Способ получения аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5- тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей

 

Союз Советскнк

Соцнапнстнческнз

Республик ()900808 (61) Дополнительный к патенту— (И) Заявлено 16. 11. 79 (21) 2843107/23-04 (И} Приоритет - (32) 18. 11. 78 (31) Р 2850078.9 (33) ФРГ (51) М. Кл

С 07 О 223/16//

А 61 К 31/55 ф1аУдаРстщю@Й NN_#_f9T

ЕВЕР аа дедам азабрэтеаяя я ответна Опубликовано 23.01.82.Бюллетень ¹ 3 (53) УЙК 547.891 ° .2.07(088.8) Ната опубликования опнсання 23.01.82

Иностранцы

Альбрехт Франке, Дитер Ленке, Йосеф Гри изобрЕтения (ФРГ) р Леман

Иностранная фирма

".БАСФ АГ" (ФРГ) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АИИНОПРОПАНОЛПРОИЗВОДНЫХ б-ОКСИ-2, 3, 4, 5, -ТЕТРАГИДРО-1Н-1-БЕНЗАЗЕПИН-2-ОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Укаэанная цель достигается тем, что согласно способу получения соединений формулы (1) или их солей, 2, 3, 4, 5-тетрагидро- 1Н- 1-бенэазепин$ -2-она Формулы

О оси,— си си, н О где R - алкильный остаток с 3-4 атомами углерода или 3-метил-1-бутинильный остаток и их физиологически совместимых солей с кислотами, являющимися биологичес- 1я ки активными соединениями.

Известен способ получения производных аминов взаимодействием эпоксисоединений с аминами (1) .

Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений. обладающих ценными фармакологическими свойствами, И

Изобретение относится к способу получения новых аминопропанолпроизводных 6-окси"2, 3, 4,5,-тетрагидро- 1Н- 1-бенэазепин-2-она общей формулы ОН

®À- — сн= щ- кн-Й подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Н,Н вЂ” R где R - имеет вышеуказанные значения, в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Взаимодействие проводят при комнатной или более высокой температуре 50120 С. Реакцию также можно проводить при атмосферном давлении или в закрытом сосуде под повышенным давле900808 нием в соответствующем случае при на° гревании до названных пределов.

Исходные соединения можно подвергать взаимодействию непосредственно, т.е беэ прибавления разбавителей или растворителей. Однако целесообразно проводить взаимодействие в присутствии инертного раэбавителя или растворителя, например низшего спирта с 1-4 атомами углерода, метанола, IO этанола или пропанола, предпочтительно иэопропанола или этанола,< i простого насыщенного низшего диалкилового эфира, простого диалкилгликолевого эфира или простого цик- 1S лического эфира, такого как, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, бензол глеводорода, такого как бензол, или алкилбензола, например толуола или ув ксилола, или алифатического углево" дорода, например гексана, гептана или октана, низшего алифатического кетона, например ацетона, метилэтилкетона или метил"изобутилкетона, у диалкилформамида, например диметилили диэтилформамида, диметилсульфоксида или в присутствии воды или в смеси с названными растворителями.

Такие пригоден применяемый в избьпочном количестве амин формулы

Н N-R в соответствующем случае в качестве разбавителя или растворителя.

Предпочтительными растворителями при взаимодействии 6-(2-3-эпокси-пропокси)-2, 3, 4,5-тетрагидро- 1Н- 1-бенэазепин-2-она с амином R-NHa. являются низшие спирты, главным образом этанол или изопропанол, причем взаимодействие проводят при 50" 100 С и при нормальном давлении.

Полученные .соединения формулы (1) имеют у второго углеродного атома алифатической побочной цепи центр

45 хиральности и их получают в виде ре.цематов, которые можно расщеплять на оптически активные антиподы известнь1ми методами, например посредством образования диастереомерных соM лей с оптически активными вспомогател ьными кислотами, дибензоилвинной кислотой, камфора-10-сульфоновой кислотой, дитолуолвинной кислотой или 3-бром-камфора-8-сульфоновой кислотой.

8 соответствующем случае полученные соединения переводят в соль с физиологически совместимой кислотой.

Как обычные физиологически совместимые органические или неорганические кислоты можно применить, например, соляную, бромистоводородную, фосфорную или серную кислоты, а как органические кислоты - щавелевую, малеиновую, фумаровую, молочную, винную, яблочную, лимонную, салициловую, адипиновую или бензойную кислоты.

Соли с кислотами обычно получают известным способом посредством перемешивания свободного основания или его растворов с соответствующими кислотами или их растворами в органическом растворителе, например низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, или низшем кетоне, таком как ацетон, метилэтилKeTQH или метилиэобутилкетон, или простои эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан.

Для лучшего выделения кристаллов можно применять также смеси названных растворителей. Кроме того, фармацевтически совместимые водные растворы кислотно-аддитивных соединений производных аминопропанола общей формулы (/) можно получить посредством растворения свободных оснований общей формулы (1) в водном растворе кислоты.

Получение исходных соединений.

Пример 1 а . 6-0кси-2,3,4, 5-тетрагидро- 1Н- 1-бензазепин- 2-он (расщепление А fC (/диметилформамид).

К 65 мл безводного хлористого алюминия прибавляют при интенсивном перемешивамии и возможном охлаждении

10 мл ДИФ. К образующемуся расплаву прибавляют по порциям 13,5 г

{О, 07 моль) 6-метокси-2, 3, 4,5-тетрагидро- 1H-1-бенэазепин-2-она и затем содержимое колбы нагревают до

110-140 "С, 10 мин выдерживают при этой температуре и затем перемешивают еще 10 мин без дальнейшего нагревания. Содержимое колбы выливают на ледяную воду, образовавшийся осадок отсасывают, фильтрат несколько раз экстрагируют эфиром, эфирные фазы очищают, сушат и подвергают вращению.

Соединенные остатки перекристаллизовывают с добавкой животного угля из ацетона {циклогексана) сложног уксусного эфира. Получают 6,3 г < .

-окси-2, 3,4,5-тетрагидро- 1Н- 1-F нзазепин-2-она выход 513,т.пл.244245 С.

900808

Найдено,":С 68,5, И 7, 1; N 7,2

С, Н„NO, (177 2)

Вычислено, 3: С 68, 7; Н 7, 3

7э 3ю

fl р и и е р 1 б . 6-0кси-2,3,4, 5 тет ра гидро- 1Н- 1. бенза зепи н-2- он (расщепление хлористого пиридиния).

3,8 г (0,02 моль) 6-метокси-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-она 1ð и 10 г хлористого пиридиния нагревают в течение 2 ч до 200-220 С. Расплав охлаждают, выливают на воду, подкисляют 2 н, Н2S0 и экстрагируют несколько раз эфиром. Органическую фазу высушивают, концентрируют и остаток с добавкой животного угля перекристаллиэовывают из ацетона (циклогексана) сложного уксусного эфира. Получают 1,6 r 6-окси-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-она с т.пл.243-244 С., П р и и е р 2. 6-Иетокси-2, 3,4, 5-тетрагидро-.1В- 1-бензазепин-2-он.

9, 7 г (0,029 моль) 5-метокси-тетралон- 1-оксимбенэолсульфоната выдерживают на водяной бане в 800-900 мл

504-ной уксусной кислоты до полного растворения (приблизительно 60 мин).

Затем разбавляют двукратным количест. вом воды и экстрагируют несколько раз эфиром.

Соединенные эфирные экстракты промывают сначала водным раствором бикарбоната, затем несколько раз водой, высушивают и концентрируют. Ос3З тавшийся остаток крист аллизуют выдерживанием (он является чистым, что устанавливается анализом). Получают 4, 2 r 6- метокси-2, 3, 4, 5- т етрагидро- 1Н-1-бензозепин-2-она (выход 75,73), т.пл. 162 С.

Найдено, 3: С688; Й69;N72.

С q> Н )g NO (191, 2 )

Вычислено,g: С 69,0;.Н 6,8; N 7,3.

Il р и и е р 3. 5-Иетокси-тетралон- 1-оксибензолсульфонат.

10 г (0,042 моль) тетралон- 1-оксима растворяют в 80 мл безводного пиридина. При комнатной температу50 ре прибавляют по каплям 10, 8 г хлористой бенэолсульфоновой кислоты в течение 15 мин и раствор выдерживают

12 ч. Затем прибавляют 5 мл воды, после чего раствор выливают в 300 мл ледяной 4 н. НС F. Образовавшийся осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из эталона.

Получают 13,6г (выход 92,8 ) 5-метокси-тетралон-1-оксимбензолсульфоната с т. пл. 142-144 С.

Найдено,4; C 61,7; H 5,3; N 4,3;

9 7

Сп Н и N0 S (331)

Вычислено, 4: С 61,6; Н 5,2;

Н4,2; 59,6.

Пример 4. 5-Нетокси-тетралон-1-оксим.

17, 7 г (0, 1 моль) торгового 5-метокси-1-тетралон (фирмы Aldr hach) выдерживают вместе с 18, 4 r (0,26 моль) гидрохлорида амина и 22,6 г бикарбоната натрия (0,26 моль) в 450 мл метанола и 80 мл воды в течение 36 ч при температуре дефленмации. Затем удаляют растворитель с помощью ротационного испарителя, остаток перемешивают с водой и осадок отсасывают, высушивают и перекристаллизовывают иэ толуола. Получают 15,2 r 5-меток си-1-тетралон-оксим с т.пл. 158159 С (выход 79, 6 ).

Найдено, %: С 69 1; H 6,6; N 7 1.

Сп Н, N0 (191е 2)

Вычислено,Ф: С 69,0; Н 6,8; N 7,3.

Пример 5. 6- (2, 3, -Эпоксипропокси -2, 3,4, 5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-он.

5 3 (0,03 моль) 6-окси-2 3 4ю 5-тетрагидро- 1Н- 1-бензазепин-2-она выдерживают при температуре дефлегмации вместе с 5 мл эпибромгидрина и 4, 5 г углекислого калия в 250 мл метилизобутилкетона в течение 48 ч.

После охлаждения отфильтровывают и фильтрат концентрируют на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают иэ циклогексана с помощью животного угля. Получают 4,2 г 6-(2, "-эпоксипропокси)-2, 3, 4,5-тетрагидро- 1Н- 1-бенэазепин-2-она (выход 60ь), т. пл. 121-123 С.

Найдено, 4: С 66,6; Н 6,6; и 5,8.

СоН НОз (233)

Вычислено, Ф: С 66,9; Н 6,5; N 6,0.

Получение целевых продуктов.

Пример 1. 6-(2-Окси-3-изопропиламинопропокси)-2,3, 4,5-тетрагидро- 1Н-1-бензазепин-2- он.

3, 3 г (0,014 моль) 6-(2,3-эпоксипропокси) -2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-она растворяют в 400 мл н-пропанола, прибавляют 3 г изопропиламина и выдерживают на водяной бане в течение 4-6 ч. Затем растворитель и избыточный амин отгоняют на ротационном испарителе, дважды раст. 90080 воряют метанолом и опять отгоняют.

Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (метанол в качестве растворителя). Получают l,65 г 6" (2-окси-3-иэопропиламинопропокси) -2, 3, 4, 5-т е тра гидро- 1Н- 1-бенз азепин-2-она с т.пл. 143-145 С, выход 39,9З.

Найдено, 3: С 65,4р Н 8,4; и 9, 4.

Си Н2л йО (292}

Вычислено,З: С 65,7; H 8,3; И 9,6.16

Пример 2. Гидрохлорид 6-(2"

-окси-З-трет.-бутиламинопропокси)-2, 3, 4,5-тетрагидро- 1Н-1-бензазепина.

Аналогично примеру 1 к 9, 4 r (0,04 моль) 6-(2, 3-эпоксилропокаи)- ц

-2, 3, 4, 5-тетрагидро- 1Н- 1-бвнзазепин-2-она прибавляют 5, 8 г трет.-бутил" амина. Соединение получают в виде гидрохлорида из этанола/ацетона с эфирной НС 2, которое перекристаллизо. g6 вывают из этанола/ацетона/эфира.

Получают 3,6 r гидрохлорида 6-(2-окси- З-трет.-бутиламинопропокси)--2, 3, 4, 5, -тетрагидро- 1Н- 1-бенэазепин"2"она с т.пп. 202 С, выход 26,23- щ

Найдено,4: С 59,6; Н 8,2; И 7,6;

С(10,1, С,т Н2т М О С0 (342 5) °

Вычислено,4: С 59,6; Н 79ю И 8э2

36

П р и и е р 3. Гидрохлорид 6 (2

-окси-3-втор. -бутиламинопропокси)-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1-бензаэепин-2«он, Из 1, 7 г (0,007 моль) 6 "(2,3-эпок" сипропокси)2, 3, 4, 5-тетрагидро" 1Н-1"

-бензазепин-2-она и 2,5 v аминобутайа аналогично примеру 1 и выделения в виде гидрохлорида аналогично примеру

2 получают 1,05 г гидрохлорида 6-(2"

-окси"3-втор.-бутиламинопропокси)-2, 3, 4,5-тетрагидро- 1Н" 1-бензазепин-2-она с т.пл. 177 С, выход 42ь.

Найдено,3: С 59,3 Н 8,1 М 7,7;

CE 10,2.

Сгг Н2, 14 0 СР (342 5)

Вычислено,З: С 59,6; H 7,9; М 8 2;

С г.* 10, 4.

Пример 4. Гидрохлорид 6- (2-окси-3- (3- метил-1-бутил- 3-иламино)-пропокси/-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-156

-бензазепин-2-он.

Иэ 1,7 г (0,007 моль) 6-(2, 3-эпоксипропокси) -2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-она и 1, 25 r 3-амино-3-метил-1-бутина по примеру

55 получают 0,85 г гидрохлорида 6- (2-окси-3 (3-метил-1-бутил-3-иламино)-пропокси/-2, 3, 4, 5-.тетрагидро-1H" 18 8

=бензазепин-2-она с т. пл. 1??" С, выход 334.

Найдено,й: С 61,2; " 7 3i " 7 ?1

CE 10 3С!8 Нгэ МйО С . (352,5)

Вычислено, 3: С 61, 3 " ? 1 " ? 91

С1 10,1.

Полученные таким образом соединения формулы (l ) и их физиологически совместимые соли с кислотами об4 падают ценными фармакологическими свойствами и их можно применять при заболеваниях сердца и сердечно-сосудистой системые На основании их ф симпатолитического действия Они особенно пригодны для лечения заболеваний коронарного кровообращения, нарушения сердечного ритма и гипертонии.

Их высокая Р -симпатолитическая активность значительно превосходит, например, таковую известного соединения - пропранолола. Этот результат является неожиданным, поскольку изомерные к соединениям формулы (l)

7"/2 -окси-3- алкиламинопропокси/-2, 3, 4,5,-тетрагидро- 1Н- 1-бензаэепин-1-оны,т.е. соединения, в которых /2-окси-3-алкил"амииопропокси/-группа находится в положении 7 и одновременно еще в бенэазепиновом кольце группы ИН- и С О поменялись положениями, представляют собой лишь очень слабые ф -симпатолитические средства.И сходные с соединениями формулы (1)5"/-2окси-3- алкиламинопропокси/-3, 4-дигидрокарбостиролы не достигают активности предлагаемых соединений. ф -Симпатолитическое дейывие было исследовано на кошках и собаках. В качестве сравнительного вещества служило фсимпатолитическое средство - пропранолол. Для исследования применяли модель тахикардии, вызванной изопротеренолом. Иэопротеренол (1 мкг/кг внутривенно) обусловливает на наркозитирбванных гексакарбиталом (200 мг/кг внутримышечно) непородистых кошках (самки и самцы весом

1, 7 - 4, 0 кг) повышение частоты сердечных сокращений в среднеи на 6 12,4 биении/мин. Р -Симпатолитические средства проявляют тормозящее действие на эту тахикардию. Иэопротеренол инъецируют перед и через 10 мин после внутривенного или через 30 мин после интрадуоденального введения испытуемого вещества. Устанавливают

808

Соединения формулы (1) оказывают высокое Р -симпатолитическое действие.

Из таблицы видно, что дозы необходимые для торможения тахикардии, обус5 ловленной изопротеренолом, на 50-603, при фармако-терапевтически важном кише чном (интрадуодйчальном) введении кошкам 2 раза (пример l) или

4,7 раза (пример 2) ниже, чем у про В пранолола. При внутривенном введении необходимые дозы в 4, 7 раза ниже (пример 2) или 2 раза выше (пример l), чем у пропранолола.

Высокую Р-симпатолитическую активlS ность по примеру 2 можно установить также и на собаке. Здесь установили значение ЭД 50 0,0043 мг/кг. Таким образом, вещество в 24 раза актив- . ней, чем пропранолол (ЭД 503 зв О, lQ мг/кг).

Токсичность по примеру 2 слабее, чем токсичность пропранола, LD50 при внутрибрюшинном введении мыши составляет 237 мгlкг, а у пропранола

2S 108 мг/кr.

Р -Симпатолитическое действие на кошке приведено в таблице. !

Тахикардия, обусловленная изопротеренолом

Пример

Внутривенное введение: мгl кг мг/кг торможение,Ф торможение, о

0, 464

0,215

0,215

0,0215

52

Пропранолол О, 1

1,0

52

11

Таким образом, изобретение относится также к терапевтическим средствам или препаратам, которые кроме обычных носителей и разбавителей содержат соединение формулы (1) в качестве действующего начала, а также к применению новых соединений для терапевтических целей.

Примеры препаратов, которые можно получить известными приемами.

Таблет ки, мг:

55 а) Дейст вующее вещество формулы (1) 5. 1актоэа

Мет илцеллюлоэ а

Кукурузный крахмал

Тальк

Стеарат магния б) Действующее начало формулы (1)

Лактоза

Авинель

Поливоск 6000

Стеарат магния

188

2 в) Соединение формулы (1) 9 900 дозы, тормозящие тахикардию, обусловленную иэопротеренолом на 56-60ь.

На ненаркотиэированной собаке изопротенерол (1 мкгlкг внутривенно) вызывает повышения частоты сердечных сокращений приблизительно до 100 биений/мин. ф-Симпатолитические средства тормозят такую тахикардию. Изопротеренол инъецируют перед и через

10 мин после внутривенного введения исследуемого вещест ва.

Между логарит мами инъецированных доз испытуемых веществ и торможением тахикардии, обусловленной изопротеренолом, существуют линейные отношения.

По этим отношениям устанавливают как

ЭД 504 те дозы, которые тахикардию, обусловленную протеренолом, тормозят на 503.

Помимо Р "симпатолитического действия была установлена острая токсичнооть íà 10 мышах-самках типа NMPI весом 22«27 г, при внутрибрюшинном введении. При этом значением L0 50 признали ту дозу, при которой 504 животных умирают в течение 24 M (пробитанализ).

Интрадуоденальное введение. . 900808

Хлористый натрий 9

Дистиллированная вода До 10 формула изобретения

О, Π— н — С

Составитель Т.Мамонтова

Редактор А.Шишкина Техред М.Тепер, Корректор С.Шекмар

Заказ 12217/76 Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, Поливинилпнрролидон (средняя 21О мол. молю 25000)

Полиэтиленгликоль (средняя мол.молю

4000) 14

Оксипропилметилцеллюлоза 40

Тальк 4

Стеарат магния 2

Действующее начало смачивают 103ным раствором поливинилпирролидона, пропускают через сито с крупной решеткой в 1,0 мм и высушивают при

50 С. Этот гранулят перемешивают с полиэтиленгликолем (средняя мол. молю 4000), оксипропилметилцеллюлозой, тальком и стеаратом магния и прессуют в таблетки по 280 мг.

Драже, мг:

Соединение формулы (!) 2,$

Лактоза 9015

Кукурузный крахмал 60

Поливинилпирролидон 6

Стеарат магния 1

Смесь действующего начала с лактозой и кукурузным крахмалом гранулируют 8ь-ным водным раствором поливинилпирролидона через сито в 1, 5 мм, при 50 С сушат и еще раз протирают через сито в 1,0 мм. Полученный таким образом гранулят перемешивают со стеаратом магния и прессуют в ядра драже. Полученные ядра драже .покрывают оболочкой известными приемами, которые главным образом состоят из сахара и талька.

Капсула, мг:

Соединение формулы (1) 5 0

Стеарат магния 2,0

Молочный сахар 19 3

Раствор для инъекций, мг:

Соединение формулы (1) 1,0

Способ получения аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагид. ро" 1Н- 1-бензазепин-2-она общей фор14 мулы

QH

CQ CH — С,— — М, где R - -означает алкильный.остаток с

3-4 атомами углерода или 3-метил-1-бутинильный остаток, или их солей, о т л и ч а в щ и йс я тем, что 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазипен-2-оны общей формулы подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Н g

4В К имеет вышеуказанные значения, в органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта

s свободном аиде или в виде соли.

Источники информации, > принятые во внимание при экспертизе

1. Бюпер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1973, ч. 1, с 530.

Способ получения аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5- тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей Способ получения аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5- тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей Способ получения аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5- тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей Способ получения аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5- тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей Способ получения аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5- тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей Способ получения аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5- тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным N-ацил-2,3-бензодиазепина общей формулы [I] в которой R это C1-6 алифатическая ацильная группа, возможно замещенная метокси-, циано, карбоксильной, амино-, C1-4-алкиламино, ди(C1-4 алкил)амино-, пирролидино-, фталимидо- или фенильной группой, или одним или более галогеном(ами), или R это бензоил, циклопропанкарбонил, C1-5-карбамоил или фенилкарбамоильная группа, или R отсутствует, когда между N(3) и C(4) атомами существует двойная связь, R1 представляет атом водорода или R1 отсутствует, когда между N(3) и C(4) атомами существует двойная связь, R2 представляет C1-3 алкил, или R1 и R2 вместе представляют метиленовую группу, а между N(3) и C(4) атомами нет двойной связи, R3 означает атом водорода или C1-4-алифатическую ацильную группу, R4 представляет атом водорода, C1-6 алифатическую ацильную группу, возможно замещенную метокси-, циано-, карбоксильной, амино-, C1-4-алкил-амино-, ди (C1-4 алкил) амино-, пирролидино-, фталимидо или фенильной группой, или одним или более галогеном (ами), а также бензоил, пальмимитоил, циклопропанкарбонил, C1-5 алкилкарбамоил или фенилкарбамоильную группу, а пунктирные линии представляют возможно присутствующие валентные связи, при условии, что, когда оба заместителя R3 и R4 представляют атомы водорода, между N(3) и C(4) атомами нет двойной связи, а также стереоизомеры этих соединений наряду с кислыми солями присоединения (в тех случаях, когда это возможно) и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения

Изобретение относится к медицине, а именно, к средствам, обладающим противотревожным действием
Наверх