, подщелачивают концентрированным раствором аммиака и экстрагируют трижды по

175 мп эфира. Соединенные экстракты высушивают супьфатом натрия, фипьтруют и упаривают. Кристаппический остаток промывают метанолом с попучением

9,6 r 10-гидроксамино-5-метилен-10, 1 1-дигидро-5Н-дибензо(0, с() цикпогептена, т.пп. 145-147 С. 30

Стадия F, Получение 12-окси-5-метил-1 О, 1 1-дигидро-5Н-дибензо (с1,c3 ) цикпопентен-5, 10-имина.

Раствор 8,8 г гидроксаминосоединения, полученного на стадии Е, в 200 мл З ксилопа добавпяют по кап пям к 80 мп кипяшего хсипола. После кипячения в течение часа с обратным холодильником растворитепь упаривают, остаток обрабатывают 250 мл воды и 7 мп сопяной 4й кислоты, и смесь промывают 100 мп эфира, промывную жидкость сливают. Водную фазу подшелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют трижды по 100 мп эфира. Экстракт высушивают сульфатом натрия,фипьтруют и упаривают. Остаток перекристаплизовывают из цикпогексана с получением 8,5 r 12-окси-5-метил-10,11-диmgpo-5Í-ди бензо (Cl, с3 ) ци кло re пте н-5, 10-имина, т. пп. 141-144 С.

Стадия Ц Получение 5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо (Q, с3 ) ци клогептен-5,10-имина и его оксапата.

Смесь 1,2 г оксимина, попученного на стадии F, 7 мп уксусной кислоты и

1,2 г цинковой пыпи нагревают щи 6070 С в течение 3,5 ч. Смесь фильтруют

88 Ь и полученную лепешку промывают 200 мп эфира и 50 мп воды. Фипьтрат подшепачивают 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром.

Экстракт высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха с получением 1,1 г продукта. Его растворяют в

20 мп ацетона и обрабатывают 0,6 r шавепевой кислоты в 10 мп ацетона. После охлаждения в течение ночи собирают

1,2 r 5-метил-1 О, 1 1-ди гидро-5Н-дибензо(3, Д )циклогептен-5, 10-имина, т. пп.

203-206 С (с разп.), который после перекристаплизации из смеси метанола с ацетоном имеет т. пп. 215-217 С (с разл. ).

Il р и м е р 2. 5-Этип-10,11-дигидро-5Н-ди бензо (Cl, (3 ) ци кпогептен-5, 1 О-и мин.

Стадия A. Попучение 5-этипиден-10-оксо-10, 1 1-ди гидро-5 Н-ди бензо (с1, cf )цикпогептена.

К перемешиваемой суспензии бромистого эти лтрифени пфосфония 2 1 r, 0,057 мопь в эфире (400 мп) добавпяют по каппям бутиппитий в гексане (48 мп, 1,3 моль). К полученному раствору добавляют раствор 1-(5кето-5Н-дибензо(О, Д ) цикпогептен-10-ип)- 1-мети ипиперазина (13,5 г, 0,044 мопь) в тетрагидрофуране (100 мп). Смесь перемешивают и нагревают с обратным хоподипьником в течение 3,5 ч, собирают и выливают в ледяную воду (300 мп).

Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют эфиром (2v150 мп).

Соединенные органические растворы концентрируют при пониженном давпении.

Концентрат перемешивают со смесью

1 н. раствора соляной киспоты (300 мп) и эфира (300 мп). Эфирную фазу отделяют, водную фазу экстрагируют эфиром, соединенные эфирные растворы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют. фипьтрат концентрируют до 100 мп. Окись трифенипфосфина удапяют фи пьтрованием, фипьтрат T хроматографируют на сипикагеле, который эпюируют хлороформом и получают 10,2 г (98Ъ) 5-этилипен-10-оксо-10, 1 1-дигидро-5Н-дибензо(0 . d )циклогептена, т. пп. 93-95 С.

Спедуя методике, описанной в примере 1 (стадии D— - G ), но заменяя 5-мети пен-1 О-оксо-10, 1 1-дигидро-5Н-днбен5S зо(С,(3 )цикпогептен, применяемый на стадии Т, на эквимопекупярное количество 5-этипиден-10-оксо-1 0,1 1-дигидро-((3, )цикпогептена, получают поспедовате пьно:

895288

5-эти лиден-10-гидроксимино-10, 1 1-дигидро-5Н-дибензо (С1, с3 ) циклогептен (выход 86%), т.пл. 1.28-131 С; . 5«этилиден-10-гидроксамино-10,1 1-дигидро-5Н-дибензо (Q, d ) циклогептен (выход SS%), т. пл. 121-124 С;

5-эти л-1 2-окси-10, 1 1-ди гидро-5Н-дибензо(0, d ) циклогептен-5-1 О-имин (выход 21%), т. пл. 112 116 С;

5-антил-10,1 1-дигидро-5Н-дибензо- 1О (Ц, О)циклогептен-5 ° 10-имин (выход

90k) и его гидрооксалат, т. пл. 240241 С.

Используя в основном методику, описанную в примере 2, но заменяя бромис- 15 тый этилтрифенилфосфоний, применяемый на стадии А, на эквимолекулярное количество реагента Виттига формулы (С(,И ) К+СН2И. (.Вг ) где -СН К - метил, пропил или бутил

Я. получают соединения форму Ttbl

И

2 где -CH>R — метил, пропил (т. пл.

293-299,5 С) в виде соединения с

НСР СН С СН и радикал формулы II

О

-(СН ) -с н;.

Пример 3. 3-(и 7)-Бром-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо(с1,d )циклогептен-5, l О-и мин.

Стадия A. Получение 3,10,1 1-трибром-5Н-дибензо(0, d ) циклогептен-5она.

Раствор брома (53 r, 0,33 моль) в ледяной уксусной кислоте (125 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 3-бром-5Н-дибензо(0, <3 ) циклогептен-5-она (71,25 г, 0,25 моль) в ледяной уксусной кислоте (775 мл).

После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение нескольких часов твердые частицы собирают, промывают ледяной уксусной кислотой и высушивают. Выход составляет 1 05,8 r (95%), т. пл. 173-175 С.

Стадия В. Получение 3,10-дибром-5Н-дибензо(С, <3)циклогептен-5-она и

3,1 1-дибром-5Н-дибензо(0, d ) циклогепте -5-она.

Продукт, полученный на стадии А, добавляют к перемешиваемому раствору гидроокиси натрия (28 r, 0,7 моль) в метаноле (2 п). Густую смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,25 ч. После охлаждения осадок собирают, промывают метанолом, а затем водой, высушивают и попучают 81 r (90%) смеси 3,10-дибром-5Н-дибензо Q, (3 )циклогептен-5-она и

3,1 1-дибром-5Н-дибензо(О, д ) циклогептен-5-она (т. пл. 146-156оС).

Стадия С. Получение 3-бром-10«(4-мети лпиперазинил)-5 Н-дибензо (Q, д )циклогептен-5-она и 3-бром-11-(4-мети лпиперазинил)-5Н-дибензо (Q, d ) циклогеп те н-5-она.

Трет-бутилат калия (6Я г, 0,06 моль) добавляют к перемешиваемой суслензии

3,10-дибром-5Н-дибензо(O, (3)циклогептен-5-она и 3,1 1-дибром-5Н-дибензо(Q, d ) циклогептен-5-она (1 8,2 г, 0,05 моль) 4-метилпиперазина (10 мл) и сухого трет-бутилового спирта (200 мл) при комнатной температуре и атмосфере азота. Темно-оранжевую смесь нагревают до кипения в течение 2 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпивают в примерно 800 мл ледяной воды и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают смесь 3-боом-10-(4-метилпиперазинил)-5Н-дибензо(О, d ) циклогептен-5-она и 3-бром-1 1-(4-метилпиперазинил)-5Н-дибензо(О, Д )циклогептена-5-она в виде камедеподобного остатка красновато-желтого цвета. Выход составляет 19,ч r (100",.

Стадия D. Получение 3-бром-5-метил-10-(4-метилпиперазинил)-5Н-дибензо(с, (3)циклогептен-5-она и 3-бром-5-метил-1 1-(4-метилпиперазинил)-5Н-дибензо(С3, д)циклогептен-5-ола.

85 мл 1,6 моль раствора метиллития в эфире добавляют по каплям к перемешиваемому раствору продукта, получаемого на стадии С (18 г, 0,047 моль), в эфире (200 мл) и тетрагидрофуране (60мл), охлажденного на ледяной бане в атмосфе- ре азота. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение

3 ч. Смесь охлаждают на льду и подвергают гидролизу добавлением воды по каплям. После добавления воды и эфира слои разделяют, и водную фазу повторно экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, высуши895288

SS

Сак 32 вают над безводным сульфатом натрия и упаривают. Попучают смесь 3-бром-5-мети и-1 О- (4-мети ппипе рази ни и ) -5Н-дибензо(О, Д )цикпогептен-5-опа и 3-бром-5-мети и-1 1-(4-метип-пиперази = 5 нип)-5Н-дибензо(С1, Д) цикпогептен-5опа в виде стекловидного остатка темножелтого цвета. Выход составпяет 18 г

Стадия Е. Получение 3-бром-5-метилен-10, 11-дигидро-5Н-дибензо(0, д )-цикпогептен-1 О-она и 7-бром-5-метипен-1 О, 1 1-ди гидро-5Н-дибензо (O, Д ) пиклогепте-1 О-она.

Смесь продукта, попученного на стадии Ь (18 г, 0,045 мопь) 95% этано- 1S па (80 мп) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при температуре кипения в течение 1 ч.

Смесь состоит из маспянистой бурой фазы (внизу) и водной спиртовой фазы 20 (вверху). Последнюю цекантируют, и спирт отгоняют под вакуумом. Остаточную водную смесь экстрагируют хлороформом.

Ранее порченное бурое масло растворяют в хлороформе, и соединенные хпороформенные фазы промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Упаривание отфипьтрованного экстракта приводит к получению сырого продукта в виде стекловидного остатка тем- 30 но-желтого цвета. Этот материал хроматографируют на колонке с сипикагепем, эпюируя топуопом. Упаривание соединенных фракций приводит к получению часгич но очищенного процукта в вице мас- З лянистых твердых частиц (8,5 г). После растирания с цикпогексаном получают один из изомеров продукта в виде бепых твердых частиц. Выход составляет 2,6 г о (т. пп. 125-158 С). Две перекристап- 40 лизации из цикпогексана дают продукт с т. пп. 158-163 С. Упаривание первой цикпогексановой маточной )KHl1KocTH позвопяет получать другой изомер продукта в виде темно-желтого масла. Растирание последовательно трижды по 10 мл гексана приводит к образованию желтых твердых частиц с выходом 3,3 г (т.пл.

-75-83 С). Две перекристаплизации из гексана приводят к попучению продукта о

50 с т. пп. 84-89 С.

Изомер с более высокой точкой ппавпения (т. пп. 160-164ОС), имеет структурную Фор11упу Q и назван 7-бром-5-мети лен-10,11-дигидро-5Н-дибензо(0, (3 )цикпогептен-10оном.

Другой изомер, 3-бром-5-метилен-10, 1 1-ди гидро-5Н-дибензо (О, c3 ) цикпогептен-10-юн (т. пл. 84-91 С), имеет структурную формулу

ВР Енк

Стадия Р. Попучение 3 (и 7)-бром-5-метил-1 О, 1 1-ди гидро-5Н-ди бензо(0, (3 ) ци кногептен-5, 1 О-имина.

Используя методику, описанную в примере 1 (стадии D-á ),но применяя вместо 5-мети лен-1 0-оксо-1 О, 1 1-дигидро-5Н-дибензо(О, (3 )цикпогептена эквимолекупярнос количество соответствующего 3- и 7-бромнроизводного попучают поспедоватепьно спедуюшие соединения: стадия Г:3 (и 7)-бром-10«гидроксимино-5-ме ти пен-1 О, 1 1-ди гидро-5Н-ди бенао(Q, c3 )цикпогептен, т. пп. соответственно 171-175 и 179-181 С; стадия G: 3 (и 7)-бром-10-mapoKo mvo-5-мети лен-1 О, 1 1-ди гидро-5Н-дибензо(О . d) циклогептен, т. пп. соответ» ственно 149-153 и 136-139 С; стадия Н: 3 (и 7)-бром-12-окси-5- °

-метил-10, 1 1-дигидро-5Н-дибензо(с1, d )циклогептен-5,10-имин, т. пп. соответственно 175-180 и 187-189 С; стадия I. хпоргидрат 3 (и 7)-бром-5-мети и-1 О, 1 1-ди гидро-5 Н-ди бензо(Ц,d )циклогептен-э,10-имина, т.пп. выше 300 С.

Аналогично получают спедуюшие соединения:

3-бром-5-мети и-1 О, 1 1-ди гидро-5Н-дибензо (Ц, d ) ци кпогептен-5, 1 О-и мин;

2-бром-5-эти и-1 О, 1 1-ди ги др -5 Н-дибензо(Q, d ) цикпогептен-5, 1 О-имин;

7-бром-5-эти п-1 О, 1 1-ди гидро-5Н-дибензо (Цф ) цикпогептен-5, 1 О-и мин.

Пример 4. Соль фумаровой кислоты 10,11-дигидро-5,12-диметип-5Н-дибензо(О,С1 )цикпогептен-5-имина, Стадия A. Попучение 10,11-дигидро-1 2-этокси карб они и-5-мети л-5 Н«ди бе нзо(Q,d )циклогептен-5,10-имина.

Смесь 1,15 г 10,11-дигидро-5-метил-5Н-дибензо(C3, d )циклогептен«5,10ймина, 1,0 г безводного карбоната натрия, 1 мп этилового эфира хлормуравьи- .

Х сн,к снр и

/ о

1-1 1 3 С Гилрооксалат ) 11 89528 иой кислоты и 10 мл сухого оензола пь ремешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакукуумом и получают 1,45 г белого кристаллического 10, 1 1-ди гидро-1 2этоксикарбонил-5-метил-5Н-дибензо(0 d ) циклогептен-5,10-имина, т. пл. 80-83 С.

Стадия В. Получение 10,11-дигндро-5, 12-диметил-5Н-дибензо {О, c3 ) цикло- 16 гептен-5, 1 О»ими на.

Раствор уретана, полученный на стадии А, в 15 мл абсолютного эфира добавляют по каплям к суспензии 190 мп апюмогидрида пития в 15 мп абсолютного эфира при перемешивании в атмосфере азота. Через 24 ч при комнатной температуре смесь охлаждают на ледяной бане и подвергают гидропнзу добавлением по каплям минимального количества воды, содержашей несколько капель 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия. После разбавления эфиром смесь фильтруют.

Фильтрат упаривают под вакуумом и получают 1,1 г свободного основания про- д дукта в виде бесцветного масла. Продукт соединяют с О,О r подобного материала и растворяют в 25 мп этипацетата. Добавляют теплый раствор 1,2 г фумаровой кислоты в 12 мл метанола. Кристаллизуюшуюся соль фумаровой кислоты собира. ют и перекристаллизовывают из смеси метанола с этилацетатом, что приводит к получению 2,1 г сопи фумаровой кислоты 10:1 1-дигндро-5,12-диметип-5Н35

-днбензо(<,Д)пиклогептен-5,1 О-имина, т. пл. 186-188 С.

Пример 5. 12-Бензил-10,11-ди гидро-5-метил-5Н-дибензо-(с(, 3) циклогептен-5, 1 О-и ми н.

Смесь 2,45 г 10,11-дигндрсь-5-метил-.5Н-дибензо{Ц, E3 ) циклогептен-5, 10имина, 1,9 r хлористого бензила, 3,2 г безводного карбоната натрия и 50 MII cy8 12 хого бензола перемешивают при температуре кипения в течение 4 сут. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают под вакуумом и получают 3,1 продукта в виде маслянистых твердых частиц, т.пл. 107111 С. Продукт перекристалпизовывают дважды из 95% атанола н получают

1,85 r белых кристаллов 12-бензнл-11, 1 О-ди гидро-5-метил-5Н-днбензо (O c3 )циклогептен-5,10-нмина, т. пл. 13 1114 С.

Пример 6. 12-Аппнп-10,11-дигидро-5-метил-5Н-ди бе нзо (Q, с3 ) пиклопент-5, 1 О-и мин, I

Смесь 2,45 г 10,11-дигидрсо-5-метил-5Н дибeнзo(O, с1 ) циклогептен-5, 1 Онмнна, 1,8 г бромистого аппипа, 3,0 r безводного карбоната натрия и 50 мп сухого бензола перемешивают при температуре кипения в течение 20 ч. Смесь фильтруют, фильтрат упарнвают под вакуумом и получают 1,2 г маслянистого свободного основания. Полученное соединение растворяют в 5 мл ацетона и добавляют

\ к теплому раствору 0,75 г фумаровой кислоты в 75 мл ацетона. Крнстаппизуюшуюся соль собирают, перекрнстаплизовывают нз ацетона и попучают 1,45 r белых кристаллов сопи фумаровой кислоты 12-аллин-10, 1 1-дигндро-5-мети и-G H-дибензо (О <(3 ) ци к погептен-5, 1 О-имина, т. пл. 180-182 С.

Используя методику примера 6, но применяя вместо бромистого аллила и

1 О, 1 1-ди гидро-5-мети л-5 Н-дн бензо (О1с()циклогептен-5, 1 О-имина соединение формулы R-Эи 5-H -СН -10,11-дигндро2.

-5Н-дибензо(Q d)циклогептен-5,10»

-имнн, приведенные в таблице, получают

5-R -CH2-1 2-R-10, 1 1-ди гидро-5Н-дн2. бензо(О, Q ) циклогептеы-5, 1 О-и мины, также приведенные в таблице по следующей схеме.

895288

Продолжение таблицы

СН CE . Н(т.пп. 115,5-117 С)

/ 1 о

3, В

-Н

Н(т.пп. 163-164 С) Н(т.пл. 132,5-135,5 С) Н(т.пп. 112 — 114,5 С) Н(т.пп. 111-113 С) основание

3-Br

)3 N(CH ) 2

-СН -С Н

7-Bt

Пример 7. Хлоргидрат 5,10,12--три метил-1 О, 1 1-ди гидро-5 Н«ди бензо(< cf ) циклогептен-5, 1 О-имина.

Стадия А. Попученне 10-амино-5-метилен-10,11-дигидро-5Н-дибензо(О, (3)- 35 циклогептена.

К перемешиваемой суспензии цинковой пыли (0,9 г, 0,138 мопь) в 100 мц ледяной уксусной кислоты, нагреваемой на масляной бане при 65 С, добавляют

1 О-гидроксами но-5-мети ле н-1 О, 1 1-дигидро-5Н-ди бензо (о, d ) ци к погептен (10,42 моль). Смесь перемешивают на масляной бане в течение 2 ч, охпаждают и выливают в 500 мл воды. Смесь подщелачивают концентрированным раствором аммиака, а затем экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные сопи промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упарнвают до»50 суха под вакуумом. Остаток перекристаплизовывают нз гексана и попучают 7,8 г продукта с т. пл. 84,5-86,5 С.

Стадия B. Попучение 10-изоциансь-5»

-мети лен-1 О, 1 1-дн гидро-5Н-дибензо(С,д )цикпогептена.

К раствору 10-амино-5-метипен-10, 1 1-ди гидро (Ч, d ) пиклогептена (8, 1 r

36 моль) в хлороформе (180 мп) добавлдют гранулы гидроокиси натрия (4,42 г, 0,11 моль), хлористый бензилтриэтиламмоний (0,42 г, 1,8 ммоль) и воду (0,5 мп). Смесь перемешивают в атмосфере азота до растворения гранул гидроокиси натрия (примерно 4 ч), обрабатывают безводным карбонатом калия, фильтруют и упаривают досуха под вакуумом. Полученное масло растворяют в хпороформе (180 мп), обрабатывают дополнительно 1,5 r (37,5 ммоль) тмдроокиси натрия и 0,2 r (U,86 ммоль) хлористого бензиптриэтипаммония, перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Смесь снова высушивают над кар» бонатом калия, фильтруют и упаривают досуха под вакуумом. Полученное масло хроматографируют на 120 г сицикагепя и элюируют дихпорметаном. Соединенные фракции упаривают досуха под вакуумом и попученные твердые частицы перекристаплизовывают из эфира с получением о

4 г твердых частиц (т. пл. 96-98 С).

Стадия С. Получение 10-изоциано-1 О-метил->-мети пе н-1 О, 1 1-ди гидро»

-5Н-дибензо(С1,Д ) циклогептена.

Диизопропиламин (1,1 r, 10,9 ммопь) в 25 мп сухого тетрагидрофурана пере895288

16 мешивают в бане со смесью сухого льда и ацетона. В атмосфере азота этот раствор обрабатывают смесью н-бутиппития и гексана (5,0 мп, 2,2 моль раствора), добавпяемой по каплям в течение более

10 мин. Через 5 мин раствор 10-изоциано-10, 1 1-ди гидро-5Н-ди бензо (0}, d )циклогептена (2,4 г, 10,4 ммопь) в

25 мл сухого тетрагидрофурана добавляют по каплям (в течение бопее 45 мин) 10 к раствору диизопропиламида лития. Полученный раствор ярко-красного цвета перемешивают на хоподу в течение 15 мин, а затем обрабатывают иодистым метипом (4,56 r, 32 ммоль), добавляемым 1$ в один прием. Смесь перемешивают в течение 2 ч на холопу и 1 ч при комнатной температуре. Растворитепь удапяют под вакуумом, и остаток хроматографируют на 75 r сипикагепя, элюируют пихлорме- 20 таном. Соединенные фракции упаривают под вакуумом и получают 2,2 г (86%) твердых частиц. Перекристаппизация из эфира приводит к получению продукта с т. пп. 146-147,5 С. 2$

Стадия 13. Попучение хпоргидрата

1 О-мети л-1 0-мети пами но-5-мети пен-10, 1 1-дигидро-5Н- дибензо(С1,Q) циклогептена 1 О изоциано-10-метил-5-мети30 лен-1 О, 11-цигипво-5Н-цибензо(с,g ) циклогептен(1,8г, 7,3 ммоль),растворенный в сухом эфире (100 мп), добавляют по каплям к суспензии тетрагидроалюмината лития (0,53 г 14 ммопь) в эфире (40 мп) перемешиваемой в атмосфере азота. Смесь нагревают при кипячении с обратным хоподипьником в течение 1 ч, охлаждают и избыток гидрида разлагают осторожным добавлением по каплям 1,5 мл ледяной воды. Суспензию фильтруют и твердые частицы промывают дважды эфиром. Соединенные эфирные экстракты упаривают под вакуумом и попучают

1,8 г масла. Это масло, растворенное в 10 мп абсолютного этанопа, обрабаты- 4$ вают небольшим избытком 8 н. раствора хлористого водорода в этаноле и охлаждают с получением 1,7 г (81%) порошка с т.пп. 238-240ОС (разд.).

Стадия Е. Получение хпоргидрата 5, 1 О, 1 2-три мети п-10, 1 1-ди гидро-5 Н-дибензо(О,Й )циклогептен-5,10-имина.

1 0-Мети и-1 0-мети ламин о5-мети пе н-10,11-дигидро-5Н-дибензо(С1, Д )циклогептен (1,6 г, 6,4 ммоль) растворяют $$ в сухом тетрагидрофуране (40 мп). К этому раствору, перемешиваемому при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляют н-бутипат натрия (3,0мп, 2,2 мопь раствора в гексане) по каппям в течение бопее 5 мин. Смесь перемеши»

1 вают в течение 10 мин, затем обрабатывают 3 мп ледяной воды. Тетрагидрофуран удапяют под вакуумом, и остаток обрабатывают эфиром. Эфирный раствор промывают водой, высушивают над супьфатом натрия и упаривают досуха поп вакуумом. Остаточное маспо хроматографируют на 120 г сипикагеля, эпюируют дихпорметаном и 1-, 1,5-, 2-, 3- и

5%-ным метанолом в дихпорметане. Соединенные фракции продукта упаривают досуха под вакуумом, растворяют в 50 мп абсолютного этанола и обрабатывают небопьшим избытком 8 н. раствора хлористого водорода в этаноле. Растворитепь удаляют под вакуумом, и твердый остаток перекристаллизовывают из 20 мп абсолютного этанола с получением хпоргидрата 5,10,12-триметип-10,1 l-дигидро-5Н-дибензо(О,d )циклогептен-5,10-имина, т. пл. 295-296,5 С.

Анапогично получают 10-алпип-5,12-диметип-5,10-диэтип-12-метип-, 10-циклопропи п-5, 1 2-ди мети л-1 О, 1 1-дигидро(О, Ct) цикпогептен-5,10-имин.

Пример 8. Оптическое расшепление. !

Рацемический 5-метин-10, 1 1-дигидро-5Н-дибензо(0,8 ) цикпогептен-5, 1 Оимин (3,93 г, 0,0178 моль) и (-) ди-и-топуип-О-винную киспоту (6,88 г, 0,0178 мопь) растворяют в 21 мп ацетона. В раствор добавпяют затравочный кристалл и через несколько часов выде живания при комнатной температуре собирают кристаллическую соль. Этот продукт многократно перекристаплизовывают из ацетона до постоянного показатепя врашения. Сопь суспендируют в хоподной во» де, перемешивают с водным раствором гидроокиси натрия, и основание экстрагируют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт упаривают досуха при пониженном давлении с образованием (-)

5-мети п-l0, 1 1-дигидро-5Н-дибензо(О, С()-циклогептен-5,10-имина в виде твердого остатка с т.пп. 71,5-73,5 С. Остаточную маточную жидкость, попученную при начальной кристаппизации (-)изомера, упаривают досуха при пониженном давлении. Суспензию стекповидного остатка в хоподной йоде перемешивают с водным раствором гидроокиси натрия, и основание экстрагируют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт кон895288 центрируют с получением оптически нечистого (+)-основания в виде твердого остатка. Этот продукт (2,27 r, 0,0103 моль) и (+) ди-тоуип-1-винную кислоту (3,9 г, 0,0103 моль) растворяют в

20 мл ацетона. Поспе выдерживания в течение нескольких часов при комнатной температуре кристаллическую соль собирают и многократно перекристаплизовыва ют из ацетона до постоянного показате- 10 ля вращения. Соль снова превращают в основание таким образом, как описано выше, с получением (+) 5-мети п-10,1 1-ди гидро-5Н-дибензо(с1,с ) цикпогептен1

-5,10-имина, т ° пп. 72-74 "С. 15 !

Пример 9. Расщепление ()-5-метип-10,1 1-дигидро-5Н-дибензо(<,d )циклогептен-5, 1 0-ими на.

Левовращающий изомер.

К раствору 66,1 r (0,299 мопь) рацемата 5-мети и-1 О, 1 1-ди гидро-5Н-дибенэо(Cl,d)циклогептен-6,10-имина в

107 мп теплового ацетона добавпяют

115,4 г (0,299 моль) ди-р-топуоп-с325 масляной кислоты, растворенной в 163 мл ацетона. Раствор перемешивают до попучения гомогенной смеси, выперживают в течение 18 ч при 25 С, затем охлаж дают в хоподипьнике до 0 С в течение

4 ч. Полученную соль отфильтровывают, промывают однократно холодным ацетоо ном, собирают и сушат при 50 С в вакуумной печи. В результате получают 82,97 г соединения А в виде белого тверпого продукта,(с11 =-125,9 (в абс. этиловом спирте) и т. пл. 141-146 С (пена).

Фипьтрат твердого вещества А концентрируют досуха в вакууме, и твердый остаток В используют при приготовлении правовращающего изомера.

Соль А растворяют в 3450 мп кипящего ацетона, фипьтруют, концентрируют до 1500 мп, выдерживают в течение

18 ч при 25 С, затем охлаждают в холодильнике до 0 С в течение 4 ч. Осадок удаляют фильтрованием, промывают однократно холодным ацетоном, собира. ют и сушат при 60 С в вакуумной печи. В резупьтате попучают 45,5 г С в виде бепого твердого вещества, 1.0 1 <<>=-131,9 (в абсолютном этиповом спирте), т. пл. 142-144 С (пена), Расщепленную соль С (44,8 г, 0,0737 мопь) обрабатывают 300 мп

10%-ной гидроокисью натрия и 300 мл 55 серного эфира, и смесь перемешивают до

1 растворения твердого вещества. Эфирный слой бтдепяют, сушат над сульфатом

18 магния, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. В результате попучают 16,0 г (кремнезем GF, элюированный смесью метанол:хлороформ 1:9) гомогенного бесцветного маспа. Кристаппиэацией из 40 мп цикпогексана попучают 14,16 r (-)-5-метип-10,11-дигидро-5Н-дибензо(ц, Q)циклогептен-5,10-имина в виде бепого тверБ89 дого вещества, (.О3 =160,8 (С =

= 0,032 г/2 мп этилового спирта), т.пп.

68,5-69,5 С, Правоврашаюший изомер. Остаток В, полученный при синтезе левоврашаюшего изомера, превращают в свободное основание путем перемешивания с 300 мп

10%-ной гидроокиси натрия и 300 мп серного эфира до растворения твердого вещества. Эфирный слой сушат над супьфатом магния, фильтруют и растворите пь уда пяют при пониженном давлении.

В результате попучают 37,9 г оранжевого маспа. Масло растворяют в 61 мп теплового ацетона и обрабатывают раствором 69,3 г (0,171 мопь) моногидрата ди-И-топуоп-1-винной кислоты в

98 мл ацетона. Раствор перемешивают до попучения гомогенной массы, выдер живают в течение 18 ч при 25 С и затем в холодипьнике при 0 С в течение о

4 ч. Образуюшуюся соль отфипьтровыва

lan„однократно промывают хоподным ацетоном, собирают и сушат при 60 С в вакуумной печи, В резупьтате попучают

68,8 r D в виде бепого твердого вещества,Р03 =+127,1 (в абсопютном о этиловом спирте) т. пл. 136-144 С

589 о (лена).

Соль растворяют в 2900 мп кипящего ацетона, фильтруют, концентрируют до:

900 мп, выдерживают в течение 18 ч о при 25 С и затем выдерживают в хопоо дипьнике при 0 С в течение 4 ч. Осадок отфильтровывают, один раз промывают холодным ацетоном, собирают и сушат о при 60 С в вакуумной печи. В реэупь тате получают 36,5 г Е в виде бепого твердого вещества,$035Q94.13 2,0 (в абсолютном этиповом спйрте), т. пп. 142144 С (пена).

Расщеп пенную сопь Е (3 6,5 г, 0,0601 моль) обрабатывают 300 мп

10%-ной гидроокиси натрия и 300 мп серного эфира, смесь перемешивают до растворения твердого вещества. Серный эфир отделяют, сушат над сульфатом маг ния, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. В результате попучают 12,6 r (кремнеэем GF, элюированный смесью

19 89528 метипового спирта и хлороформа 1:9) гомогенного бесцветного маспа. Кристап— лизацией из 25 мл цикпогексана попучают 11,26 r (+) 5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо(с d ) циклогептен-5, 10имина в виде белого твердого вещества>, (Ч)@=+161 4 (С=О 038 г/2 мл этило- вого спирта) т. пл. 68,5-69,0 С.

Пример 11. (+)-5-метил-10,11-дигипро-5Н-пибензо(О,Ц ) циклогептен-5- IQ имин кислый малеат.

Раствор 10,05 г (0,0454 моль) (+)-5-метил-10, 1 1-пигиаро-5Н-цибензо(с, Q) циклогептен-5,10-имина в 25 мл абсолют- ного этилового спирта фильтруют и фильтр промывают абсоиютным этиловым спиртом цо получения 40 мл фильтрата. Раствор

5,27 г(0,0454 моль) маленковой кислоты в

20 мл абсолютного этилового спирта фипьтруют в ту же колбу. Объединенные фильтраты смешивают, бросают затравку для кристаллизации„ выдерживают при комнатной температур в течение короткого времени, затем .,охлаждают в течение 8 ч. д

Кристаппический-,материап собирают и сушат. В результате"попучают кислый ма« леат (+)-5-мети к- 10,1 1«дигидро-5Н-дибензо(0,Д ) цикпогептен-5,10-имин с т.пл. 208,5-210 Cfog ++ 114 (С =

0,0128 г/2 мл этипового спирта)., Новые соединения формупы 1 ипи их ,. Ь фармацевтически приемпемые сопи могут

/ пррменяться в медицине в качестве средств, ., с) ймаюших чувство страха, в качестве

Ф

1 мышечных релаксантов и дпя лечения экстрапирамидальных растройств типа бопезни Паркинсона.

8. 20

Ф орму ла изобретения

Способ получения 5замешенных 10, 1 1-дигидро-5Н-днбензо(Ц,Д ) циклогептен-5,10-иминов обшей формулы )

R1 где R - атом водорода, низший алкип, низший алкенил, фенин (низший) алкил, низший циклоалкил-апкип, ди/низший апкип/ амино низший алки л

R - атом водорода низший апкип;

-Ц „ — низший алкин;

Р и R - независимо друг от друга означают атом водорода или гапогена, о т и и ч а ю шийся тем, что соединение общей формупы И 1 где значения R, R, 1 и R приведены выше, подвергают восстановпению и .попученное соединение обшей формулы lq в котором R — атом водорода или выделяют, ипи, если необходимо, подвергают алкилированию, а затем выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бю ер К. и Пирсон Д. Органичес кие синтезы, М., 1973, ч. 1, с. 482.

Составитель Ж. Сергеева

Редактор И, Ковапьг/к Техред Т. Маточка Корректор Н. Степ

Заказ 11516/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4