Способ получения n-2-(6-оксибензтиазолил)-n'-фенилмочевин

 

(ii>895290

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AkfRHt3f (61) Дополнительный к патенту

Союз Советсннз

Соцтеалнстнческетк

Республик (5l) М. Кл, Щ Заявлено 04. 01. 80 (21) 2170504/2864197/

/23-04 (23) Приоритет 27. 08. 75(32) 30. 08. 74

С 07 0 277/82//

А 61 К 31/425

Государственный каннтет

СССР по делам нзобретеннй н отнрытнй (81) 502129 (331 СЩ

Опубликовано 30.12 81.Бюллетень № 48 (5З) ДК 547..789. .61.07(088.8) Дата опубликования описания 30.12.81

Иностранцы

Чарльз Джонсон Пейджет младший, и Эдвард Ральф Лаванино

{США)

Иностранная фирма

"Эли Лилли знд Компани" (США) (72) Авторы изобретения аМЬНГМтехаийкла, 1ВИЙФТЕад (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-2-(6-ОКСИБЕНЗТИАЗОЛИЛ)-N -ФЕНИЛМОЧЕВИН

2 взаимодействию с фенилизоцианатом в органическом растворителе, с последующим гидролизом реакционной смеси в присутствии основания (2 1.

Известен способ получения производных бензтиаэола формулы.1мн- с-мн-< — н,, р1 О

10 М- С-М си

НО где R — С -С -алкил, метоксигруппа

4. или атом хлора, который заключается

)6 в том, что 2-метиламинобензтиазол формулы к1 виси где R имеет вышеуказанные значения, гт подвергают взаимодействию с N,N"äèметилкарбамилхлоридом в присутствии гидрида натрия в инертном органи1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, конкретно к способу получения N-2-(6-оксибенэтиазолил)-М -фенилмочевин формулы где R — атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода или атом фтора.

Эти соединения являются регуляторами иммунитета, т.е. обладают способностью уменьшать образование антител для посторонних белков.

Известен ряд производных Ч-2(бензтиазолил-2)-N -фенилмочевин, у ! которых бензтиазольное ядро замещено различными заместителями, в частности алкилом, атомом галогена, трифторметилом, алкоксилом, алкилсульфонил- или нитрогруппой (1 ).

Способ их получения заключается в том, что 2-аминобенэтиазол подвергают

Джемс Говард Вайкл с-,фк4л. Ф мфм

895290

НО к

Л! 2о

3 ческом растворителе (3 ). Эти соединения обладают биологически активными свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал 5 средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается спо" собом получения соединений формулы, который заключается в том, что производное бензтиазола формулы о

О

И у

Мн-С-о мо,л подвергают взаимодействию с силилирующим агентом и производным замещенного фенила формулы где R имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе, при.темпе,о ратуре в интервале от -20 до 120 С и полученное соединение гидролизуют, В качестве силилирующего агента предпочтительно используют триметилсилилхлорид.

В качестве инертного растворителя преимущественно используют ацетон.

Гидролиз предпочтительно осуществляют с помощью воды.

Соединения формулы j — кристаллические твердые вещества белого цвета с высокой температурой плавления. у

Исходным продуктом для синтеза производного бензтиазола общей формулы II является 2-амино-6-оксибензтиазол, который получают конденсацией хинона и тиомочевины или деметили- 40 рованием 2-амино-6-метоксибензтиазола °

Затем 2-амино-6-оксибензтиазол подвергают взаимодействию с и-нитрофениловым эфиром хлормуравьиной кислоты с оЬразованием соединения формулы II.

Триметилсилилхлорид, используемый при конденсации соединения формулы 11 с производным замещенного фенила Формулы Il, играет двойную

Функцию в этом процессе. Бо-первых, он участвует в превращении и-нитрофенилкарбаматной группы в изоцианат ную, во-вторых служит для образования защитной группы на свободной оксигруппе бензтиазоловой группировки.

В. нижеследующих примерах все величины РКа определены в 66 .-ном растворе диметилформамида в воде.

Пример 1. Приготовление

N-2-(6-оксибензтиазолил)-N -фенилмочевины, Готовят суспензию, содержащую

16,7 г гидрохлорида 2-амино-6-оксибензтиазола, 300 мл ацетона и 11 г бикарбоната калия. Суспензию пере" мешивают в безводных условиях, добавляя по каплям раствор 22,4 г и-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты в 300 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают примерно 19 ч, а затем выливают в 3 л воды. Эту смесь фильтруют и остаток на фильтре, содержащий 2-амино-6-оксибензтиазолил-и-нитрофенилкарбамат, образовавшийся при реакции, промывают эфиром. Соединение кристаллизуется в форме полугидрата.

Найдено,i: С 51,54; H 3,40;

N 12 74

С, 4Н N О S 1/2Н О

Вычислено,Ф: С 51,85; H 2,88;

N 13,33.

Готовят суспензию, содержащую

600 мг указанного выше карбамата в

25 мл ацетона, к которой добавляют по каплям с помощью шприца 0,3 мл хлористого триметилсилила. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 18 ч и получают раствор желтого цвета. После охлаждения реакционную смесь выливают при перемешивании в воду и фильтруют. Остаток на фильтре промывают эфиром и сушат. Получают N-2-(6-оксибензтиазо/ лил)-N -фенилмочевину с т.пл. выше

250 С.

Выход 60 .

Масс-спектральные фрагменты при

285, 212, 192 и 166; РКа = 10,9.

Найдено, o. С 58,34; Н 3,75;

N 13,76

С14 Н1,1И ОдЗ

Вычислено, 3: С 58,93; Н 3,89;

14,73.

Аналогично получают следующие сое динения:

N-2-(6-оксибензтиазолил)-М -(4-метоксифенил)мочевину; РКа = 11,1.

Характеристические масс-спектральные фрагменты при 315, 192 и 166; т.пл. выше 250 С.

Найдено, 3: С 57,42; Н 4,27;

М 13,18

895290

С„I1qyN g 0y 3/4НхО

Вычислено. ь: С 57,88; Н 4,82;

13,50

N-2-(6-оксибензтиазолил)-М -(2-фторфенил)мочевина. Т.пл. выше 250 С. о

Один продукт при хроматографии в тон" ком слое; рКа = 10,3; характеристические масс-спектральные фрагменты при 303, 192 и 166.

Найдено, Ф: С 55,28; Н 3,47;

13,31

С,1, Н „в Гй 0 5

Вычислено, Ф: С 55,44; Н 3,32;

13,85.

N-2-(Ь-оксибензтиазолил)-!1 -(21S о

-толил) мочевина. Т. пл. выше 250 С, Один продукт при хроматографии в тонком слое; рКа = 10,6.

Найдено, Ф: С 56,90; Н 4,40; N 13,37

С„ Н, Н О55

Вычислено, 4: С 57,13; Н 4,16;

N 13,33.

Соединения формулы пригодны для изменения иммунной реакции у млеко25 питающих. Поэтому эти соединения можно классифицировать как агенты, "регулирующие иммунитет", что означает агенты, которые могут уменьшать образование антител для посторонних Ьелков. Такую. активность можно называть также антиаллергической, поскольку аллергическая реакция является частью защитного механизма тела(иммунный механизм) в отношении посторонних агентов. (Эта активность значительно отличается от антигистаминной активности, которая воздействует только на влияния гистамина, выделяемого при реакции антитело-антиген). Хотя способность регулировать иммунитет была определена на мышах при применении овечьих эритроцитов в качестве антигенов, однако следует понимать, что такая же активность наблюдается в от-. ношении посторонних протеинов (антигенов) у каждого вида млекопитающих.

Способность соединений формулы I изменять .иммунные механизмы у животного измеряют при следующих экспериментах.

Группами из пяти 20 г швейцарских мышей вводят внутрибрюшинно стандартизированные суспензии антигена, в данном случае кровяные клетки овец. Сое динения формулы вводят также внутри55 брюшинно в разное время до и после инъекции красных кровяных клеток.

Через 8 дней после инъекции антигена у мышей берут кровь и собирают сыворотки крови каждой. группы животных.

Определения антител производят на сыворотке методом склеивания красных кровяных телец и сравнивают резуль" таты, полученные на обработанных и контрольных животных.

В табл. 1 указана активность соецинений формулы 1, выраженная дозой лекарственного препарата, необходимой для подавления титра гемаглютинации у обработанных мышей в сравнении с контрольными.

В качестве меры значительной иммунорегулирующей активности приниЗ мают четырехкратное или большое подавление титра гемаглютинации.

При модификации описанной проце-дурь1 с применением индивидуальной оценки каждой сыворотки испытывают другие соединения формулы на их иммуноподавляющую активность. При этих опытах группам из десяти 20 г швейцарских мышей впрыскивают и

5х10 эритроцитов овцы. Затем каждой мыши в группе дают испытуемое соединение, применяя несколько экспериментальных доз, в течение трех последовательных дней, начиная за три дня до введения антигенных эритроцитов овцы. Контрольная, необработанная группа из 10 мышей, получает только разбавитель соединения и эритроциты овцы. Через семь дней после введения эритроцитов у всех мышей, у каждой отдельно, отбирают кровь и определяют содержание антител в сыворотке. Такие же эксперименты проводят и с группами по 10 мышей, каждой из которых подкожно впрыскивают 5х10 красных кровяных

7 телец, а затем дают внутрь заранее определенные дозы испытуемого лекарства в течение 10 дней, начиная за 3 дня до введения антигенных красных кровяных телец овцы.

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Соединения формулы I пригодны при операциях пересадки органов, где их можно применять с целью предотвращения отторжения органа донора. Кроме применения при операциях пересадки органов, регулирующие иммунитет агенты пригодны при разных заболеваниях малопонятной этиологии, называемых вообще "автоиммунными" болезнями. К таким болезням относятся автоиммунное гемолитическое малокровие, идиопати7 89529 ческая пурпура с уменьшением форменных элементов в крови, эритематозная волчанка, волчанка печени, волчанка почек, воспаление почечных клубочков, нефротический синдром, грануломатоз

Вагенера, синхром Гудпастура, склеродерма, болезнь Сезари, псориаз, воспаление средней сосудистой оболочки глаза, ревматический артрит, язвенный колит, воспаление щитовидной желе- 0 зы и заболевание яичка. Иммунноподавляющие агенты могут быть более или менее полезными для лечения указанных болезней в зависимости от степени связи болезни с автоиммунным механиз- 1З мом.

Применять эти соединения можно через рот,местно, внутрибрюшинно и подкожно. При назначении внутрь регулятор иммунитета можно растворять или суспензировать в полиэтиленгликоле и смешивать с кукурузным маслом в количестве 1-200 мг/мл. Особенно пригодна для приема внутрь среда, состоящая из 50 полиэтиленгликоля 200, рз

40 кукурузного масла и 10 моностеарата полиоксиэтиленсорбита. Пригодны также водные разбавители, к которым можно добавлять поверхностноактивные вещества. При местном применении сое- щр динение формулы 1 предпочтительно смешивают с этанолом или указанной выше композицией, состоящей из полиэтиленгликоля, кукурузного масла и поверхностноактивного вещества, а при

Т а б л и ц а 1 т

Способ Доза, Степень введения мг/кг дни подавления

Соединение

8-кратное

8-кратное

4-кратное

Полное

16-кратное

Не действует

Через рот

Тот же

50>10

25 õ10

12,5A 10

Подкожно

Тот же

3,1410

1,6110

0,84 1О

/ й-2-(6-оксибензтиазолил)-N-фенилмочевина

О. 8 подкожной инъекции применяют изотонический раствор. Регулятор иммунизации содержится в носителе в количестве 1-200 кгlмл.

Гетероциклические мочевины, пригодные для изменения иммунной реак/ ции, отличаются от большинства известных регуляторов иммунизации и

cynnpeccopos иммунизации механизмом их действия на млекопитающих. Они не воздействуют непосредственно антагонистически на действие гистамина, как противогистаминные препараты. С другой стороны, они не подавляют функцию костного мозга, как антинеопластические препараты, часто применяемые при трансплантации тканей.

Производные гетероциклической мочевины больше похожи на кортикоиды своим действием на реакцию иммунизации, но даже в этом случае они значительно отличаются от кортикоидов тем, что, если последние истощают лимфатичес- кую ткань, то производные тегероциклической мочевины не делают этого.

Таким образом, эти агенты функционируют в соответствии с механизмом, который не истощает нормальную лимфатическую массу и не подавляет костный мозг, в результате чего исключаются основные недостатки таких применяемых в настоящее время иммуносупрессивных лекарств, как кортикостероиды и антинеопластические препараты.

895290

Таблица 2

Рд гемаглютинина (средняя стандартная ошибка) Доза, мг/кг

Соединение

Внутрибрюшинное введение

12,6

12,5

12,5

N-2-(6-оксибенэтиазолил)-й -о-толилк мочевина

6,60+0,48

Контроль

Введение через рот

N-2-t.6-оксибензтиазолил )

-й - п"метоксифенил)4 мочевина

12,5

6,2

12,5

6,2

12,5

6,2

7,50 0,17

Контроль к

< — одна или большее количество сывороток в группе не показали измеряемого количества гемаглютинина при наименьшем испытанном разбавлении. с 0,01 — конфиденциальный уровень. формула изобретения л и ч а ю шийся тем, что, произ° 5 водное бензтиаэола формулы II

НО подвергают взаимодействию с силилирующим агентом и производным эамещенного фенила формулы III в мн

55 где R имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе, при темпеN-2-Г6-оксибензтиазо1 лил)Й -(и-метоксифенил)мочевина

N-2"(6-оксибензтиазоГ лил)-N - -fo-фторфенил)мочевина й-2-16-оксибензтиазоI лил)-М -(о"фторфенил)мочевина й-2-L6-оксибензтиазо( лил)Й (отолил J

-мочевина

Способ получения N-2-(6-оксибенз1 тиаэолил)-N -фенилмочевин общей формулы I где R. — атом водорода, алкил с 1-3 атом ми углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода или атом фтора, о т

<3,90+0,53

<3, 11+0, 11

< 3,60+0, 34++

< 3,30+0,15» с 3,33+0,24

< 3,22 0,16

< 3,22 -0,22

< 3,00+0,00

< 3,70 0,15

<7,70+0,26

<7,62+0,17

< 6,78 0 22

< 4,22 0, 32

< 4,40+0,43 „

<6,00+0,44

< 5, 78+0, 49+ "

6,60+0,30+

7,40+0,22

895290

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе ратуре в интервале от -20 до 120 С и полученное соединение гидролизуют.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю " шийся тем, что в качестве силилирующего агента используют триметил- S силилхлорид.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в качестве инертного растворителя используют ацетон. 1О

4. Способ по пп. 1-3, о т л ич а ю шийся тем, что гидролиз осуществляют с помощью воды, 1. Патент ФРГ N 2003841, кл. 30 H 2/36, опублик. 1970.

2. Kaufmann H.P., Schulz P. Sinthetic drug studies Senzothiazolylureas. Arc. Pharm., 273, 3 1-52, 1935

3. Патент СССР 1" 561512, кл. C 07 D 277/82, 1973.

Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 11516/88

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Н. Капитанова

Редактор E. Дичинская Техред А. Бабинец Корректор Г. Назарова

Способ получения n-2-(6-оксибензтиазолил)-n-фенилмочевин Способ получения n-2-(6-оксибензтиазолил)-n-фенилмочевин Способ получения n-2-(6-оксибензтиазолил)-n-фенилмочевин Способ получения n-2-(6-оксибензтиазолил)-n-фенилмочевин Способ получения n-2-(6-оксибензтиазолил)-n-фенилмочевин Способ получения n-2-(6-оксибензтиазолил)-n-фенилмочевин 

 

Похожие патенты:
Наверх