Способ получения производных 2-нитроаминопиримидона-4

 

О П И С А Н И Е (1,) 906376

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

СОюз СОВетских

Социалистических

Республик

К ПА1ЕНУУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 11. 06. 80 (21) 2747652/2932201/

/23-04 (23) Приоритет 100479 32) 11.04.78 (5l) М. Кл.

С 07 Р 401/06

С 07 D 405/Об

С 07 0 239/47

//A 61 К 31/505 (53) УЙК 547.854. .2/.8 07 (088. 8) ГОщдздс18хнный 9(Омитат

СССР по делам изобретений и открытий (31) 14049/78 (33) Великобритания

Опубликовано 150Ы2 ° Бюллетень pro 6 Дата опубликования описания 15,02.82

Иностранец

Томас Генри Браун (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Смит Клайн энд Френч Лабораториз Лтд" (Великобританиями (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-НИТРОИИИНОПИРИИИДОНИ-4

3-Н (r ЖН

О NHHOz

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина, которые находят применение в качестве исходных продуктов в синтезе веществ, обладающих активностью

Н -антагонистов гистамина.

Известна реакция -оксоэфиров с гуанидинамг в присутствии основания с образованием пиримидинов

Цель изобретения - способ получения новых производных пиримидона-4, исходных продуктов в синтезе лекарственных препаратов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения произ- 1а водных 2-нитроаминопиримидона-4 общей формулы 1 где В незамещенный пиридил или замещенный одной или несколькими метильними или метоксигруппами, фурил, наф- ъа

2 тил, б-(2, З-дигидро-1,4-бензодиоксинил,1, 5- (1, 3- бензодиоксолил) или Фенил, замещенный одной или несколькими метоксигруппами, -оксоэфир общей формулы II где В имеет указанные значения, R алкил с 1-3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с нитрогуанидином.

Процесс проводят в присутствии основания.

В качестве основания используют метклат натрия.

Обычно используют 2 моля основания на моль -оксоэфира II и в качестве растворителя используют низший алканол, такой как метанол, этанол, Н-пропанол, смесь алканола с водой, диметилформамид при повышенной температуре, в частности, при кипячении реакционной смеси.

9063

Смесь этилового эфира 3-(6-метил-3-пиридил) пропионовой кислоты (1,31 r) и этилового эфира муравьиной кислоты (7,43 г) добавляют по каплям ао к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (50 -ная взвесь в масле, 4,07 r) в сухом 1,2"диметоксиэтане (24 мл), температуру которой поддерживают ч 0 С. Смесь затем оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, после чего вливают в ледяную воду (300 г).

Смесь экстрагируют эфиром, водную фазу доводят до рН 5,4 соляной кисло- 5О ты, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, получают этиловый эфир 2-формил-3-(6-метил-3-пиридил) пропионовой кислоты (10,5 r 703), т. пл. 142-144ОС. 55

Пример 2. Смесь этилового эфира муравьиной кислоты (111 г) и

2-бутанола (108 г) добавляют по кап

Синтез исходных продуктов.

Пример 1. Смесь 6-метилпиридин-3-карбоксальдегида (51,57 r), малоновой кислоты (44,30 r), пиперидина (6 мл) и пиридина (300 мл) перемешивают при 100оС в течение 3 ч и оставляют стоять до охлаждения.

После этого смесь выпаривают досуха, к остатку добавляют воду, твердое вещество отфильтровывают и перекрис- 1о таллизовывают из смеси этанол-уксусная кислота, получают 3-(6-метил-3-пиридил)акриловую кислоту (41,2 г) т. пл. 213,5-215,5оС Пере ешиваемую смесь 3-(6-метил-3- 15

-пиридил)акриловой кислоты (50,70 г), абсолютного этанола (350 мл) и концентрированной серной кислоты (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и зтанол (250 мл) упа- >0 ривают. Остаток выливают в холодный водный аммиак, после чего смесь зкстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и упаривают до маслянистого остатка, который кристаллизу- g5 ется при стоянии. Получают этиловый эфир 3-(6-метил-3-пиридил)акриловой кислоть, т. пл. 36-37 С.

Этиловый эфир 3-(6-метил-3-пиридил акриловой кислоты (60,36) гидрируют в этаноле при 35 С и 355 кПа в присутствии палладия на угле (101, 1,0 г) .

Смесь фильтруют, фильтрат упаривают, получают этиловый эфир 3-(6-метил-3-пиридил)пропионовой кислоты в виде масла.

76 4 лям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (50 -ная взвесь в масле, 71 r) в сухом 1,2-диметоксиэтане, после чего смесь оставляют стоять в течение ночи.

Затем добавляют 800 мл эфира и отфильтровывают твердый осадок (10l r), Цианоацетамид (69,5 г), пиперидинацетат (полученный путем добавления пиперидина и смеси уксусной кислоты (7 мл) и воды (18 мл) до тех пор, пока среда не стала основной) и воду (400 мл) добавляют к этому твердому остатку и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2-х ч, после чего оставляют охлаждаться. Смесь подкисляют уксусной кислотой и выпавший твердый осадок перекристаллизовывают из водного этанола, получают

2-окси-3-циано-5,6-диметилпиридин (43,5 г).

Хорошо перемешиваемую 2-окси-3-ци ано-5,6-диметилпиридина (42 r) и пятихлористого фосфора (81 г) нагревают при 120-140 С в течение 2 ч. Образующийся хлористый фосфорил удаляют отгонкой при пониженном давлении и к остатку добавляют ледяную воду (500 г). Смесь доводят до рН 7 раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают до маслянистого остатка, который перекристаллизовывают из смеси эфир-петролейный эфир (т. кип. 60-80 С), получают 2-хлор-3-циано-5,6-диметилпиридин (25 3 г) т. пл. 83-87 С.

Смесь 2-.хлор-3-циано-5,6-диметилпиридина (21,5 г), семикарбазида гидрохлорида (24,0 r), ацетата натрия (42,3 r), воды (225 мл) и метанола гидрируат при 50ОC и 344 кПа в присутствии скелетного никелевого катализатора (5 г). Смесь добавляют к воде (750 мл) и фильтруют. Отфильтрованный твердый остаток суспендируют в воде (!30 мл), добавляют концентрированной соляной кислоты (70 мл) и, смесь нагревают при 100чС в течение

1 ч. Затем добавляют формалин (40> вес/вес, 120 мл) и нагревают еще

0,5 ч, после чего смесь оставляют охлаждаться. Ацетат натрия (95 г) и воду (250 мл) добавляют к смеси, после чего ее экстрагируют эфиром, экстракт промывают 54-ным водным раствором углекислого калия и упаривают, получают 2-хлор-5,6-диметил-3-пиридинкарбоксальдегида (13,24 г, 604), т. и

69-70вС °

5 906376

Смесь 2-хлоР-5,6 диметил-3-пиридин- этанола (1200 мл) и воды (370 мл) гид карбоксальдегида (16,85 r), малоновой рируют при 344 кПа в присутствии скекислоты (11,45 г). пиперидина (10 мл) летного никелевого катализатора и пиридина (100 мл) кипятят с обрат- (1,0 г). Смесь упаривают до объема ным холодильником в течение 1 ч и 5 450 мл, добавляют 900 мл воды и после упаривают до консистенции масла. Это этого оставляют стоять при 0 С в течемасло растворяют в растворе едкого ние ночи. Смесь фильтруют, твердыи натра и экстрагируют хлороформом. Ос- остаток промывают водой и растворяют таточную водную фазу подкисляет соля- е 10 -ной соляной кислоте (950 мл). ной кислотой и экстрагируют хлорофор- о Затем добавляют раствор формальдегииом. Этот последний экстракт промыва- да (36 вес/объем 420 мл), после чего ют водой и упаривают, получают 3-(2- смесь кипятят в течение 30 мин, ох-хлор-5,6-диметил-3-пиридил)акриловую лаждают и добавляют раствор ацетата кислоту (18,3 г, 87Ц, т. пл. 150- натрия (290 г) в воде (840 мл), Смесь

15 экстрагируют эфиром и объединенные

Акриловую кислоту этерифицируют экстракты последовательно промывают этанолом в присутствии серной кисло- водным раствором углекислого калия. и ты, получают этиловый эфир, т. пл. водой, сушат и упаривают. Получают 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегид

Вышеполученный этиловый эфир 2î (20,53 г, 35 ), т. пл. 33-35вС, после

1,32 7 г ) в этаноле (500 мл) гидри- перекристаллизации из петролейного

6P руют при 25-30ОС и 344 кПа в присут- эфира т. пл. 33-3 ствии палладиевого катализатора на Конденсация 2-метоксипиридин-4угле (о, (5l 3 г) . Смесь фильтруют и -карбоксальдегида и малоновой кислофильтрат упаривают, получают масло, 25 ты с последующей этерификацией и гидкоторое распределяется между хлоро- . Рированием при 344 кПа, формилироваформом и 2 Il соляной кислотой, Водную ние продукта этиловым эфиром муравьифазу подщелачивают ачивают раствором едкого ной кислоты в присутствии гидрида натра, экстрагируют хлоро ормом и ют хлороформом и натрия приводят к образованию этиловоэкстракт упаривают, пол ю получают этиловый зо. го эфира 2 формил-3-(2-метокси-4-пиэфир 3-(5, -диметил- -и

"-(5 6- л-3-пиридил)пропи- ридил/ пропионовой кислоты в виде масоновый кислоты (21,8 г, 80 ) в виде

l1 р и м е р - 4. Замена 2 метокси масла. этилового эфира 3- пиРидин-4-каРбоксальдегида на 4-меВзаимодействие этилового э и

-(5,6-диметил-3-пиридил пропионо

-3- дил)пропионовой 35 токсипиридин-2-карбоксальдегид привокислоты с этиловым иловым эфиРом муравьиной дит к этиловому эфиру 3-(4-метоксикислоты и гидридом натри ом натрия в диметокси- -2-пиридил)пропионовой кислоты, котоэтане при комнатной те тной температуре при- рое формилируют, получают этиловый водит к о разованию эти б азованию этилового эфира эфир 2-формил-3- 4-метокси-2-пиридил)

3-(5,6-диметил-3-пиридил}-2-формил- 4о пропионовой кислоты.

-пропионовой кислоты, т. пл. 148- 1

Пример 5. Смесь 2-метокси149 С. о

-5-цианпиридин (61,26 г), семикарба-!

Пример.-х

3. 2- лор-4-цианпи- зида гидрохлорида (76,4 г) ацетата

1 00 мл (115 5 г) в смеси метанол-диок- натрия (74.92 г), этанола (30 мл) ридин (, г) в сан (1: 1, 850 мл) добавляют к раство- и воды (400 мл j гидрируют при 3

45 и и 44 кПа ру метилата натрия приг отовленного в присутствии скелетного никелевого из 20,8 r натрия в метаноле) (285 r) катализатора (1,0 г). Смесь упаривасмесь кипятят с о ратным х б м холодильни- ют до объема 500 мл, добавляют ком в течение 2,5 ч и затеи ост ставля- 1000 мл воды и смесь оставляет стоять труют а 50 при О С в течение ночи. Смесь фильтруют охлаждаться. Сиесь фильтруют, объем фильтрата уменьшают у упариванием ют, твердый остаток промывают водои до 200 мл и добавляют б 200 мл воды. и растворяют в l000 мл 104-ной солятфильтровы- ной кислоты. Добавляют раствор формВыпавший твердый осадок отфильт вают, получают 2-метокси- -ци

-4-цианпири- альдегида (363 вес/объем, 450 мл}, 1Ц. т. пл. 93-95,50С. 55 затем смесь кипятят 15 мин, охлаждают дин, (57,2 г, 51Ц. т. пл.

2-метокси-4-цианпиридина и добавляют к раствору ц а етата натСмесь -метокси- -ц (69 86 г),смесь экстрагируют эфиром (3 раза по, (71,24 r), ацетата натрия (, г

906376

500 мл1, а объединенные экстракты последовательно промывают водным раствором углекислого калия и водой, после чего высушивают и упаривают, получают 6 -метоксипиридин-3-карбоксаль-1 дегид (31,5 г, 50 ), т. пп. 48-49 С, Смесь 6-метоксипир: дин-3-карбоксапьдегида (2,34 г), моноэтилового эфира малоновой кислоты (4,51 r), пи- ридина (12 мл) и пиперидина (6 капель) 10 кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, упаривают, получают масло. Масло распределяют между эфиром и разбавленным раствором аммиака.

Эфирный слой промывают водой и упари- 15 вают до консистенции масла, которое кристаллизуется при стоянии, получают этиловый эфир 3-(6-метокси-3-пиридип)акриловой кислоты (2,8,г, 79 о) т. пл. 49-52 С. 20

Этиловый эфир 3- (6-метокси-3-пиридил)акриловой кислоты (32,33 г) в этаноле (160 мл) гидрируют при 344 кПа и 400С в присутствии палладиевого катализатора на угле (5i, 0,2 г), Смесь фильтруют и фильтрат упаривают, получают этиловый эфир 3-(6-метокси-3-пиридил)пропионовой кислоты (32,7 г) в виде масла.

Смесь этилового эфира 3-(6-метокси.30

-3-пиридил) пропионовой кислоты (32,74 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (17,22) добавляют по каплям в течение 1,5 ч к перемешиваемой суспензии гидрида натрия в масле (50ig

9,38 г) в 1,,2-диметоксиэтана (50 мл) при -2 С после чего смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а затем выливают на лед. CMect экстрагируют эфиром и водную фаэу доводят 0 до рН 5 0 с помощью 2 N серной кислоты. Выпавшее в осадок масло кристаллизуется при стоянии, получают этиловый эфир 2-формил-3-(6-метокси-3-пиридил) пропионовой кислоты (25„9 r, 703), т. пл. 91,5-94 С. Перекристаллизованный из водного этанола образец имеет т пл 93-94 С.

Пример 6. Взаимодействие

59 этилового эфира 3-(2-фурил) пропионовой кислоты с 1,1 экв. этилового эфира муравьиной кислоты и 1,0 экв. гидрида натрия в 1,2-диметоксиэтане при комнатной температуре приводит к об

55 разованию этилового эфира 2-формил-. 3-(2-фурип) пропионовой кислоты в виде масла с 75 выходом, 8

Пример 7. Смесь этилового эфира 3-(3-метоксифенил1пропионовой кислоты (100 г) и этилового эфира муравьиной кислоты добавляют по .каплям при перемешивании к металлическому нат.рию (11 г) в эфире (500 мл) при

0 С. Смесь перемешивают при комната ной температуре в течение 16 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и экстрагируют эфиром, водную фазу доводят до рН 4 соляной кислотой и повторно экстрагируют эфиром, затем эфирный (второй) экстракт упаривают досуха, получают этиловый эфир 2-формил-3-(3-метоксифенил)пропионовой кислоты (46,05 г) .

Пример 8. Этиловый эфир 3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионовой кислоты подвергают взаимодействию с этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии гидрида натрия в 1,2-диметоксиэтане, получают этиловый эфир 2-формип-3-(3,4,5-триметоксифенил)пропионовой кислоты с выходом

44 .

Пример 9. 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксальдегид (т. пл. 41-43 С, полученный взаимодействием 3,44-диоксибензальдегида с диметиповым эфиром этансупьфокислоты и гидроокисью калия) конденсируют с моноэтиловым эфиром малоновой кислоты в пиридине в присутствии пиперидина в качестве катализатора, получают этиловый эфир 3-(6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил) акриловой кислоты, т, пл, 49-53ОС, который восстанавливают водородом в присутствии палпадиевого катализатора на угле, получаемый продукт подвергают взаимодействию с этиловым эфиром муравьиной кислоты в присутствии гидрида натрия в 1,2-диметоксиэтане, получают этиловый эфир 2-формил-3-)6 (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил)) пропионовой кислоты в виде масла.

Пример 1D Смесь этилового эфира 3-(1-нафтил) пропионовой кислоты (18,01 г) и этилового эфира муравьиной кислоты (8.88 г) добавляют к суспензии гидрида натрия (573-ная взвесь в масле, 4,43 r) в 1,2-диметоксиэтане при перемешивании при 5 С. б

Полученную смесь перемешивают при 5 С в течении 1 ч и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры.

Добавляют 300 мл воды и экстрагируют смесь хлороформом, остаточную водную .

9 906376

10 фазу доводят до кислой реакции соля- рагируют хлороформом. Остаточную водной кислотой, экстрагируют эфиром и ную Фазу доводят до РН 5 уксусной кис экстракт упаривают, получают этиловый лотой, выпавшей твердый остаток отэфир 2-формил-3-(l-нафтил)пропиоIosoA фильтровывают, промывают и высушивают. кислоты (16,5 I-) в виде масла. получают 2-нитроамино-5- (3-пиридилмеПример 11. Раствор метилата тил)-4-пиримидон, т. пл. 214,5-216 С, о натрия (0,535 г натрия) в сухом мета- выход 384. ноле (40 мл) добавляют по каплям н Пример 2. Раствор этилового перемешиваемой суспензии 3-фтор-2- эфира 2-формил-3-(6-метил-3-пиридил)

"метил-4-нитропиридин-Х-оксида (2 г) Io пропионовой кислоты (1,55 г) в метав сухом метаноле (50 мл) и смесь пе- ноле (20 мл) добавляют к перемешиваеремешивают в течение ночи. Дополни- мому раствору метилата натрия (0,1 1 г

-тельное количество метилата натрия натрия) в метаноле (л). щ н е (20 мл). Т ательно (0,053 г натрия) добавляют к смеси, высушенный нитрогуанидин (0,73 г) после чего ее кипятят с обратным 15 добавляют к смеси, которую затем кихолодильником в течение ком в -ечение 1 ч. Смесь пятят с обратным холодильником в тенейтрализуют соляной кислотой и упа- чение ночи и упаривают досуха. Остаривают досуха. Остаток экстрагируют ток растворяют в воде (50 мл)и растхлороформом и экстракт упаривают до- вор экстрагируют хлороформом, после суха, получают 3,4-диметокси-2-метил- 2о чего водную фазу доводят до РН 5 укпиридин-К-оксид. сусной кислотой. Выпавший твердый

Трифторацетоуксусный ангидрид (4,0 мл) добавляют по каплям к пере- лизовывают из смеси метанол-уксусная мешиваемому раствору 3,4-диметокси-2- кислота, получают 2-нитроамино-5-(-метилпиридин-N-оксида (1,91 г) в 25 -метил-3-пиридилметил) 4-пигимидон дихлорметане (25 мл) и смесь остав- (0,5 г, 27,) . 5 ляют стоять при комнатной температуре ложением). в течение 8 дней, в течение которых обавляют трифторуксусный ангидрид (6,05 г) добавляют к раствору метиладо (4 77 мл) двумя порциями. Смесь упаризо та натрия приготовленного из, 5

17 вают досуха и остаток очищают экстрак- натрия) в абсолютном метаноле (5 мл) цией хлороформенного раствора водным и смесь кипятят с обратным холодильбикарбонатом натрия и элюированием ником в течение 0,75 . Д

0 75 ч. Добавляют на силикагеле смесью метанол-хлоро- и фи 3-(5 6- иметил-3-пириформа (1:9), получают 2-оксиметил- 35 дил)-2-формилпропионовой кислоты

-3,4-диметоксипиридин (, г). (1,6 ) (14 3 г) и смесь кипятят с обратным

Ф

2-оксиметил-3,4-диметоксипиридин холодильником в течение 40 ч, после при взаимодействии с тионилхлоридом чего упар A y в хлороформе дает 2-хлорметил-3,4-диметоксипиридин гидрохлорид, т. пл. о хлороф Р д у хло офо мом. Водную фазу доводят до

158-159 С (c разложением), который,РН 6 соляной кисл, Н 6 соляной кислотой и выпавший твер-! ый оса ок отфильтровывают и перепина и гидридом натрия трия в этаноле дает кристаллизовывают из смеси диметилметил-3-пиридилметил)-2-нитроаминоэтиламин. 45

-4-пиримидон, т. пл. 212-213 С.

О

П имеРы полУчениЯ целевых соедине- Пример 4. Взаимодействие нитрим ний (I) . рогуанидина с этилатом натрия и этиловым эфиром 3-(4-метокси-2-пиридил) раств оряют в метаноле (50 мл1 и к ох пропионовой кислоты, аналогично опи50 лажденномУ РаствоРУ добавлЯют нитРО санному в примере 3, дает 2 Hèòðoàìèгуанидин (4,7 г). Смесь кипятят с об но-5-(4-метокси-2-пиридилметил)пиРатным холодильником в течение 45 мин римидон, т. пл. 196 198оC (c разложедобавляют порциями э™ловый эфир 2- нием, из смеси этанол-уксусная кис-ф рмил-3-(3-пиридил)пропионовой кис- ло а) — о с лоты (9 3 г). Далее смесь кипятят с

П и м е р 5. Нитрогуанидин тным холодильником в течете (4 7 г) обавляют к раствору метилата

45 мин после чего упаривают досуха. (,7 г) до а м я (1 15 г натрия) в метаноле

К остатку добавляют воду и смесь экст- натрия (, 5

906376 (50 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Этиловый эфир 2-формил-3-(б.-метокси-3-пиридил)пропионовой кислоты (10,7 г) добавляют к смеси, после чего кипятят с обратным холодильником в течение

24 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и экстрагируют хлороформом. Остаточный водный раствор доводят до рН 5 уксусной кислотой и выпавший тверды1" осадок отфильтровывают, получают 2-нитроамино-5-(6-метокси-3-пиридилметил) "4"пиримидон, т. пл. 183,5-186 С.

Пример 6. Аналогично описанному в примере 5, из нитрогуанидина, метилата натрия и этилового эфира 2-формил-3-{2-метокси-4-пиридил)пропионовой кислоты получают 2-нитроамино-5-(2-метокси-4-пиридил)

-4-пиримидон, т. пл. 194-195,5 С (из водной уксусной кислоты), Пример 7. Этиловый эфир 2-Формил-3-(2-фурил) пропионовой кислоты (24,0 г, 0,122 моль) добавляют к смеси нитрогуанидина (l2,69 г, 0,122 моль) и метилата натрия (3,09 г

0,134 моль натрия) в метаноле, после чего смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение

18 ч, а затем упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и раствор доводят до рН 4 уксусной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, получают 2-нитроамино-5-(2-фурилметил) -4- и

-пиримидон (!7,1 г, 594). Образец, перекристаллизованный из смеси метанол"уксусная кислота и из уксусной кислоты, имеет т. пл. 183-184ОС.

П р и и е р 8. Этиловый эфир 2-формил-3-(3-метоксифенил).пропионовой кислоты (10 г) добавляют по каплям к перемешиваемой кипящей смеси метилата натрия (1,15 г натрия) и нитрогуанидина (254-ная влажность, 5,5 г) в метаноле (250 мл), после чего смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 20 ч и затем упаривают досуха. Остаток растворяют в воде (100 мл), раствор экстрагируют эфиром и водную фазу доводят до рН 4.

Выпавший твердый осадок перекристаллизовывают из этанола, получают 2-ни. троамино-5-(3-метоксифенил) -4-пиримидон (3,41 г, 294), т. пл. 178.-179ОC

Пример 9. Неочищенный этило" вый эФир 2-формил-3-(3 4,5-триметоксифенил) пропионовой кислоты (7,41 г) при взаимодействии с нитрогуанидином (2,62 r) и метилатом натрия при кипячении с обратным холодильником в метаноле в lечение 40 ч дает 2-нитроамино-5-(3,4,4-триметосифенил) -4-пиримидон, выход 134.

Пример 10. Раствор этилового эфира 2-Формил-3- q 5- (1,3-бензодиоксолил)) пропионовой кислоты {7,5 ) в метаноле (20 мл) добавляют к метилату натрия в метаноле (полученному из

0,689 г натрия и 50 мл метанола) . K перемешиваемой смеси добавляет затем нитрогуанидин (3,12 г) . Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

18 ч и упаривают досуха, остаток растворяют в 200 мл воды, после чего раствор экстрагируют хлороформом. Остаточную водную фазу доводят до рН 5 уксусной кислотой и выпавший белый осадок отфильтровывают, получают 2-нитроамино-5-(5-(1,3-бензодиоксил) метил)-4-пиримидон (4,08 г), т. пл. 200 "202ОС, Образец, перекристаллизованный из водной уксусной кислоты, имеет т. пл.

201,5-202,5 С.

Пример 11. Нитрогуанидин (11, ll, 10 r) добавляют к метилату натрия (2,76 г натрия) в метаноле (100 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин, Этиловый эфир 2-формил-3-(6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилЦ пропионовой кислоты (21,45 г) добавляют по каплям к смеси и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и раствор экстрагируют хлороформом. Остаточную водную фазу доводят до рН 5 уксусной кислотой и выпавший твердый. осадок отфильтровывают и получают 2-нитроамино-5- (б-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил)метил1-4-пиримидон {14,2 r, 584), т. пл. 194197 С. Образец, перекристаллизован,ный из уксусной кислоты, имеет т. пл.

207-209оС

Пример l2 Нитрогуанидин (9,10 r) добавляют к раствору метилата натрия (2,22 г натрия) в метаноле (100. мл) и кипятят с обратным холодиль ником в течение 45 мин. Добавляют этиловый эфир 2-формил-3- (1-нафтил) пропионовой кислоты (16,05 г), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего упаривают досуха. Остаток вносят в воду и смесь экстрагируют хлороформом, рН остаточ14

76 формула изобретения

Составитель.A. Орлов редактор Н, Киштулинец Техред Ж. Кастелевич Корректор С. Шомак

Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 414/,77

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

13 9063 ной фазы доводят уксусной кислотой до

4. Выпавший твердый осадок перекристаллизовывают из уксусной кислоты, получают 2-нитроамино-5-(1-нафтилме-, тил)-2-пиримидон, т. пл. 226-227 С.

1. Способ получения производных в

2-нитроаминопиримидона-4 общей формулы I где  — незамещенный пиридил или замещенный одной или несколькими метильными или метоксигруппами, фурил, нафтил, 6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиок- рв синил), 5-(1,3-бензодиоксолил) или фенил, замещенный одной или несколькими метоксигруппами, о т л и ч а ю шийся тем, что $ -оксоэфир общей Формулы IT

rqe 8 имеет указанные значения;

R - алкил с 1-3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с нитрогу-. анидином.

2. Способ по и. 1, о т fl и ч аю шийся тем, что процесс проводят в присутствии основания.

3. Способ по и. 2, о т л и ч аю шийся тем, что s качестве основания используют метилат натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения, Под ред. P. Эльдерфильда. т. 6 "И Л"

М., 1960, с. 200.