"Кали-Хеми, Фарма ГМбх". (ФРГ) (T23 Авторы изобретения (71} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АЦИЛ-2-ОКСИ-1,3ДИАМИНОПРОПАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 3 я1e Оин вЂ” бн2 вЂ” бн вЂ” бнг вЂ” _#_

T ! вЂ” Rg

ОЯ. В g

Изобретение относится к способу получения новых 1-ацил-2-окси-1,3-диаминопропанов, которые обладают биологической активностью.

Известен способ получения 1-ацип-2-окси-1,3-диаминопропанов взаимодействием соответствующего 2-окси-1,3-диамин с хлорангидридами карбоновых кислот Г11 . где R - алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 1-7 атомами углерода, 1,З-пентадиен-1-ил, циклоалкил или циклоалкилметилен с 3-7 атомами углерода, которые могут быть замещены метилом циклоалкен или циклоалкенметилен с 5-7 атомами углерода в цикле, который может содержать метильный,адамантильный или адаман1

|тилметиленовый остаток, фенилметил, C использованием этого способа в предлагаемом зобретении получены новые соединения, которые обладают фармакологической активностью и могут быть применены при лечении язв.

Согласно изобретению описывается способ получения 1-ацил-2-окси-1,3-диаминопропанов общей формулы фенилэтилен, 3,4-диметоксифенилметил, 3,4-диметоксифенилэтил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил, диметоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, йд-водород, алкил с 1-3 атомами углерода или метоксиэтил, R g и R4 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, алкил, 3 . 906365 4

/ 8 Q Н вЂ” бнг dH вЂ” нг

2 ! .Я

СН З2 содержащий 1-3 атома углерода, или алкокси группа, содержащая 1-3 атома углерода, за исключением тех случаев, когда К! означает 3,4-диметоксифенил, 2-фторфенил или 2-трифторметилфенил, R n означает водород, метил или этил, а один из R и R4, находясь в и-положении фенильного в которой значения радикалов соответствуют указанным, вводят во взаимодействие с производным карбоновой кислоты R Ñ,в которой R имеет указанное зн;.чение, а х вЂ” галоид, низкомолекулярная алкоксигруппа или О-СО-У, где у имеет значение R< или низшей алкоксигруппы, в инертном растворителе в присутствии кислотосвязывающего агента с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 27,0 г М„-метил-М -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана (I!a ) растворяют в 300 мл хлороформа. I(раствору прибавляют 16,5 г триэтиламина, затем прикапывают 15,4 г

ЗО ацетангидрида в 50 мл хлороформа при комнатной температуре. После

15-часового стояния при комнатной температуре реакционный раствор разбавляют водой и хорошо перемешивают.

Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия.

После фильтрования и выпаривания растворителя в вакууме получают маслянистый остаток, который кристаллизует- о ся из смеси этилацетат/эфир. Получают 19,1 г N„-ацетил -N -метил-N -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 73-74 С.

Пример . 2. Если соединение

lIa согласно примеру 1 смешивают с соответствующим количеством ангидрида пропионовой .кислоты, то полу чают N -пропионил-Й -метил-И 2-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 75- 50

77 С.

Пример 3. Если соединение !!а согласно примеру 1 взаимодействует с соответствующим количеством ангидрида масляной кислоты, то полу- ss чают N<-бутирил-М -метил-И -фенил-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 55 56 С. кольца, означают хлор, бром, фтор, метил или метоксил, или R y и Вд. означают метоксигруппы R q - 2-фурил, R0 - метиг и один из R y u R + находясь в и-положении фенильного кольца, означает хлор, согласно которому 2-окси-1,3-диаминопропан общей формулы

Пример 4. Если вместо Ila во взаимодействие с соответствующим количеством ангидрида масляной кислоты согласно примеру 1 вводят N -метил-N â€ (4-фторфенил 1-2-окси-1,3-диаминогропан (!!6), то получают М -бутирил-N -метил-Ч -(4-фторфенил}-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 5960ос

П р и и е р 5. Если соединение

Il6 взаимодействует с соответствующим количеством ангидрида изомасляной кислоты согласно примеру 1, то получают N.I-иэобутирил-N -метил-Ngâ€ (4-фторфенил) 2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл, 110-112ОС.

Пример 6.Если соединение !!б согласно примеру 1 вводят в реакцию с соответствующим количеством ангидрида валериановой кислоты, то получают N<-валерил-N -метил-Ng- (4-фторфенил)-2-окси- 1,3-диаминопропан в виде масла.

Пример 7.Если соединение Ila согласно примеру 1 взаимодействует с соответствующим количеством ангидрида гексановой кислоты, то получают

N --гексаноил-М -метил-N>-фенил-2

-окси-1,3-диаминогропан в виде масла

Пример 8. 50,0, г N<-метил-!

-й вЂ” (4-хлорфенил) -2-окси-1, 3-диаминопропана (Ilc), растворенного в 500 мл хлороформа, смешивают с 25,7 г триэтиламина. Затем при комнатной температуре при перемешивании прикапывают 24,8 г хлорангидрида н-масляной кислоты. Через 16 ч реакционный раствор разбавляют водой и хорошо перемешивают. Органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривания в вакууме получают маслянистый остаток, который кристаллизуется из смеси этилацетат (петро5 906365 лейный эфир. Получают 45 г Nq бутирил-N -метил-11 -(4-хлорфенил) -2-окси1

-1,3-диаминопропана с т.пл. 72-73оС.

Пример 9. Соответственно примеру 8 N -метил-N -фенил-2-окси-1,3-диаминопропан (!Ia) взаимодействует с соответствующим количеством хлорангидрида 3,3-диметилакриловой кислоты с образованием I4 -(3,3-диметилакрилоил)-Ny-метил-N -фенил- .Ip

-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 75-77 С.

Пример 10. Соответственно примеру 8 N„-метил-й„-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан (l!с) вводят во 15 взаимодействие с соответствующим количеством хлорангидрида пивалиновой кислоты с образованием N -(1,2-диметилпропионил)-Ng-метил-!4,)-фенил-2-окси-1,3-диаминопропана gp с т.пл. 79-80 С.

Пример 11. Соответственно примеру 8 соединение llc вводят во взаимодействие с соответствующим количеством хлорангидрида изовалериа- 2s новой кислоты с образованием 14 -изовалерил-Ny-метил-14 -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл.80820С.

Пример 12. Соответственно З0 примеру 8 соединение Ilc вводят во взаимодействие с соответствующим количеством хлорангидрида гексановой кислоты с образованием II -гексаноил-Ng-метил-N -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 79-80 С, Пример 13. Соответственно примеру 8 соединение !4 -метил-N -(4-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан (116) вводят во взаимодействие с соответствующим количеством хлорангидрида капроновой кислоты с образованием Нл вЂ” гексаноил-И -метил-N -(4-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 46-490С.

Пример 14. Если соединение

Ilá вводят во взаимодействие с диэтилацетилхлоридом соответственно примеру 8, то получают 14 -диэтилацетил-N -метил-й (4-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 9192оС

Пример 15. Если соединение l lc вводят во взаимодействие с хлорангидридом и -гептановой кислоты соответственно примеру 8, то получают !4 -гептаноил-Ng-метил-I4g-(46 хлорфенил) 2 окси 1 3 диминопро пан с т.пл. 70-71" С.

Пример 16. 21,5 г соединения llc растворяют в 250 мл бензола, После добавки 15 мл пиридина прибавляют 16,3 хлорангидр лда капроновой кислоты. После 15-часового стояния, после обработки реакционной смеси соответственно примеру 1 можно получить 20,4 r N êàïðoëîèë-И -метил-N -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-ди L о аминопропана с т.пл. 55-56 С из гексана.

Пример 17. Если соединение

116 соответственно примеру 8 вводят во взаимодействие с хлорангидридом этилгексановой кислоты, то получают

N -(2-этилгексаноил)-Ng-метил-Ng-(4-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 73-75 С.

П р g м е р 18. Раствор из 21,5 г

N,,-метил-14 -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана (Ilc ) в 15 мл пиридина и 250 мл метиленхлорида смешивают с 17,7 хлорангидрида пеларгоновой кислоты при перемешивании, прибавляя по каплям. Сначала выдерживают реакционный раствор 6 ч при комнатной температуре, затеи 2 ч нагревают при 40-45 С. После обработки реакционной смеси получают неочищенное масло, которое после фильтрации через окись алюминия li стадии активности с помощью толуол/хлор форма дает масло, которое кристаллизуется из смеси эфир/гексан. Получают 16,9 .r !

4л-нонаноил"!4 -метил-й 2-(4-хлоРфенил)-2-окси-1,3-диаминопр эпана с т.пл. 62-64 С.

П р и и е р 19. Если соединение I!с соответственно примеру 8 вводят во взаимодействие с хлорангидридом пальмитиновой кислоты, то получают N<-гексадеканоил-Й -метил-1 -(4-хлорфенил)-2-окси- 1,3-диаминопропан с т.пл. 78 С.

Пример 20. Если соединение Iic соответственно примеру 12 вводят во взаимодействие с хлорангидоидом стеариновой кислоты, то получают N< -октадеканоил-N -метил-N -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 52-53 С.

-Пример 21. 9 г !4.1-метил-И,1-фенил-2-окси-l,3-диаминопропана (IIа) в 150 мл этилацетата нагревают

8 ч в автоклаве при 130оС. После удаления растворителя неочищенное мас30

7 9063 ло очищают путем хроматографии на ко. лонне с АР О 11 степени активности с применением метиленхлорида. После кристаллизации из смеси этилацетат/эфир получают 6,8 г й,!-ацетил-й -метил-N -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 73-74 С.

Пример 22. Согласно примеру 21 соединение Ila в 150 мл этилацетата нагревают 8 ч в автоклаве при!О

130 С с добавко s 2 г изопропилата алюминия. Для обработки реакционной смеси растворитель удаляют в вакууме, неочищенное масло растворяют в 150 мл этанола и при перемешивании при 60 С обрабатывают 50 мл 103-ного водного раствора гидроокиси натриМ: Через

1,5 ч этанол отгоняют в вакууме, Из остатка путем кристаллизации из "смеси этилацетат/эфир получают 7,1 г 2î

N„-ацетил-Ny-метил-М -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 73-74 С, Пример 23. Если соединение lia соответственно примеру 8 вводят во взаимодействие с хлорангидри-, >5 .I дом гептен-6-овой кислоты, то получают й,1-(6-гептеноил}-Ng-метил-Ng-фенил-2-окси-1,3-диаминопропана в виде масла.

Пример 24. 11,2 r сорбиновой кислоты, растворенной в 150 мл хлороформа, смешивают с 11,6 г триэтиламина и 11,9 г этилрвого эфира хлормуравьиной кислоты !т!я4-,8 5 С.

За 30 мин охлаждают до -10 С и прибавляют 18 r соединения lla, растворенного в 200 мл хлороформа. Спустя

2 ч реакционную смесь обрабатывают соответственно примеру 1 при комнат- 4!J ной температуре. После кристаллизации из смеси ацетон/петролейный эфир получают 15 г N <-(2,4-гексадиеноил)-М g-метил-й -фенил-2-окси-1, 3-диаминопропана с т.пл. 187-189 С.

Пример 25. Если соединение lia соответственно примеру 8 вводят во взаимодействие хлорангид- . ридом сорбиновой кислоты, то получают N -2-(4-гексадиеноил)-11;-метил1 50

-И -фенил-2-окси-1,3-диаминойропан с т.пл. 187-189 С.

Пример 26. Если соединение llа соответственно примеру 24 вводят во взаимодействие со смешанным ангидридом транс-3-гексановой кислоты, то получают N -3-гексаноил-й -метил-й -фенил-2-окси-1,3- диаминопропан в виде масла.

65 8

Пример 27. 19 г соединения lla растворяют в смеси 11,6 r триэтиламина в 150 мл хлороформа и при комнатной температуре вводят во взаимодействие с 11 г хлорангидрида циклопропилкарбоновой кислоты. После 10-часового стояния обрабатывают соответственно примеру 1. Получают

23 г N4-циклопропилкарбонил-N -метил-11 -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана а с т.пл. 86-88 С из смеси ацетон/петролейный эфир.

Пример 28. Если соединение lia соответственно примеру 27 вводят во взаимгдействие с хлорангидридом циклобутилкарбоновой кислоты, то получают J„-циклобутилкарбонил-IJn -метил-й -фенил-2-окси-1,3-диамино-. пропан в виде масла.

Пример 29. Соединение Ila соответственно примеру 27 вводят во взаимодействие с хлорангидридом циклопентилкарбоновой кислоты с образованием и -циклопентилкарбанил-N -метил-й -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 88-90 С.

Пример 30. Соединение 116 соответственно примеру 27 вводят Bo взаимодействие с циклопентилкарбонилхлоридом с образованием М,1-цvклoпентилкарбонил-й -метил-Ng-(4-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 90-92 С.

Пример 31. Соединение !Ic соответственно примеру 8 с помощью хлорангидрида циклопентилкарбоновой кислоты переводят в N -циклопентилкарбонил-М -метил-М -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 9496 C.

Пример 32. Соответственно примеру 27 25 г 3-анилино-2-окси-1-аминопропана растворяют в 350 мл хлороформа, смешивают с 16,6 г триэтияамина и затем с 22,1 г хлорангидрида циклогексилкарбоновой кислоты.

Получают 27 г М,1-циклогексилкарбонил-М -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 149-150ОС, кристаллизованного из этанола.

Пример 33. 19 г N -метил"!1 -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана (!1а) соответственно примеру 27 вводят во взаимодействие с 15,5 г хлорангидрида циклогексилкарбоновой кислоты, После 12-часового стояния при комнатной температуре реакционный продукт обрабатывают соответственно

9 90 примеру 1. Получают 25,8 r Nr,-циклогексилкарбонил-Ng-метил-й -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 8385 С, перекристаллизованного из сме-. о си бензол/петролейный эфир.

Пример 34. Согласно примеру 33 19 г соединения lla растворяют в 150 мл пиридина. В охлажденнь.й льдом раствор прикапывают 15,5 г хпорангидрида цикпогексилкарбоновой кислоты, После 12-часового стояния выход выделенного N<-циклогексилкарбонил-t4g-метил-Ng-фенип-2-окси-1,3-диаминопропана составляет 25 г, т.пл. 83-85аС, Пример 35. Согласно примеру 33 растворяют 9 г соединения Ila в 200 мл бензола и добавляют 10 мл циклогексилкарбонилхлорида. После

4-часового нагревания при наличии флегмы прибавляют 50 мл 103-ного водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают 1 ч при температуре примерно 60 С. После обработки соответственно примеру 1 получают 11 г N â€”

-циклогексилкарбонил-И -метил-И -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана с т. пл. 83-85о С.

Пример 36. Согласно примеру 33 растворяют 12,8 г циклогексилкарбоновой кислоты в 300 мл хлороформа. После добавки 11,1 г триэтипамина прибавляют при 0-5ОС 11,9 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. За 30 мин охлаждают до -10 С о и прибавляют раствор из 18 г соединения lia в 200 мл хлороформа. После 2-часового стояния при 0-5 С реако ционную смесь обрабатывают. Выход

N> -циклогексилкарбонил-Ng-метил-Ц -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана

20,4 г; т. пл, 83-85оС.

П р и м е. р 37. Согласно примеру 32 7,8 г полученного N 1--цикпогексилкарбонил-14о-фенил-2-окси-1,3-диаминопропана в 54 мл муравьиной кислоты нагревают на водяной бане с

27 мл 361-ного водного раствора формалина 3 ч. Для обработки выпивают на лед. Сделанный щелочным с помощью разбавленного раствора гидроокиси натрия раствор экстрагируют хлороформом. После обычной обработки по примеру 1 получают 6,2 г 14.1-циклогексилкарбонил-14 -метил-14 -фенил-2-окси.-1,3-диаминопропана, т.пл. 83-,85оС.

Пример 38. 2,3 r полученного согласно примеру 32 I4 -циклогек6365 10 силкарбонил-й -фенил-2-скси-1,3-диаминопропана в 30 мл диоксана перемешивают с 2,5 г бикарбоната натрия в 5 мл воды и 2,7 мл диметилсульфата 30 мин при 60 С. Смешивают с

5 мл 10 â€ íî раствора гидооокиси натрия и выдерживают при той же температуре 10 мин. Затем удаляют растворитепь в вакууме и вещество по

10 примеру 1 выделяют из хлороформа.

Путем кристаллизации получают

1,6 г N -циклогексилкарбонил-14о -метил-tip-шенил-2-окси-1,3-диаминопро пана с т. пл. 83-85 С.

Пример 39. Если N (2-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан взаимодействует с хлорангидридом циклогексилкарбоновой кислоты соответственно примеру 32, то получают И1-циклогексилкарбонил-Н -(2-метилфенил)9.

-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл.100103оС

Пример 40. Если I4 -(3-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан взаимодействует с хлорангидридом циклогексилкарбоновой кислоты соответственно примеру 32, то получают N„-циклогексилкзрбонил-t4 -(3"метилфе" нил)-2-окси-1,3-диаминопропан с за т.пл. 142-145 С. о

Пример 41. Если i4„-(2-хлорфенил)-2-окси- 1,3-диаминопропан взаимодействует с хлорангидридом циклогексилкарбоновой кислоты соответст35 венно примеру 32, то получают ti -циклогексилкарбонил-й -(2-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пп. 8789оС

Пример 42. Если N -(4-бром40 фенил)-2-окси-1,3-диаминопропан взаимодействует с хлорангидридом циклогексипкарбоновой кислоты соответственно примеру 32, то получают Nq-циклогексипкарбонил-Н -(4-бромфенил}вЂ”

-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 148150 С. l р и м е р 43. Если 141-(3-.хлор"2-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан взаимодействует с хпорангидридом циклогексилкарбоновой кислоты соответственно примеру 32, то получают N<-циклогексилкарбонил-tip-(3-хлор-2-метипфенип)2-окси-1,3-диаминопропан с т.пп. 124-126оС

Пример 44. Если и -(2,6-диметилфенил)2-окси-1,3-диаминопропан взаимодействует с хлорангидридом циклогексилкарбоновой кислоты соответ11 9063 ственно примеру 32, то получают Ил-циклогексилкарбонил-Nr>-(2,б-диметилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 100-101 С.

Пример 45. Если хлорангидрид циклогексилкарбоновой кислоты соответственно примеру 32 взаимодействует с а) Ил -метил-N -(4-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропаном;

Ь) N -метил-14 â€ (3-хлорфенил) -2-окси-1,3-диаминопропаном;

c) Н -метил-N â€ (4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропаном;

d) N<-метил-й вЂ (4-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропаном; е),4<-метил- М -(4-метоксифенил).вЂ”

-2-окси-1,3-диаминопропаном;

f) l4л-метил-йл-(3,4-дихлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропаном;

g) йл-метил-N, â€ (3,4-диметоксифенил)-2-окси-1,3-диаминопропаном;

h) N„-метил-Nq-(4-изопропилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропаном;

i) N -атил-N -фенил-2-окси-1,3-диаминопропаном;

k) N -пропил-N.l-фенил-2-окси-1,3-диаминопропаном;

Р) N -изопропйл-14Л -фенил-2-окси-1,3-диаминопропаном или

m) йл -метоксиэтил-йл-фенил-2-окси-1,3-диаминопропаном, то получают а) N -циклогексилкарбонил-М -метил-й -(4-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 121-123 С;

35 с) М.1-циклогексилкарбонил-И - .метил-N g- (4-хлорфенил) -2 "окси-l, 3-диаминопропан с т.пл. 112-117 С;

d) й1-циклогексилкарбонил-М -иетил-М -(4-фторфенил)-2-окси-1 3-ди.0 40 аминопропан с т.пл. 105-106 С; е) N -циклогексилкарбонил-М -метил-Ny-(4-метоксифенил) -2-окси-l,3-диаминопропан с т.пл. 95-98 С; о

f) Ил-циклогексилкарбонил-й -ме45 тил-Ng-(3,4-дихлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 136-138 С;

g) Й 1-циклогексилкарбонил-М -метил-И -(3,4-диметоксифенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 104-105о С;

h) Мл-циклогексилкарбонил-Ny-метил-И - (4-изопропилфенил) -2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 107-108ОС;

i ) tl„-циклогексилкарбонил-N -этил-N g-фенил- 2-окси-1, 3-диаминопропан с т.пл. 87-89оС;

k) йл-циклогексилкарбонил-Ng-пропил-Nt)-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 84-85оС;

65 12

3) Мл -циклогексилкарбонил-М -изопропил-N -фенил-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 80-82О С или

m) N<-циклогексилкарбонил-Ng-метоксиэтил-14 -фенил-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл., 118-120 С; о

Пример 46. Согласно примеру 38 3,8 г 4л-циклогексилкарбонил-И -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана в 30 мл диоксана нагревают с 4,1 г бикарбоната натрия в 6,9 мл воды после добавки 6,0 мл диэтилсульфата

30 мин при 60О С. Выделенное по примеру 38 нерчищенное масло после очистки гутем препаративной хроматографии в слое (силикаге левые пластины

PF-254, Fa Ne ск, с помощью хлороформ/этилацетат/этанола 70/70/30 в качестве растворителя) дают 2,1 г кристаллизующегося из циклогексана

N -циклогексилкарбонил-М -этил-N л 1 2.

-фенил-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 87-89 С.

Пример 47. Путем взаимодействия И„ -метил-N -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана (lia) с хлорангидри; дом 1-метил-циклогексилкарбоновой кислоты по примеру 32 получают Ил-(1-метил-циклогексилкарбонил)-N

-метил-N -фенил-2-окси- l, 3-диаминопропан с т.пл. 83-85 С.

Пример 48. Если соединение iia взаимодействует с циклогексилацетилхлоридом по примеру 32, то получают N -циклогексилацетил-И -метил"Nz-.фенил-2-окси-1,3-диамино,4 о, пропан с т. пл. 100-101 С.

Пример 49. Если l4<-метил-йл-(3,4-дихлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан взаимодействует по примеру 32 с циклогексилацетилхлоридом, то получают N -циклогексилацетил-Й -метил-Ng-(3,4-дихлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с т. пл. 11,8-121 С.

Il р и м е р 50. Если N л-метил-N<-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан (!!а) взаимодействует по примеру 32 с (3-циклогексен-1-ил)-карбонилхлоридом, то получают Nq (3-циклогексен"1-ил-карбонил)- N-метил-Ng-фенил-21

-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 8788 С.

Пример 51. Если соединение lia взаимодействует с ангидридом циклогептилкарбоновой кислоты по примеру 32, то получают N„-циклогептилкарбонил-Ng-метил-й,2-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 89-91 С. о

П р и и е р 61. !, раствору иэ

23,0 г N,1-метил-N;- (4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана (llc) и

12,1 мл триэтиламина в 200 мл хлороформа прикапывают при комнатной температуре при перемешивании 15,3 г никотиноилхлорида в 50 мл хлороформа.

Реакционный раствор через 16 ч смешивают с водой и хорошо перемешивают, затем органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Полученный после фильтрования и выпаривания растворителя в вакууме маслянистый остаток кристаллизуется из бензола. Получают 26,5 г М„-никотиноил-Ng -èeòèä-gg-(4-хлорфенил)-2-оксио

-1-,3-диаминопропан с т.пл. 112-114 С.

Пример 62. Если по примеру

55 соединение tlc взаимодействует с изоникотиноилхлоридом, то после переведения выделенного амида в гидро13 906365

Пример 52. t.cëè соединение Ila взаимодействует с 1-адамантилкарбонилхлоридом по примеру 32, то получают N. â€ (l-адамантилкарбонил),-N -метил-N -фенил-2-окси-1,3-диаминопропан с ; ïë. 120-122ОС.

Пример 53. Если соединение I ia взаимодействует с 1-адамантилацетилхлоридом по примеру 32, то получают N< â€ (1-адамантилацетил)-N - 10

-метил-N -фенил-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 143-144 С.

o .

П р и и е р 54. Если соединение llc взаимодействует с 1-адамантилацетилхлоридом по примеру 32, то 1s после выделения и последующего перевода в гидрохлорид получают гидрохлорид N< â€ (1-адамантилацетил)-N -метил-Ng-(4-:;лорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 166-170 С.

Пример 55. Если фенацетилхлорид взаимодействует по примеру 8 с а} N -метил-М -фенил-2-окси-1,3-диаминопропаном (lla)

Ь) И - метил-N<- (4-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропаном (II6) или с) N -метил-N -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропаном (llc) то получают а} Nq-фенацетил-Ng-метил-М -фенил-2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл.8284 С;

Ь) N„-фенацетил-М2-метил-Ng-(4-фторфенил)-2-окси-l,3-диаминопропан с т.пл. 84-86 С или о с) й,1-фенацетил-Ng-метил-N - (4-хлорфенил) -2-окси- l, 3-диаминопропан с т. пл. 88-90 С., Пример 56. Согласно примеру 55 а 3,6 г N -метил-N -фенил-240

-окси-l, 3-диаминопропана (I la ) нагревают 3,2 г фенилацетилхлорида в

80 мл бенэола 4 ч при наличии флегмы.

Затем после добавки 50 мл 101-ного

45 водного раствора гидроокиси натрия хорошо перемешивают 1 ч примерно при

600С. После обработки по примеру l, после осветления высушенного раствора можно получить 3,7 г кристаллического Й -фенaцeтил-Й -метил-М -фенил50

-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл.8284 С из смеси ацетон/эфир.

Пример 57. Согласно примеру

55 с нагревают 7,5 г метилового эфира фенилуксусной кислоты с 10,7 г соединения llc s 100 мл толуола 6 ч.

Охлажденный раствор смешивают с воДой и хорошо перемешивают. При этом выгадает не вступившее в реакцию соединение Ilc и отделяется с помощью фильтрования. Из органической фазы фильтрата после обработки по примеру 8 и последующей кристаллизации из смеси ацетон/петролейный эфир получают 4,0 r N 1 -фенацетил-Nn-метил-М,1-(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл, 88-90ОС.

П р:i м е р 58. Если азаимодействует 3,4-диметоксифенилацетилхлорид по примеру 8 с соединением llc, то получают N<-(3,4-диметоксифенилацетил)-N -метил-Ny-(4-хлорфенил-2)-окси-1,3-диаминопропан, и-толуолсульфонат которого имеет т. пл. 170172oI:.

П р и и е р 59. Если взаимодействует циннамоилхлорид по примеру

55с соединениями 11а и 11б, то получают

a} N -циннамоил-N, -метил-N -фенил-2-окси-l,3-диаминопропан с. т.пл, 121-123оС

Ь) N вЂ” циннамоил-Нг-метил-Мg(4-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан с о т.пл. 116-118 С или с) NÄ-цианнамоил-Й -метил-Nq(4-хлорфенил)-2-окси-l,3-диаминопропан с т. пл. 114-115 С.

Пример 60. Согласно примеру

8 путем взаимодействия 3,4-диметоксицианамоилхлорида и соединения Ii c получают N<-(3,4-диметоксициннамоил)-Ny-метил-tip(e-хллрфенил)-2-окси-1,3-диаминнопропан с т.пл. 1 19123 С.

6365 16

15 90 хлорид получают гидрохлогид N -изо1 никотиноил-М -метил-М - (4-хлорфенил)-2-окси-1, 3-диаминопропана с т. пл.

180-182ОС.

Пример 63. 13,5 г пиколиновой кислоты растворяют в 250 мл хлороформа и 15 мл триэтиламина и смешивают при 0-5 С с 12 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты, За

30 мин охлаждают до -10 С и прибавляют раствор из 21,5 г N „-метил-й.,-(4-хлорфенил)-2-окси-!,3-диаминопропана (11с) B 200 мл диметилформамида. Дают температуре снова подняться до 0-5С С. Через 2 ч раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе и соответственно обрабатывают. Путем кристаллизации выделенного неочищенного масла из бензола получают 22 г N -пиколиноилвЂ” N -метил-Ng-(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 106107оС.

Пример 64. Если фуроилхлорид взаимодействует соответственно примеру 8с а) N -метил-tl1-(2-фторфенил)вЂ”

-2-окси-1,3-диаминопропаном;

Ь) Ng-метил-Ng â€ (3-фторфенил)вЂ”

-2-окси-1,3-диаминопропаном; с) N.1-метил-й.1- 3,4-диметоксифенил)-2-оксан,- 1,3-диамичопропаном;

d) N„-метил-М1- (3,4-дихлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропаном или е) N1-(2-метоксиэтил) -N<-(4-хлорфенил-2-окси-1,3-диаминопропаном, то получают а) N1-фуроил-Й -метил-Ng-(2-фуроилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан в виде масла;

Ь) М.1-фуроил-Ng-метил-Ч, -(3-фторфенил)-2- окси-1,3-диаминопропан с

86-88 С; с) N1-фуроил-М -метил-t4g- (3,4-диметоксифенил) -2-окси-1,3-диаминопропан с т.пл. 81-83 С;

d) К -фуроил-Ng-метил-Ng- (3,4-ди хлорфенил)-2-окси-i,3-диаминопропан с т.пл. 73-77 С или е) М1-фуроиЛ-И -(2-метоксизтил)-N â€ (4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диамино) пропан с т.пл. 106-108 С.

t1 р и м. е р 65 К раствору 36,0 г й1-метил-N1-фенил-2-окси-1,3-диаминопропана и 22 r триэтиламина в 400 мл хлороформа при комнатной температуре и при перемешивании прикапывают

40,0 г 3,4-диметоксибензоилхлорида в

50 мл хлороформа. Реакционный раст"

1О

25 зо

35 яо

50 вор спустя 16 ч смешивают с водой, затем отделенную органическ ю фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Полученный после фильтрования и выпаривания растворителя в вакууме маслянистый остаток кристаллизуется из смеси ацетона с петролейным эфиром. Получают 56,5 г t41-(3,4-диметоксибензоил)-N -метил-N -фе1 чил-2-окси-1,3-диаминопропана с т,пл.

141-143 C.

Пример 66. По примеру 65 5 г диметоксибензоилхлорида в 100 мл диоксана перемешивают с 4,5 г й„-метил-N1-фенил-2-окси-l,3-диаминопропана и 4 г поташа 12 ч. Отфильтрованный раствор вакуумируют и оставшийся остаток в 50 мл метанола с 15 мл

10 -ного раствора гидроокиси натрия нагревают 1 ч при 60 С. Растворитель удаляют в вакууме и вещество выделяют из хлороформа по примеру 1. t!a смеси ацетона с эфиром получают 5,8 г кристаллического N1-(3,4-диметоксибензоил). вЂ” Ng-метил-N g-фенил-2-окси-1,3-диаминопропайа с т.пл. 141142оС

Пример 67 По примеру 65

10,2 вератровой кислоты растворяют в 300 мл хлороформ- и 6,2 г триэтиламина и при 0-5 С смешивают с 6,7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 30 мин охлаждают до -10 C и добавляют раствор 10,1 г 14„ -метилвЂ” Й,1-фенил-2-окси-1,3-диаминопропана в 150 мл хлороформа. Температуру снова понижают до 0-5оС. Через 2 ч раствор обрабатывают по примеру 1.

Путем кристаллизации выделенного неочищенного масла получают 12,9 г

М1 вЂ (3,4 -диметоксибензоил) вЂ” Ng-метилвЂ” Й -фенил-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 141-143 С, Пример 68. Согласно реакционным условиям примеров 65-67 из соответствующих N-фенил-2-окси-1,3-диаминопропанов и соответствующих производных диметокси-3,4-метилендиокси- или 3,4-этилендиоксибензойной кислоты можно получить следующие

1-ацил-2-окси-1,3-диаминопропаны:

14 -(2,3-диметоксибензоил)-Ng-иетил-йо-(4-хлорфенил)-2-окси-1,3 ди аминопропан; т.пл. 96-97ОС; 4„-(2,4-диметоксибензоил)-М -метил-йо-(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-ди-, аминопропан, т.пл. 132-134 С;

17 90636

N -(3,5-диметоксибензоил)-Ng-метил-!!1-(4-хлорфенил)-2-окси-1, -диаминопропан, т.пл. 128-130 С; . йл-(2,6-диметоксибензоил)-N -ме-, тил-й -(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 140-142 С; !!.1-(3,4-диметоксибензоил)-!1 -фенил-2-окси-1,3-диаминопропан, масло;

Nq (3,4-диметоксибензоил)-Ng (2-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан,!О т.пл. 114-116 С;

N â€ (3,4-диметоксибензоил)-Ng-(2-метилфенил)-2-окси-1,3-диа линопропан, т.пл. 122-125 С; й,!-(3,4-диметоксибензоил)-Ng (3- !5

-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопро.-пан, т.пл. 96-100 С: й„-(3,4-диметоксибензоил)-1!g-(3хлор-2-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан-гидрохлорид, т.пл. 158- 2о

163оr.;

N, (3 4-диметоксибензоил)-Ng (2,6-диметилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 99-101о С;

l„-(3,4-диметоксибенэоил)-N-метил- 25

-N y- (3-хлорфенил) -2-окси-1, 3-диаминопроган, т.пл. 155 159оС

N - (3,4-диметоксибензоил) -йо-метил-N вЂ” (4-изопропилфенил) -2-окси-1,3-диаминопропан, т. пл. 107-10и С; эв оо

N -(3,4-диметоксибензоил)-й -метил-N â€ (3,4-дихлорфенил)-2-окси-1,3о

-диаминопропан, т. пл. 138-142 С; и вЂ” (3, 4-диметоксибензоил) -й2-этил-Ng-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 143-145oС;

N (3,4-диметоксибенэоил)-!!и-пропил-N â€ - (4-хлорфенил).;2-окси-1,3-ди9. аминопропан, т.пл. 126-!28 С; й„-(3,4-диметоксибензоил)-й -изопропил-Ng-фенил"2-окаи-1,3-диаминопропан, т.пл. 103-104 С;

J -(3,4-метилендиоксибензоил)-Ngâ€ (4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 158-160оС;

N вЂ” (3,4-метилендиоксибензоил) -Ng-метил-NI1- (4-хлорфенил) -2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 140-143 С;

N „- (3, 4- эт иле ндиоксибен зоил) -Ng-метил-N вЂ” (4-хлорфенил) -2-окси-1,3-диаминойропан, т. пл. 186-137 С; .о

П р и л е р 69. Согласно примеру

65 39,6 г N â€ (2-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана в 35,0 мл хлороформа при добавке 23,0 г триэтилами55 на взаимодействует с 33,0 r 2-Ьторбен эоилхлорида 14 ч. После соответствующей обработки получают 44,1 r !!л-(2-фторбензоил)-tip-2-хлорфенил(25 18

-окси-1, 3-диаминопропана, перекристаллизованного из толуола, с т.пл.

79 81 С

П р и и е р 70. 3,6 г N-этил-N

1 1

-фенил-2-окси-1,3-диаминопропана кипятят с обратнын холодильником 6 ч вместе с 4,0 r 2-фторбензоилхлорида в 100 мл бензола. Затем после добавки 20 мл 10 . -ного водного раствора гидроп,.иСи натрия хорошо перемешивают 1,5 ч примерно при 60 С. Разделяют на фазы и обрабатывают органическую фазу го примеру 65. После хроматографии на окиси алюминия стадии 1 активности с помощью смеси хлороформа с толуолом получают 3,8 г выкристаллизовачного из смеси изопропанола с циклогексаном йл-2-фторбензоил-И 1-этил-йг-фенил-2-окси-1,3о

-диаминопропана с т.пл. 84-85 С.

Пример 71. Согласно примерам 69 и 70 иэ соответствующих N-фенил-2-окси-1,3-диаминопропанов и соответствующих производных 2-фтор-4фтор- или 2-трифторметипбензойной кислоты получают следующие ацил-2-окси-1,3-диаминопропаны:

N -(2-фторбенэоил)-N -фенил-2-окси-1,3-диаминогропан, масло; й,; (2-фторбензоил)-N -(2-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл.

90-94 С;

Nл-(2-фторбенэоил)-й -(3-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 74-76 С и - (2-фторбензоил) -й -метил-N g- (4-изопропилфенил) -2-окси-1, 3-диаминопропан, т. пл. 81-83 С; о

N <- (2-фторбенэоил) -йо-метил-Ngâ€” (3, 4 "дихлорфенил) -2-окси-1, 3-диаминопропан, 100оС; йл-(2-фторбензоил)-Nn -пропил-й -фенил-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 63-64 С; и вЂ (2-фторбензоил)-!JAN-изопропил1

-|Jg-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 10l-102 Ñ; !!. - (4 "фторбензоил) -й -метил-N>-(4-изопропилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 142- 143оС; й,1- (4 фторбен зоил) - и -этил-й -фенил-2-окси- l,3-диаминопропан, т.пл, 94-96 С; и вЂ (4-фторбензоил)-йо-пропил-йо 1

-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 96 97 С

N -(2-трифторметилбензоил)-N<-метил-й -фенил-2-окси-1,3-диаминопропан, т. пл. 96-98о С;

9063

П р и и е р 72. Согласно пример

65 25,9 г N„-мстил-N„-(1-бромфенил)2-окси-1,3-диаминопропана в

200 мл хлороформа взаимодействует с 13,1 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты в присутствии 11,1 г триэитиламина t4 ч при комнатной температуре. После обраСотки реакционной смеси получают кристаллизованный из изопропанола 21 r N -фуроил-И

-мелел-М2- (4-оооифеиил) вЂ” 2-окси-1, о

-диа11инопропана: с т. пл. 106-107оС, П" р и м е р 73. Согласно примеру

67 11,2 г фурай-2-карбоновой кислоты растворяют s 300 мл хлороформа и

11,1 г триэтиламина и при 0-5оС смешивают с 11,9 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Спустя 30 мин охлаждают до -10 С и добавляют раствор 25,9 с и 1-метил-N j-(4-бромфенил)- 2р

-2-окси-1,3-диаминопропана в 20 мл хлороформа. Затем температуру снова снижа. от до 0-5 С.Через 2 ч реакционо ного времени раствор обрабатывают по примеру 65. Получают кристаллизованные из изопропанола 23,2 г й.1-фуроил-Ng-метил-Мо-(4-бромфенил)-2-окси-1,3-диаминопропана с т.пл. 105107 С.

Пример 74. Согласно примерам

72 и 73 из соответствующих фенил-2-окси-1,3-диаминопропанов или И.1-алкил-N -фенил-2-окси-1,3-диаминопропанов с йроизводными фуранкарбоновой кисСпособ получения 1-ацил-2-оксивЂ” 1,3-диаминопропанов общей Формулы вЂ” н вЂ” и. з

2 различные и означают водород, галоид, алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или алкоксигруппа, содержащая 1-3 ато. ма углерода, за исключением тех случаев, когда й.1 означает 3,4-диметоксифенил, 2-фторфенил или 2-трифторметилфенил, R < означает атом водорода, метил или этил, а один из R и

Р,1, находясь в и-положении фенильного кольца, означает хлор, бром, фтор, метил или метоксил, или R y и R означают метоксигруппы, или R 1 означает 2 фурил, R -метил и один из .Rg и Р1, находясь в п-положении фенильного кольца, означает хлор, о т л и ч а юшийся тем, что диамин об, ОМН- Нг- бн.

ОН щей формулы

- н -ю

З2

З где R a вЂ” алкил с 1-20 атомами углерода, алкенил с 1-7 атомами углерода, 1,3-пентадиен-1-ил, циклоалкил или

4Î циклоалкилметилен с 3-7 атомами углерода в цикле, циклоалкен или циклоалкенметилен с 5-7 атомами углерода в цикле, который может содержать ме45 тильный, адамантильный или адамантилметиленовый остаток, фенилметил, фенилэтилен, 3,4-диметоксифенилметил, .

3,4-диметоксифенилэтил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил, диметоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, или

2-фурил, Rg -водород, алкил с 1-3 атомами углерода или метоксиэтил, R 3 и R могут быть одинаковые или

65 20 лоты получают следующие 1-1"уроил-2-окси-1,3-диаминопропаны:

И.1-фуроил-Ng-(4-бромфенил)-2-окси-1,3-диамино-пропан, т.пл. 132-134оС;

N<- уроил-Ng-(4-хлорфенил)2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 125-127С С; й,1-фуроил-й 1-(4-метоксифенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 113116 С;

N 1-фуроил-11о-метил-N о-(4-фторфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, масло;

N -фуроил-йо-метил-Hg-(4-метилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 87-88оС

N -фуроил-Ng-метил-М -(4-изопропилфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 112-113 С;

N,1-фуроил-й -этил-14о-фенил-2-окси-.

-1,3-диаминопропан, т.пл. 81-82 С; й.1-фуроил-й -пропил-Nip-(4-хлорфенил)-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл. 104-105оС;

5.1-фуроил-йо-изопропил-ttg-фенил-2-окси-1,3-диаминопропан, т.пл.

89-90оС.

Новые соединения обладают ярко выраженной, непосредственно подавляющей язву активностью при хорошем терапевтическом спектре. формула изобретения в котором Я,1 имеет указанное значение, а Х вЂ” галоид, низкомолекулярная алкоксигруппа или О-СО-У, где

У имеет значение Я или низшей алИсточники инФормации, принятые во внимание при экспертизе

to 1. "ыложенная заявка ОРГ У" 2221536, кл. 12 Р 10/0 1 1973

Составитель И. Андрианова

Редактор И. Петрова Техред И. Гайду Корректор И. Демчик

Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035; Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 414/77

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

21 906365 22 в которой значения радикалов соответ. коксигруппы, в инертном растворителе ствуют указанным, вводят во взаимо- в присутствии кислотосвязываюцего действие с производным карбоновой агента при темпера-уре от -10оС до

1 кислоты температуры кипения растворителя с

К вЂ” б вЂ” х

1 последуюцим выделением целевого npoIl дукта в свободном виде или в виде

О соли.