Способ получения производных нитрозомочевины

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОЬЕЕтИНИЯ

Союз Советскиз

Социалистических

Республик

<11 908247

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— () aa >>+Ho 28. 07 ° 78(21) 2643999/23-04

29.07.77, (23) При р т — (32) 22. 09. 77,16. 05. 7

91674/77,114259/77 02, 02 ° 78,26. 05. 78 (31) 11225/78,58560/78 (331 Япония

63459/78

Опубликовано 230282. Бюллетень № 7 (51) М. Кл.

С 07 С 127/00

А 61 К 31/17. йаударстаааавй юатет

СССР

an делам нзебретеаеа я етлрмтай (53) УДК 547.495. .4.07(088.8) Дата опубликования описания 23.02.82

Иностранцы

Кендзи Цудзихара, Иасакацу Озеки и Есихиса Араи (Япония1 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Танабе Сейяку l(o, ЛТД" (Япония) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПО(МУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОЗОИОЧЕВИНЫ

N-со- И-СН2сн И

NO .1

Изобретение относится к способам получения новых производных нитрозомочевин общей формулы где Й„- алкил С„-С, алкенил С -C,, оксиалкил С, алкинил С, .!О

Р2 - альдопентофуранозил.альдопентопиранозил, альдо-гексопиранозил-(1" 4)-альдо-гексопираноаил, группа-СН (СНОН) СН20Н, и= 0 15 или

Известен способ получения (N-хлорэтил-N -нитрозокарбамоил)-аминопроизводных моносахаридов, например

1-(2-хлорэтил)- 1"нитрозо-3-D-глюко" 20 пиранозилмочевины (ГНИ) и 1-(2-хлор этил)-1-нитрозо-3-.П«маннопиранозилмочевины. Указанные соединения проявляют биологическую активнасть111.

Известны также N -(хлорэтил-N —-нитрозокарбамоил)аминопроизводные дисахаридов, такие как 1- (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-О-лактозилмочевина и 1-(2-хлорэтил)- 1-нитрозо-3-D-мальтозилмочевина, получаемые из соответствующих {N -хлоратилкарбамоил)аминодисахаридов аналогичным способом, и обладающие противоопухолевой активностью в отношении лейкемии (2).

Цель изобретения - синтез соединений общей формулы 1, расширяющих арсенал средств воздействия на живой ор ганиэм.

Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы где R< и Й g имеют укаэанные значения, нитрозируют при, -20)- 20 С в среде инертного растворителя.

90824

Исходный реагент формулы ll может быть получен, например, путем конденсации перви чного амина формулы

R -NH>, где Е имеет указанные значения, с соединением формулы и -Х, где В2 имеет указанные значения и

X - гидроксильная группа или галоген, при температуре примерно 2080 С в инертном растворителе, например метиловом или этиловом спир- lO те, с последующей конденсацией полученного в результате первой реакции конденсации вторичного амина формулы Г -NH-Р 2, где R и R g имеют указанные значения, с 2-хлор- 15 этилизоцианатом при 0-30 С в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, метиловом или этиловом спирте.

Реакцию нитрозирования Осуществ- 20 ляют путем контакта соединения формулы.ll с азотистой кислотой, трехокисью азота или четырехокисью азота в приемлемом растворителе. Реакцию ведут при (-20) - 20 С, предпочтитель- р5 но 0-5 С. В качестве растворителей целесообразно применять низшие алканолы, например метиловый и этиловый спирты, воду, тетрагидрофуран, хлористый метилен, этиловый эфир уксусной кислоты, уксусную и муравЬиную кислоты и т.д. В том случае, когда свободную азотистую кислоту получают от реакции соли щелочного металла азотистой кислоты, например нитрита натрия, нитрита калия ипи ее низшего алкильного сложного эфира, например бутилнитрита, амилнитрита, с минер ал ь ной или ор гани чес кой кислот ой, например, сОлянОЙ, сернОЙ муравьинОЙ 40 или уксусной кислотой. и т. и. ! желательно свободную азотистую кислоту использовать для реакции нитрозирования сразу же после приготовления. В том случае, когда в качестве нитрозирующего агента используют трехокись или четырехокись азота, реакцию нитрозирования целесообразно осуществлять, растворяя исходный реагент формулы П в приемлемом инерт О ном растворителе с последующим введением в него газообразной трехокиси или четырехокиси азота в присут— ст вии кислотного акцептора или без

° него. В качестве кислотного акцепто- ы ра можно испол ьзов ат ь бик арбонат натрия, карбонат натрия или калия, ацетат натрия или калия и т.п.

После завершения реакции соединение формулы 1 легко может быть извлечено из реакционной смеси и может быть, если это необходимо, затем очищено хроматографически на силикагеле .

Нитрозомочевина формулы 1 обладает сильной противоопухолевой активност be или проти волей кеми чес кой активностью при низкой сопутствующей токсичности и используется для подавления роста злокачественных опухолевых клеток у теплокровных живот ных. Например, определяя проти— воопухолевый эффект на мышах, зараженных опухолевыми клет ками (например, на мышах, которым имплентированы клетки опухоли Лейкемии

L-1210), путем внутрибрюшинного введения каждого лекарственного препарата непрерывно в течение 5 сут, установлено, что 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изобутил-3-D-галактопиранозилмочевина при суточной дозе 1,0 мг/кг веса или 1-(2-хлорэтил) -1-нит розо-3-изобутил-3-10-Q—

-Г)- глюкопиранозил- (1 - 41 -D-raet

0,9 мг/Kl увеличивают примерно на

30 продолжительност ь жизни мышей.

Профилактическое действие 1-(2—

-хлорэ тип) -1- нитрозо-3-н-бут ил-3-.D-глюкопиранозилмочевины, 1- (2— хлорэтил) -1-нитрозо-3-изобутил-3-D- гал актопиразонилмочеви ны и 1- <2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-изобутил-3(О- oL -D-глюкопиранозил-(1 - 41-D-глюкопир анозил) моче ви ны против асцитической опухоли Эрлиха также примерно в 8-16 раз сильнее, чем профилакти ческое действие 1- (3-хлорэт ил) -1-ни трозо-3-ци кло гексилмочевины (ХЦНИ), где Р,1- Н; R < - циклогесил) .

Нитрозомочевина формулы 1 обладает низкой токсичностью и характеризуется большей безопасностью при применении ее в качестве противоопухолевого препарата. Например, определяя терапевтический индекс по отношению опти мал ьной дозы суточной дозы, при которой достигается макси- мал ьное увеличение продолжител ьности жизни мышей, зараженных опухолевыми клетками) к минимальной суточной дозе, при которой достигается 303-ное увеличение продолжительности жизни у укаэанных мышей в случае Лейкемии

90824

1,-1210, установлено, что величина этого индекса для 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изобутил-3-t 0 о -D ãëþкопир анозил- (1 4) -D-глюкопиранозил) мочевины более чем в десять раз 5 превышает значение терапевтического индекса для ХЦНМ и ГНИ. Соединение формулы 1 Tc)êæå может быть охарактеризовано высоким терапевтическим показателем, определенным как отношение П „(максимальной дозы, при которой в опытах. с мышами достигается 100 -ное подавление роста асцитической опухоли Эрлиха без смертельного исхода) к П минималь- 15 ной дозе, при которой дости гается

1001-ное подавление роста указанной асцитической опухоли) . Например, величина указанного терапевтического гоказателя (П,„„/П„п1„) для 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-D-галактопиранозилмочевины, 1-;2— хлорэтил) -1-нитрозî-3-изобутил-3-(О- д- -D-глюкопиранозил-(1 — 4)—

-П-глюкопиранозил)мочевины и 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3- (2-пропенил)

-3-1 араби нопир аноз ил мочеви ны более чем втрое больше, чем у ГНМ и ХЦНМ.

Предлагаемое соединение обладает также ни экой токсичностью в отнсше- 50 нии костного мозга.

Таким образом, полученные нитрозомочевины формулы 1 обладают сильной противоопухолевой активност ью в отно35 шении р а зли чны х опу холе вы х клеток, таких как карцинома Льюса, саркома

Вошида, асцитическая гепатома Рэта и т.д. Эти соединения можно использовать для продления жизни тепло40 кровных жи вот ных, пор аженны х указанными опухолями, и/или для того, чтобы свести к минимуму рост указанных опухолей у этих животных. Они могут также использоваться при лечении

45 злокачественной лимфоьы, лейкемии, рака желудка, гепатомы и других злокачественных опухолей. Нитрозомочевины формулы 1 можно использовать в виде фармацевтических Форм, пригодных либо для перорального, либо

S0 для парэ нтерального введения. Они также мог."т применяться в смеси с фармацевтическими наполнителями.

В качестве наполнителей пригодны такие материалы, которые не реагиру55 ют с соединением формулы I . К числу приемлемых наполнителей относятся, например, желатина, молочный са6 хар, глюкоза, хлористый натрий, крахмал, стеарат магния, тальк, растительное Масло и т.д. Кроме того, могут применят ься другие медицинские наполнители. Фармацевтические составы могут быть приготовлены либо в виде твердых дозированных форм (таблетки, теблетки с оболочкаьи, пилюли или капсулы), .либо в виде жидких дозированных форм, (растворы суспензии или эмульсии) . Соединения формулы 1 также могут применяться в ви де и нъе кций или с в е чей, которые вводятся парэнтерально. Фармацевтические форьы могут стерилизоваться и/или содержать вспомогательные вещества (стабилизирующие и сохраняющие агенты). Дозировка соединений формулы 1 определяется выбранным курсом лечения, возрастом, весом и состоянием больного и конкретным типом заболевания. Обычно для фармацевтического применения используют суточные дозы 0,1 - 30 мг/кг живого веса, предпочтительно 0,210 мг/кг.

П. р и м е р 1. 4,9 г 1-(2-хлорэтил) -З-изобутил-3-1.0-о - -П-глюкопиранозил-(1 — 4)-D-глюкопиранозил 3 мочевины и 7, 1 г ангидратированного ацетата натрия суспензируют в

50 мп тетрагидройурана, и смесь охлаждают до -15 C раствором твердого углекислого газа в метаноле.

В смесь вводят 8 г трехокиси азота (газообразного) в тече.-.ие 10 мин о при (-15) - 10 С при одновременном перемешивании. Далее смес ь перемешивают при (-10) - (-7) С в течение

20 мин. Затем к смеси добавляют б мл метанола и смесь перемешивают s течение 10 мин при той же температуре. К этой смеси добавляют 4,5 г ацетата натрия, 50 мл этилацетата и 9 мп воды при одновременном перемешивании. Затем ор гани ческий слой отделяют путем фильтрации, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают методом хроматографии с использованием силикагеля (растворитель этилацетат - хлороформ - метанол в соотношении 2:1:1). Таким образом получают 3, 0 r 1- (2-хлорэтил) -1- нитрозо-3-изобутил-3- (О- сс - -D-глюкопиранозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил мочевины в виде желтого порсшкообразного продукта.

908247

50

Пример 2. 3,0 r 1-(2-хлорэтил) -3-изопропил-3- ot -арабинопиранозилмочевины растворяют в 60 мп тетрагидрофурана, и к раствору добавляЮт 4 г ангидратированного ацета- 5 та натрия. В смесь вводят 4 r газообразной трехокиси азота в течение

10 мин при 10 - 15 С. После протекания реакции в смесь вводят 5 мп метанола, 3 мп воды и 4 г ацетата 10 натрия. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаточный продукт концентрирования растворяют в 20 мп холодной воды и взбалтывают вместе с 100 мп этилацетата. Орга- 15 нический слой отделяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаточный продукт концентрирования очищают мет одом хр омат о графи и с и с пол ь- рв зованием сили кагеля (раст ворител ь этилацетат-хлороформ-метанол в соотношении 5: 2: 1) . Таким образом получают 2,2 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изопропил-3- с -араби нопирано- 25 зилмочевины в виде желтой карамели. .При мер 3. а) Инапогично примеру 1 обрабатывают 3,6 r D-глюкозы; 1,1 r этиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. 5о

Получают 5,5 г 1- (2-хлорэтилЩ -3-этил-3-D- глюкопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели.

á) В 15 мп муравьиной кислоты растворяют 6, 0 г 1- (2-хпорэтил)-3-этил-3-D- глюкопир анозил моче вины и постепенно к раствору при 0-5 С в течение 1 ч при перемешивании добавляют 4,0 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при та- 4в кой же температуре в течение 20 мин.

К реакционной смеси добавляют 100мп

: смеси серного эфира и гексана (: ) (1: 1) и отделяют образующееся масло. Масло промывают серным эфиром и добав45 ляют 100 мл смеси хлористого метилена и метилового спирта (5:1). Нерастворенные материалы отфил ьтровы-, вают. Фильтрат упаривают для удаления растворителя и полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (2:1:1). В результате получено

2,0 г 1 "(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-этил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели.

Пример 4. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,1 г 1-(2-хпорэтил) -3-этил-3-глюкопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В течение 10 мин при охлаждении льдом в смес ь вводят 5 г четырехокиси азота. Смесь обрабатывают тем же способом, что и в примере 2. В резул ьт ате получено 2, 6 г 1- (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3 этил-3-П-глюкопиранозилмочевины в виде бледно- желтой карамели .

ol + 16,0 С = 0,4, метиловый спирт) .

Пример5. а) Смесь 3,6 г D-глюкозы, 1,3 r н-пропиламина и 15 мл метилового спирта выдерживают при 60 C 30 мин.

P е а кц ионную смес ь с гущ ают д осу ха при пониженном давлении, и остаток промывают серным эфиром, в резул ьтате чего получено 4,4 r 1-н-пропиламино-1-дезокси-D-глюкозы в виде неочищенного продукта. 4,4 г укаэанного продукта растворяют в

50 мл метилового спирта и по каплям при 0-5 С добавляют р аст вор 2, 5 г

2-хлорэтилизоцианата в 10 мл тетрагидрофурана. P аст вор перемешивают при комнатной температуре в течение

1 ч, а з атем с гущают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 20 мл муравьиной кислоты, и раствор выдерживают при комнатной температуре 20 мин. Добавляют к раствору 200 мл смеси серного эфира и н-гексана (1: 1) и полученный маслянистый продукт промывают несколько раз серным эфиром. В результате получают 5,0 г 1-(2-хлорэтил) 3-н-пр опил -3-D- глюко пир анозил мо чеви ны в виде коричневатой карамели, которая при необходимости может быть дополнител ьно очищена хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа, этилового эфира уксуснои кислоты и. метилового спирта (1:Z:1). После очистки получают продукт в виде бесцветной карамели. б) 4, 5 г 1- (Z õïîðýтил) -3- н-пропил-3-D-глюкопиранозилмочевины растворяют в 20 мп муравьиной кислоты о и постепенно при 0-5 С в течение

1 ч при перемешивании добавляют 2,8г нитрита натрия . Смес ь дополнительно

90824

45 перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч. После реакционной смеси добавляют 20 мл метилового спи рт а. Смес ь нейтр ализуют карбонатом калия, охлаждают ее льдом. 3атем к смеси добавляют 150 мп этилового эфира уксусной кислоты и нерастворимые материалы отфильтровывают. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают для удаления растворителя. Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь метилового спирта и хло- i5 роформа (1:5) . В результате получено 1,5 г 1-(Z-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пропил-3-D- глюкопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели.

Пример 6. В смеси 60 мл 2о тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,3 г 1-(2-хлорэ тил) - 3-н-пропил- 3-1)- глюкопиранозилмочевины и к ней добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь, 25 охлаждаемую льдом, вводят в течение

10 мин 5 r газообразной четырехокиси азота. Смесь обрабатывают в соответствии с методикой примера 2. В резул ьт ат е получено 2,6 г 1- (2-хлор- 30 э тил) 1- нитрозо- 3- н-пропил -3-1?- глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели . с(» + 5,0 (С = 1,5 метиловый спирт) .

При мер 7. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 r D-глюкозы, 2,0 r изопропил амина и 2,5 r 2-хлорэтилиэоцианата. Получено 4,8 г 1-(2-хлорэтил) — 4p

-3-изопропил — 3-D-глюкопиранозилмоче,вины в виде бесцвет ной карамели.

ИК-спектр ду(нуйол, см ): 3350, 1640, 1535, 1070 и 1030.

ЯМР-спектр (= 1?,O) сГ: 1у38 (дуплет, -СИ(СН3) ) . б) s 50 мл. 103-ной соляной кислоты растворяют 6,0 г 1-(2-хлорэтил)- 3-и эопропил-3-D- глюкопир анозилмочевины, и к раствору постепенно при пе- 5О ремешивании и 0-5 С добавляют 6 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 10 мин. Реакционную смес ь э кстрагируют этиловы м эфиром

55 уксусной кислоты . Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают для удаления растворителя. Полученный остаток очи 7 10 щают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороФорма и метилового спирта (5: 1) . В результате получено 2,0 г 1-(2-хпорэтил) -1нитроэо-3-иэопропил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде бледно-желтой кар а мели . о + 21,0 {С=1,2, метиловый спирт) .

При мер8. а) 3,6 г D-глюкозы, 1,7 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 5à.

В результате получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде бесцветной кар амели .

ИК-спектр щ нуйол, см: 3300, 4

1630, 1530, 1070 и 1030.

ЯМР-спектр (e D„O?d: 0,75-16,0 (мультиплет, -СН, Cll СИ) . 2 б) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 2,2 г 1-(2-хлорэтил)-3- н-бу тил - 3- D- гл ю ко пир анозил моче вив ны и к раствору постепенно в течениее 40 ми н при пер емеши вании и

0-5 С добавляют 1 г нитрита натрия.

Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение

1,5 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают по методике пример а 5 б. В р езул ьт ате получен

1,0 г 1 — (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бут ил - 3-D- глюко пи р анозил моче ви ны в виде бледно-желтой карамели .

aL+ +О, 8 { С=8, метиловый спи рт) .

flример9.Всмеси60мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,4 г 1-(2-хлор— этил) -3-н-бутил-3-D-глюкопиранозил— мочевины и добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь, пхлаждаемую л ьдом, в течение 10 мин вводят 5 г газообразной четырех оки си аз от а. С мес ь обр абаты в ают аналогично методике примера 2.

В результате приготовлено 2,9 г

1--(?-õëîðý Tèë) -1-нитрозо-3-н-бутил"

-3- с - -глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели .

d +О 8 (С=О,8, метиловый спирт) .

При мер 10. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г Г)-глюкозы, 2,5 r иэобутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3-D- глюкопир анози л но неви ны в виде бесцветной карамели.

11 9082

6) В смеси 70 мл тетрагидрофурана и 70 мл хлористого метилена растворяют 3,4 г 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3- глюкопираноэилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия,5 ч

В смесь, охлаждаемую льдом, в течение

10 мин при перемешивании вводят 5 г газообразной четырехокиси азот а. Смесь обрабатывают аналоги чно примеру 2.

В результате получено 2,6 r 1-(2-хлорэтил) -1- нитроэо-3-изобутил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели . с

g -12,1 (С=1,4, метиловый спирт1

При мер 11. 15 а). Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D-глюкозы, 2, 1 r н-пентил ами на и 2, 5 r 2-хлорэтилизоци анат а.

Получено 6,5 r 1-(2-хлорэтил)-3-н-пентил" 3-D-глюкопиранозилмочевины в виде 20 кори чне в ат ой карамели . б) . В смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пентил-3-D-глюкопиранозилмочевины и добавляли 25

15 г безводного карбоната натрия.

В смесь, охлаждаемую льдом, в течение

10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида (четырехокиси азотаа) . С месь обр абаты вают аналогично Зо примеру 2. В результате полу4ено

3,1 г 1-(2-хлорэтил)- l íèòðîçî-3-н-пентил-3-D- глюкопиранозилмочеви ны в виде желтой карамели.

О 5+ 3,3 (С=1,0, метанол) .

П р и м а р 12. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D-глюкозы,2,5 г н-гексиламина и 2,5 r 2-хлорэтилиэоцианата.

Получено 6,8 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-гексил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде коричневатой карамели.

ИК-спектр4мс1 (в СНС1, см ): 3350, 1640, 1520, 1080 и 1040.

6) 4, 3 r 1-(2-хлорэтил) -3-н-гек45 сил-3-D-глюкопиранозилмочевины растворяют в 15 мл муравьиной кислоты и постепенно добавляют при 0-5 С в тео чение 1 ч при перемешивании 2,4 r нитрита натрия. Смесь дополнительно пере50 мешивают. при такой же температуре в течение 1,5 ч. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56.

В результате получено 1,8 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитроэо-3-н-гексил-3-D- глюкопираноэилмочевины в виде желтого масла

aL р+ 4,4 (С=1,2, метиловый спирт) 47

12

Пример 13. 8 смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,7 г 1-(2-хлорэтил) - 3-н- ге ксил -3-D- глюкопир аноэилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь в течение

10 мин при охлаждении ее льдом вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Обработку смеси осуществ-. ляют анало ги чно примеру 2. В резул ьтате получено 3, 1 r 1-(2-хлорэтил)-нитрозо-3-н- гексил-3-D-глюкопирано-. зилмочевины в виде желтого масла. о +4,4 (С=1,2, метиловый спирт) .

Пример 14. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 36 г Г) гал а ктозы, 1, 5 г н-пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,5 r 1-(2-хлор-. этил) -3-н-пропил-3-D-галактопираноэилмочевины в виде бесцветной карамели .

6) . В 15 мл муравьиной кислоты растворяют 6,0 г 1- (2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-галактопираноэилмочевины и постепенно в течение 1 ч при о

0-50 С и перемешивании добавляют

4,2 г нитрит а натрия . Смес ь дополнительно перемешивают при такой же температуре. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56. В результате получено 1,8 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-пропил-3-D-галактопираноэилмочевины в виде бледножелтой карамели.

al +18,0 (С=1,0, метиловый спирт) .

При мер 15. В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3.3 r 1-(2-

-хлорэтил) -3-н-пропил-3-D-галактопиранозилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь, охлаждаемую льдом, в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,8 г

1 "(2-хлорэтил) -1-нитроэо-3-н-пропил - 3-D- галактопир анозил моче вины в виде бледно-желтой карамели .

3 +18,0 (С=1,0, метиловый спирт) .

При мер 16. а) Анало ги чно примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D ãàëàêòîçû", 2,4 г изопропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизо цианата. Получено 5 0 г 1-(2-хлорэтил)-3-иэопропил-3-Э-галактопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели.

35!

3 9082 б) В 20 мп муравьинзй кислоты растворяют 6,0 r 1-(2хлорэтил)-3-изопропил-3-Р-галактопиранозилмочевины и постепенно при 0-5ОС в течение 1 ч при перемешивании добавляют 4,2 г нитрит а натрия . Смес ь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. После окончания реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 5 б. Получено 1,8 г 1-(2- щ

-хлопэтил) -1-нитрозо-3-изопропил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели.

d. > +21,1 (C=0,9, метиловый спирт) .

Пример 17.

15 а). Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 r D-галактозы, 1,8 r н-бутиламина и 2,5 г хлорэтилизоцианата. В результате получено 5,2 г 1— (Z-хлорэтил)-3-н-бутил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде бесц ветной карамели . б) В 15 мп муравьиной кислоты растворяют 4,8 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-D- галактопиранозилмочевини, и к раствору постепенно в течение 1 ч при о перемешивании и 0-5 С добавляют

2,4 r нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 5 б.

В результате получено 1 8 r 1-(2-хпорэтил) -1-нитрозо-1-н-бутил-3-D- галактопиранозилмочеви ы в виде желтого порошка. Точка плавления продукта равна 44-46,6 С (при разложении) . ,о + 16,4 (C=1,0, метиловый спирт) .

Пример 18. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мп хлористого метилена растворяют 3,4 r 1-(2-хлорэтил)-3-н-6yтил- 3-D- галактопиранозилмочевины и к раствору добавляют

15 r безводного карбоната натрия.

В.смесь вводят в течение 10 мин 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2.

В результате получено 2,8 г 1-(250

- хлорэтил) - I -нит розо- 3- н-бутил-3-0-галактопиранозилмочевины в виде желтого продукта. Точка плавления продукта 44-46,5 С (с разложением).

При мер 19. а) Смесь 3,6 r D-галактозы, 2,0 г иэобутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично при47 14 меру 5 а. В результате получено

5, 5 г 1- (2-хпорэ тип) — 3-изобутил-3-D-галактрпиранозилмочевины в виде бесцвет нои кар амели. б) В 15 мп муравьиной кислоты растворяют 7,0 г 1-(Z-хлорэтил)-3из обут ил - 3-D- гал акт опи р а нозил мо чевины и к полученному раствору постепенно в течение 1 ч при перемешивании и 0-5 С добавляют 5,0 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 5 б. В результате полУчено 2,0 г 2-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-иэобутил-3-D-rалактопиранозилмочевины в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта 4853 С Ь

oL-D -3,6 (С = 1,0, метанол ).

П ри мер 20. В смеси 80 мя тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,4 г 1-(2-хлорэ тил) -изобутил- 3-D- г ал а кто пир аноэилмочевины и добавляют !5 г безводного карбоната кантрия. В смесь в течение

10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь льдом. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено

3,0 г 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-иэобутил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде желтого порошка. Точка плаяо ления продукта 48-53 C.

Ы 3,4 (C=1,0, метанол) .

Пример21. а) . Днало ги чно при меру 5 а, обр абатывают смесь 3,6 r D-галактозы, 5 г втор-бутиламина и 3,0 г 2-хлорэтилизоцианата. 8 результате получено 4, 5 r 1 — (2-хлорэтил) -3-втор-бутил-3-D-галактопиранозилмочеви н в виде бледно-коричневой карамели. б) 7,0 г 1-(2-хпорэтил)-3-вторбутил-3-D-галактопиранозилмочевины рас,творяют в 20 мп муравьиной кислоты и постепенно в течение 1 ч при перемешивании добавляют 5,0 г нитрит а натрия, поддержи в ая т емпер атуру смеси в пределах 0 — 5 С. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, после чего обрабатывают аналогично примеру 5 б. В результате получено

1,7 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-315 9082 вт ор -бут ил -3-D- гал а кто пир аноз илмочеви в виде бледно-желтой карамели.

d.1 +13,8 (С=l, 3, метанол) .

При мер 22.

5 а). Аналогично примеру 5 а, обра-:батывают смесь 3,6 г D-галактозы, 2,3 г н-пентиламина и 2,5 г 2-хлор этилизоцианата. Получено 5,5 г l-(2хпорэ тип) -3-н- пентил — 3-D- гал актопи — 10 ранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,5 г

1-(2-хлорэтил)- 3- н-пентил-3-D-га- 15 лактопиранозилмочевины и добавляют

15 г безводного карбоната натрия.

5 r газообразного азотноватистого ангидрида вводят в смесь s течение

10 мин при охлаждении льдом. Смесь зо обрабатывают аналогично примеру 2.

Получено 2, 7 г 1-(2-хлорэтил)-1- нитрозо-3- н-пентил -3-D- гал актопир анозилмочевины в виде желтой карамели.

При мер 23. 2S а) Аналогично примеру 5 а, обрабатывают смесь 3,6 r D-галактозы; 2, 3 г изопентилами на и 2, 5 г 2-хлорэтилизоцианата, Получено 5,5 г 1 — (2-хлорэтил) -3-изопентил-3-D- галактопирано- 30 зилмочеви ны в виде бесцветной 0карамели.

g) g смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мп хлористого метилена растворяют 3,5 r 1-(2-хпорэтил)-3-изопен35 тил- 3-D- гал актопир анозил мочеви ны и добавляют 15 r без водно го к арбонат а натрия. В смесь в течение 10 мин вводят газообр азный азотноватый ан гид40 рид, охлаждая при этом смесь льдом.

Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. В резул ьт ат е полу чено 2,6 г

1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-и зопентил- 3-D- гал актопир анозил моче ви ны в

45 виде желтой карамели.

При мер 24. а) . Аналогично примеру 5 обраба, тывают смесь 3,6 г D-галактозы, 3,5r неопентилами на и 2, 5 г 2-хлорэтилизоцианата, В результате получено

5,0 г 1- (2-хлорэтил) -3-неопентил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 60 мп тетрагидрофурана .и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,6 г 1-(Z-хлорэтил)-3-неопентил-3-D- гал а кто пир анозил моче ви ны и затем к раствору добавляют 15 r

47 lб безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом вводят 5 г газообразного азотноватистого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,9 r 1-(Z-хлорэтил) -1-нитрозо-3-неопентил- 3-D- гал актопир анозилмочевины в виде желтой карамели. о/ +48,7 (C=O 94 метанол) .

П и мер 25 ° а) Аналогично примеру 5 а осущест вля ют обр абот ку 3, 6 г D- гал а ктозы, 1,5 г 2-пропениламина и 2, 5 г

2-хпорэтилизоцианата. В результате получено 4, 3 г 1-(2-хлорэтил)-3-(2-пропенил) - 3-D- гала кто пир анозил мочевины в виде бесцвет ной карамели . б) В смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мп хлористого метилена растворяют 3,2 г 1-(Z-хлорэтил) -3-(Z— пропенил) — 3-D- гала ктопир анозил мочевины и к раствору добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватистого ангидрида, перемешивая и охлаждая смесь льдом.

Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,5 г 1-(2-хлорэтил)—

-1-нитрозо-3-(2-пропенил)-3-D-галактопиранозилмочевины в виде желтой карамели .

/До — 13, 1 (C= 1, 1, метанол), При мер26, а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают смесь 3,6 r D-галактозы, 1,4 г

2-пропиниламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,3 г 1-(2-хлорэтил) - 3- (2- про пи нил) -3-D- гал актопи— ранозилмочевины в виде бесцветной кар амели . б) В смеси 70 мл тетрагидрофурана и 60 мп хлористого метилена растворяют 3,2 г 1- (2-хлорэтил) -3- (2-пропи нил ) -3-Л- гал а кто пи р анозил моче ви ны и к р аст вору доб а вляют 15 г без водного карбоната натрия. Затем в смесь вводят в течение 1 0 мин 5 г газообразного азотноватого ангидрида, осуществляя при этом охлаждение льдом и перемешивание массы. Аналогично примеру 2 осуществляют обработку смеси . В р езул ьт ат е получено 2, 5 г

1- (2-хлорэ тил) -1- нитрозо-3- (2-пропинил) -З-D-гал актопиранозилмочевины в виде бледно-желтого порошка. о -9,2 (С=1,1 метиловый спирт), 90824

17

При мер 27.

>) 3,0 г D-Рибозы, 1,0 г метиламина и 2,5 г 2-хпорэтилизоцианата подвергают обработке, аналогично при меру 1 а. Полу чено 4, 0 г 1- (2- 5

-хлорэтил) -3-метил-3-D-рибофуранозилмочевины в виде бесцветной карамели .

6) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 2 г 1-(2-хлорэтил)-3"

-метил-3-D-рибофуранозиолмочеви ны и к раствору при 0-5ОС в течение I ч при перемешивании постепенно добавляют 1, 1 г нитрит а натрия . Смесь дополнительно выдерживают при этой температуре 1 ч при перемешивании.

После реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 1 б.

Получено 1,4 г 1-(Z-хлорэтил)-1— нит роз о- 3-метил - 3-D-рибофур а ноз ил мочевины в виде желтого порошка. Точка плавления продукта с разложением 57-60 С. о > -35,2 (С=1, 1, метиловый

26 спирт)..

При мер 28. Всмеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 2,7 г 1-(2-хлорэ тил) -3-метил -3-В-рибофур анозилмочевины и затем добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин подают 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь л ьдом. С мес ь обрабатывают аналогично примеру 2.

Получено 2,1 г I (2-хлорэтил)-1- 35

-нитрозо-3-метил-3-D-рибофуранозилмочевины в виде желтого порошка.

Точка плавления продукта с разложе нием 57-60 С. Ь 40

î -35,2 (С=1, 1; метанол) .

При мер 29. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку 3,0 г В-рибозы, 1,9 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил) - 3-н-бу тил- 3-D-рибофур анозилмочевины в виде бесцветной карамели . б) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 3,1 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бу50 гил-3-D-рибофуранозилмочевины и к раствору постепенно в течение 1 ч добавляют 1,5 г нитрита натрия, поддерживая температуру смеси при этом

0-5 С при перемешивании. Смесь допол- 55 нитепьно перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь обрабаты7 18 вают аналогично примеру 56. Получено

1, 4 r 1- (2-хлорэтил) "1-нитрозо-3-нбутил-3-0 -зибофчоанозилмочевины в виде желтой каоамели. о y "3,0 (С=1 О, метиловый спирт) .

Пример 30. а) Аналогично примеру 5а обрабатывают 3,6 г D-маннозы, 1,8 г н-бутиламина и 2,5 r хлорэтилизоцианата. Получено 5,3 г 1-(2-хлорэтип)-3-н-бутил-3-0-маннопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хпористого метилена растворяют 3, 4 r 1- (2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-D-маннопиранозилмочевины и затем добавляют 15 r безводного карбонат а натрия . В смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом подают 5 г азотноватистого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,9 г 1-(2-хлорэтил)- 1"нитрозо-3-н-бутил-3-D-маннопиранозилмочевины в виде желтой карамели.

Пример 31. В 20 мп муравьиной кислоты раст воря ют 5, 4 r 1" (2-хлорэ тил) -3- н-бутил -3-D-маннопир анозилмочевины и к раствору постепенно в течение 2 ч при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 3,5 г нитрита натрия. К смеси добавляют затем 4Р мл метилового спирта и 30 r безводного карбоната калия. Смесь дополнительно перемешивают в течение 10 мин при охлаждении льдом. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56.

Получено 1,6 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутил-3-П-маннопиранозилмочевины в виде желтой карамели.

Q> +33,1 (С=1,2, метанол).

При мер 32. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку 3,0 r D-ксилозы;

1,5 г н-пропиламина и 2.5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,0 г 1-(2-хлорэтил) -3н-пропил-3- -ксилопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) 9,0 г I-(2-хлорэтилj-3-н-пропил-3-D-êñèëoïèðàíoçèëìî÷åâèíû растворяют в 25 мп муравьиной кислоты и добавляют постепенно в течение 1 ч при перемешивании и 0-5 С 6,0 г нитрита натрия. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение

30 мин. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично при9082 меру 5 б. В результате полу чено

3,7 r 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-пропил-3-Л-ксило пир анозилмочевины в виде бледно-желтой карамели.

<>+5,8 (C=1 6, метиловый спирт).

При мер 33. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористогс метилена растворяют 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-ксилопира - t0 нозилмочевину и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В полученную смесь в течение

10 мин подводят 5 r газообразного азотноватого ангидрида, при этом смесь охлаждают льдом. Смесь обраба тывают далее аналогично примеру 2.

Получено 2,6 r 1-(2;хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пропил-3-D-ксилопиранозилмочеви ны в виде желтой карамели. 20 о! +5,8 (С=1,6 метанол) .

Пример 34. а) 3,0 г D-ксилозы, 2,5 г изопропиламина и 2,5 r 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру И

5 а. В результате получено 4,0 г

1- (Z-хлорэтил) -3-иэопропил-3-D-кси, лопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 80 мл тетрагидрофу- 30 рана и 80 мл хлористого метияена растворяют 3,0 r 1-(2-хлорэтил)-3-и зопропил-3-D-ксилопираноэилмочевины и к раствору добавляют 15 r безводного карбоната натрия. В смесь 5 в течение 10 мин при охлаждении ее льдом вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо40

-3-D-êñèëîïèðàíoçèëìo÷åâèíû в виде желтого порошка. Точка плавления продукта 1 с разложением) 50-55 С

oL > +22,2 (C=1,0, метанол) .

Пример 35.

a) Аналогично примеру 5, а осуществ-5 ляют обработку 3,0 г 5" арабинозы;

1,5 r н-пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено

:4, 1 г 1-(2-хлорэтил) -3-и-пропил-3-D-араби нопиранозилмочевины в виде

50 бесцветной карамели.

2) В 25 мл муравьиной кислоты растворяют 9,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-apабинопиранозилмоче вины и постепенно в течение ч при перемешивании и 0-5ОC вводят 6,0 г нитрита натрия. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение

47 20

30 мин. После завершения реакции повторяют методику примера 5 б .

В результате получено 3,5 r 1-(Z-хпорэ тил ) -1- ни тр озо-3- н- пр опил -3-D-арабинопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. о +44,5 (С=1,2, метанол).

Пример 36. В смеси 80 мп тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,0 г 1-(2-хлорэ тип) -3-и-пропил-3-D-араби нопиранозилмочевины и к раствору добавляют

15 r карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразной четырехокиси азота, охлаждая ее при этом льдом. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично при-. меру 2. В результате получено 2,5 г

1- (2-хлорэ тил) — 1- нитрозо-3- н-пропил— — 3-D арабинопиранозилмочевины в виде жел той кар а мели . о(+44, 5 (С=1, 2, метанол) .

Пример 37. а) Аналогично примеру 5 а подвергают обработке смесь 3,0 r D-арабинозы, 2,5 г иэопропиламина и 2,5 r

2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,2 г

1- (2-хлор эт ил) - 3-и во пр опил - 3-D- ap абинопираноэилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 80 мп тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,0 r 1-(2-хлорэтил)-3-изопропил — 3-D-apаби нопир аноз ил моче вив ны и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. Затем в смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразного аэотноватого ангидрида, при э том смес ь охл аждают л ьдом.

Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 2. Получено

2, 4 г 1- (2- хлорэ тил) - 1- ни тр озо - 3-и зопропил-3-D-араби нопиранозилмочевины в виде желтой карамели.

oL +64,4 (С=1,0, метанол), При мер 38. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку смеси 3,0 r D-арабиноэы, 1,8 г изобутиламина и 2,5 г

2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,3 г

1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3-D-арабинопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3, 1 r 1-(2-хлорэтил} -3-и зобу тил - 3-D- ap аби нопи р аноэил моче вины и к ней добавляют 15 r безводного ,,карбоната натрия. В смесь в течение

21 90824

10 мин вводят 5 г газообразной четырехокиси азота, при этом осуществляют охлаждение смеси льдом. Последующую обработку осуществляют аналогично примеру 2. В результате 5 получено 2, 3 г 1-(2-хлорэтил)-1-нит разо- 3-и эобутил- 3-D- араби нопир анозилмочевины в Bl де бледно-желтой карамели 2о

d. +28,0 (С=1,4, метанол).

При мер 39. а) Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку смеси 4,5 г D-арабинозы, 2,5 г 2-пропиламина и 3 5 r

2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,5 r >5

1- (2-хлорэтил) -3- (2-про пенил) -3-D-арабинопираноэилмочевины в виде бесцветного порошка.

6) В с меси 60 мл т ет р а ги др офу р ана и 60 мл хлористого метилена раство- о ряют 3, 2 г 1- (2-хл орэтил g-3- (2- пропенил) -3-D-арабинопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. 5 г четырехокиси азота вводят в течение 10 мин 25 в смесь при ее перемешивании и охлаждении льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,3 г

1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3- (2-пропе нил) - 3-Л- араби нопир анозил мо чеви — зо ны в виде желтой карамели.

oL 1, +12, 8 (С=1, 3, метиловый спирт) .

40

6) В 10 мп муравьиной кислоты раст воряют 3, О г 1- (2-хпорэтил) -3-метил-3- 0- d -D-глюкопираноэил— (1 = 4) -D-глюкопиранозил мочевины и при перемешивании постепенно добавляют в течение. 40 мин

1,0 г нитрита натрия, поддерживая при этом температуру смеси Π— 5 С.

Смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре s течение

1,5 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1 6, используя в качест.ве элюмирующего растворителя для хроматографической очистки смесь хлороформа, 50

При мер 40. а) Анало ги чно примеру 5 а осущест вляют обработку 3, 3 r D-рамнозы, 1,8 г н-бутиламина и 2,5 r 2-хлорэтилизоцианата. Получено .>,2 г !

1 — (2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-L-рамнопиранозипмочевины в виде бесцветной кар а мели .

6) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 3,2 г l-(Z-хлорэтил).—

-3-н-бутил — 3-1.-рамнопиранозил мочеви—

45 ны и к раствору постепенно в течение

1ч при перемеши вании добавляют 1, 5 г нитрита натрия, при этом смесь поддерживают при температуре 0-5 С.

Смесь дополнительно перемешивают при укаэанной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают анапогично примеру 5 6. Получено 0,8г 1-(2-хлорэтил) -1-нит роз о- 3-н-бутил-3-Ь-р амнопиранозилмочевины в виде желтои . карамели.

Г0 311 20, 1 (С=1, 4, метиловцй спирт) .

22

Пример 41. 32 г 1-(2хлорэтил) -3-н-бутил-L-рамнопир анозил а растворягк в смеси 60 мп тетрагидрофурана и 60 мп хлористого метилена и к раствору добавляют 15 г карбонат а натрия. Затем к смеси, охл аждаемой льдом, в течение 10 мин добавляют 5 г газообразного четыреххлористого азота. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. В результате получено 3,5 r 1-(2-хпорэтил)-1-нитрозо- 3-í-Gy тил — 3-L-р амнопиранозил мочеви ны в виде желтой кар амели . (.о(1 -20, 1 (С=1,4 метиловый спи рт) .

Пример 42. а) Смесь 7,2 моногидрата D-мальто3bl 0,9 г метиламина и 20 мл метило»

О вого спирта выдерживают при 60 С в течение 1 ч в эапаяной трубке. Реакционную смесь сгущают досуха при пониженном давлении и остаток промывают серным эфиром, в результате чего полу чают 7, 1r 0-oL -П- глюкопираноз ил - (1 — > 4) -D- гл ю ко пи р а ноз ил) мет иламина, т. е. 1-метилами но-1-дезок- D-мальтозы, в виде неочищенного продукта. Весь продукт растворяют в

50 мл метилового спирта, и добавляют раствор 2,5 г 2-хлорэтилизоциан ат а в 10 мп т етр а гидр офур ана при

0-5 С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

1, 5 ч. 3 ат ем ре акци онный р аст вор с гущают при пониженном давлении и к ост ат ку добавляют смесь этилового эфира уксусной кислоты и серного эфира. Получено 7,4 г 1-(2-хлорэтил)- 3-метил - 3- о- 4-D- гл юко пир анозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозил J мочевины, т.е. 1-(2 -хлорэтил)-3-метил-3-D-ìàë ьтозилмочеви ны, в виде аморфного бесцветного порошка.

90024

При мер 44. а) Аналогично примеру 42 а осуществляютт обработ ку 7, 2 г моногидрата D-мальтозы; 1,5 r н-пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата.

Получено 8,5 г 1-(2-хлорэтил)-350

- н-пропил-3-(0- cL -D- гл юко пир анозил- (1 - .4) -D-глакопир анозил) мочевины, т; е. 1-(2-хлорэтил) -3-и-пропил-3-D-мальтозилмочевины, в виде бесцветного аморфного порошка.. б) В 20 мл муравьиной кислоты растворяют 5 0 г 1-(2-хлорэтил)-3-и-пропил-3-(0- л-D-пллкопипвипкил23 этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (1: 1: 1) . Получено 1,0 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-метил-3-$0-g -D rëþêoïèðàíoзил-(1 - 4) -D-глюкопиранозил)маневич ны, т. е. 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-З-метил-D-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Тонка плавления 66-70 С (с разложением) .

ol > +42,9О (С=1, 2, метиловый спирт).

Пример 43. В смеси 170 мл тетрагидрофурана и 30 мл уксусной кислоты растворяют 4,6 г 1-(2-хлорэ тил) -3-метил-3-(О-с --D- глюкопир ажозил - (1 -т 4) -D-глюко пир анозил ) мочевины и добавляют 20 г безводного кар" боната натрия . В смесь вводят в течение 10 мин при перемешивании и охлаждении льдом 8 r четырехокиси 30 азота. Смесь дополнительно перемеши— вают при такой же температуре в течение 20 мин. После реакции к смеси добавляют 200 мл н-гексана и смесь фильтруют. Из фильтрата выпаривают 25 растворител ь. К полученному остатку добавляют 200 мл смеси метилового спирта и серного эфира (1:20), и полученный маслянистый проду кт очищают хроматографически на силика- 30 геле. При хроматографической3очистке s качестве элюирующего растворителя используют смесь этилового эфира уксусной кислоты, хлороформа и метилового спирта (2: 1: 1) . Получено 3, 35 г 1- (2-хлорэти л) -1-нит роэо-3- метил-3-(О -а -D- глюко пир анозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил)мочевию, т. е. 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-метил-3 "D-мал ьтозилмочеви ны, в в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления (c разложением) 66-70 С, cL> +42,9 (С=1,2, метиловый спирт) .

7 24

- (1- 4) -D- глюкопир анозил моче ви ны и добавляют постепенно в течение 1 ч при перемешивании и .0-5 С 1,5 г нитрита натрия. Смесь дополнительно пер емеши вают при у каз а нной т емпер атуре в течение 1,5 н. После прекращения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1 б используя в качестве злюирующе го раст ворит еля при хроматографической очистке смесь хлороформа, этилового эфира уксусной

1кислоты и метилового спи рта (1: 2: 1) .

В результате получено 0,8 r 1-(Z

-хлорэтил) -1- нитрозо-3-н-пропил-3-(О - J -D- глюко пира нозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил) моче вины, т . е. 1- (2-хлорэтил) -1-нитроэо-3-н-пропил-3-D-мальтозилмочевины, в виде бледножелтого порошка. Точка плавления (с разложением) 59-62 С.

< +62,9 !,С=1,0, метиловый о спирт).

Пример 45. 4,8 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-1 -О-с -D-глюкопиранозил- (1 — 4) -В-глюкопиранозил)мочевины растворяют в смеси 170 мл тетрагидрофурана и 30 мп уксусной кислоты и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь в течение I0 мин при охлаждении льдом и перемешивании вводят 8 г четырехокиси азот а. Посл едующую обр абот ку смеси осущ ест вля ют анало ги чно при меру 43. В результате получено 3,6 г 1-(Z-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-пропил-3-(0- с -D-глюкопираноэил-(1- 4)-D-глюкопираноэил)мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)—

-1-нитрозо-3-н-пропил-3-D-мал ьтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта 5962 C (с разложением) . с - +62,9 (С=1,0, метиловый спирт).

Пример46. а) 7,2 г моногидрата D-мапьтозы, 2,0 r иэопропиламина и 2,5 г 2-.хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично при меру 42 а. Полу чено 7, 2 г 1- (2-хлорэтил)-3-изопропил-3-1 О-4 -D-глюкопиранозил- (1 - 4) -П-глюкопиранозил)мочевины, т. е. 1- (2-хлорэтил)—

-3-изопропил-3-D-мал ьтозилмочевины, в виде бесцветного аморфного порошка . б) 4,8 r 1-(2-хлорэтил) -3-изопропил-3-(О-cL. -D- глюкопиранозил-(1 -ъ 4)-D-глюкопиранозил)мочевины растворяют в смеси 170 мп тетрагидрофура26

8 г газообразного азотноватого ангидрида. Последующую обработку смеси осуществляют аналоги чно при меру 43. Получено 3,8 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3н-бутил-3-(О-g -D-глюкопиранозил-. <1 4) -0-глюкопиранозил j мочеви ы, т . е. 1- (2-хпорэтил)-1 — нитрозо-3-н-бутил-3-D-ww ьтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта 76-80 С (c разложением). о Р- +61,6 (C=1,7, метиловый спирт).

При мер49. а) 7,2 r моногидрата D-мальто" зы; 2,9 г изобутиламина и 2,5 г

2-хлорэтилиэоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. Получено

8,0 г 1-(2-хлорэтил) -изобутил-3- (О

- o(.-D-глюкопиранозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1 (2-хлорэтил) -3-изобутил-3-D-мал ьтозилмочевины, в виде бесцветного порош;ка. Точка плавления продукта с разложением 86-90 С.

2.о е о -Х) +72, 3 (C=O, 8 метиловый спирт) . б) В смеси 150 мп тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты растворяют 4,9 r 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3- 0-с -D-глюкопиранозил- (1 - 4), -D-глюкопиранозил мочевины и к раствору добавляют 20 r безводного аце тата натрия. В течение 10 мин в смесь при перемешивании и охлаждении льдом вводят 8 г газообразного азотноватого ангидрида. Последующую обработ ку осущест вляют аналоги чно примеру 43. В результате получено 2,5 г

1- <2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-изобутил-3-1 О.Ы. -П-глюкопиранозил-(1 - 4) -D-глюкопиранозил) мочеви ны, т. е. 1- (2-хлорэ тил) -1-нитр озо-3-и зобутил- 3-D-мальтозилмочевины„в виде бесцветного порсшка. Точка плавления продукта 69-74 С (с разложением). с > + 51, 7

При мер 50. а) 7,2 г моногидрата D-мапьтозы, 2, 5 r н-пентил амин а и 2, 5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. Получено 8,1 г

1-(2-хлорэтил)-3-н-пентил-3/0-oL-D- глюкопиранозил-. 1 — > 1) -Г)- глюкопиранозил)мочевины, т.е. 1-(-2-хпорэтил)-3-í-пентил- 3-D-мальтозилмочевины в виде бесц вет ного ларош ка.

25 908247 на и 30 мл уксусной кислоты и добавляют 20 r безводного ацетата натрия.

В смесь вводят s течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании

8 г газообразного азотноватистого ангидрида. Последующую обработ ку проводят аналогично примеру 43. Получено 3,6 г 1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо— 3-изопропил-3- 0-с -Р-глюкопиранозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил)моче- 10 вины, т . е. 1- (2-хлорэтил) — 1-нитрозо-3-и зо пр опил - 3-D- мал ьт озил моче ви— ны, в виде бледно-желтого порошка.

Точка плавления .продукта (с разложением) 66-71 С.

15 с 5 +70, 5 (С=1, О, метиловый спирт) .

При мер 47. а) 7,2 г моногидрата D ìàëüòîçû, 2,2 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтил.щ изоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. В результате получено

8,0 г 1- (Z-хлорэтил) -3-н-бутил-3- (0—

oL -D-глюкопиранозил- (1 = 4) -D-глюкопиранозил) 1очевины, т.е. 25

1-(2-хпорэтил) -3-н-бутил-3-D-мальтозил мо че ви ны, в виде б есц вет ного по,рошка. Точка плавления продукта (с р азложение м) 91-95 б) 4,5 г 1- (2-хлорэтил)-3-н-бу- 30 тил-3-1 0-с . -D-глюкопиранозил)мочеви— ны растворяют в 10 мл муравьиной кислоты и к раствору постепенно в течение 50 мин при перемешивании добавляют 1,5 г нитрита натрия, поддеро живая при этом 0-5 С. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции осуществляют обработкч смеси аналогично примеру 1б. Полу-40 чено 1.4 г 1-, 2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-I 0-g -D-глюкопир анозил — (1 — 4) -D-глюкопиранозил)моче вины, т . е. 1 — (2-хлорэтил) -1-нитро зо-3-н-ьутил-3-D-мал ьтозилмочевины, 45 в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта с разложением 76-80 С

oL +61, 5 (С=1, 7 метиловый спирт) .

Пример 48. В смеси 150 мл тет рагидрофурана и 30 мл уксусной кислоты р аст ьоряют 4, 9 r 1- (2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-(О-ol -D-глюкопиранозил- (1 — т 4)-D-глюкопиранозил1 моче55 вины и к раствору добавляют 20 г безводного ацетата натрия. Затем в смесь вводят в течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании

90о247

6) В 20 мп муравьиной кислоты растворяют 5,2 r 1- <2-хлорэтил) -3-н" пентил- 3- 0-ol. -П-глюкопиранозил- (1 - 4) -D-глюкопиранозил)мочевины и в течение 1 ч при перемешивании 5 и 0-5 С в раствор добавляют 2 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1 б. Получено 1,0 г 1-(2-хлора тил) -1-нитрозо-3-н-пентил" 3-(0- -.D-глюкопиранозил- (1 — 4) -0-глюкопиранозил) мо чеви ны, т. е. 1- (2-хлорэ тил) -1- нитрозо-3- н- лент ил -3-В- 15

-мальтозилмочевинл, в виде бледножелтого порошка. Точка плавления продукта. (с разложением) 71-75 С. Я +58,4 (C=0,8, метиловый спирт). 0

Пример 51. В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты растворяют 5,1 г t (2-хлорэтил)"3- н- пентил-3-(0- о -D- глюкопиранозилв (1-т 4)-D-глюкопиранозил)мочевины 15 и добавляли 20 r безводного ацетата натрия. В смесь при перемешивании и охлаждении ее льдом в течение f0 мин вводят 8 г газообразной четырехокиси азота. Последующую обработку сме- 50 си осуществляют аналогично пцрмеру

43. В результате получено 3,8 г

1- (2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-пентил-3-10-ъ(-0-глюкопиранозил (1 -+ 4)-D-глюкопиранозил1мочевины, т . е. 1- (Z-хлорэтил) -1- нитрозо-3-н- пент ил-3-D-мал ьтозилмочевины, в виде бледножелтого порошка. Точка плавления продукта (с разложением) 71-75 С.

2 +58,4 С=0,8, метиловый 40 спирт). г

Пример 52. а) Аналогично примеру 42 а обрабатывают 7,2 г моногидрата D-маль45 тозы; 3,0 г н-гексиламина и 2,5 r

2-хлорэтилизоцианата. В результате получено 8, 3 r 1- (2-хлорэ тил) -3-нгексил-3-н- гексил-3- (О-oL-D-глюкопиранозил-(1 - 4) -D-глюкопиранозил)мочевины, т. е. l-(2-хлорэтил) -3-н-гек50 сил-3-D ìàëüòîçèëìî÷åâèíû, в виде бесцветного порсш ка.

6) В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 30 мл уксусной кислоты раст воряют 5,2 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-гек55 сил-3-(О-aL-D- глюкопиранозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозил 1 мочевины и к раствору добавляют 20 r безводного ацетата натрия. В смесь в течение l0 мин при перемешивании и охлаждении льдом вводят 8 r газообразного азотноватистого ангидрида. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 43. В результате получено

4,2 г 1- (Z-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-гексил-3-t 0- 4-D-глюкопиранозил- (1 — 4) -D-глюкопиранозил мочеви ны, т. е. 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-гексил-3-D-мальтозилмочевины, в виде бледно»желтого порошка. Точка плавления (с разложением) 70-72,С.

<х > +б0,3 (С 1,0 метиловый спирт) .

При мер53.

a) Аналогично примеру 42 а обрабатывают 7,2 г моногидрата D-мальтозы;. 1,5 г 2-гцэопениламина и 2.5 г .

2-хлорэтилизоцианата. Получено 8.0 г

1- <2-хлорэтил) -3-(2-пропенил) -3(0- cl-D-глюкопиранозил-(1 -у 4)-Р-глюкопиранозил 1мочевини, т.е.

1- (Z-хлор э тил) — 3- (2-пропенил) -3-D-мальтозилмочевины, в виде бесцветного порошка. б) В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты растворя ют 4, 8 r 1 - (2- хлорэ тил) -3- (2-пропенил) -3-(0- -D-глюкопиранозил - (1- 4) -D-глюкопиранозил)мочевины и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь в течение

10 мин при перемешивании и охлаждении ее льдом вводят 8 r газообразно,го азотноватистого ангидрида. Даль нейшую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 43. В результате получено 3,2 г 1-(2-хлорзтил)-1-нитрозо-3-(2-пропенил)-3-ГО-Q-"D-глюкопиранозил-(1- 4)-D-глюкопиранозил)мочевины, т,е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-(2-пропенил)-3-D-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления (с разложением) 67 С.

П р и и е р 54. а) 7,2 г моногидрата D-мальтозы;

2,8 r 2-метил-2-пропениламина и

2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. В результате получено 7,8 r 1-(2-хлорэтил)-3-(Z-метил-2-пропенил) -3-(О-4-D-глюкопиранозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозил1мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-3-(2-метил-2-пропенил) -3-D-мальто30

29 908247 зилмочевины, в виде бе цветного no- lpvwep 56. а) Аналогично примеру 42 а осуб) В смеси 150 мл тетрагидрофу- ществляют обработку 7,2 г моногидрана и 20 мл уксусной кислоты раст- Рата D-мальтозы, 2,0 г 3-буте бламиворено 4 9 г 1- (2-хлорэтил)-3-(2- 5 на и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата.

У л

-метил-2-пропенил) -3-(0- oL-D-глю- В результате получено т>,0 г 1-(2-хпоркопиранозил- (1 -» 4) -D-глюкопиранозил) этил) -3-(3-бутенил) -3ф)- о1 -Р-глюмочевины и к раствору добавлено копиранозил-(l -» 41-П-глюкопиранозил)

20 r безводного ацетата натрия. мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил) --3К смеси в течение 10 мин при пере- !о -бутенил)-3-D-мальтозилмочевины, я мешиаании и охлаждении льдом под- виде бесцветного порошка. водят 8 г газообразного азотновато- б) В 150 мл тетрагидрофурана и го ангидрида. Смесь обрабатывают ана- 20 мл уксусной кислоты Растворяют логично примеру,43. Получено 3,6 г 4,9 г 1- 2-хлорэтил) — 3-(3-бутенил)—

1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-2-(2-ме- i5 -3.11-С -D-глюкопиранозил-(1 4)-Dтил-2-пропенил)-3- (0-, -D-глюкопи- -глюкопиранозил)мочевины и добавляют ранозил-(1 -» 4) -D-глюкопиранозил)мо" 20 г безводного ацетата натрия . 1 чевины т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитро- смесь в течение 10 мин при перемееиЭ зо-3- (2-метил-3-пропенил) -3-D-маль- вании и охлаждении льдом вводят тозилмочевины, в виде бледно-желто- 2о 8 г газообразного азотноватого ангидго порошка. Точка плавления (с разло- рида. Последующую обработку смеси жением) 7б-80 С. осуществляют аналогично примеру 43. с +58,1 (С=0,8, метанол) . В результате получено 3,9 г 1-(2-хлорэтил) — 1- ни т рсзо- 3- (3-бутенил)—

П Р и м е р 55. 25 -3-10-oL -Р-глюкопиранозил-(1«» 4)—

1 «е"У а) Аналогично примеру 42 а осуще- -9-глюкопиранозил)мочевины т.е. 1- ствляют обработку 7,2 г моногидра- -хлорэтил)-1 — нитрозо-3-(3-Гутенил)— та D-мальтозы, 2,1 г 2-бутенилами- -3-т1-мaлbтозилмочевины, в виде на и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. бледно-желтого порошка. Точка плавВ результате получено 8,2 г 1-(2- »в ления(с разложением)74 С.

-хлорэтил)-3-(2-бутенил)-3-(0- сЬ-D- J +59,2 (С=1,0, метанол).

-глюкопиранозил-(1-» 4)-П-глюкопира- Пример 57. нозил1мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)- а) Аналогично примеру 42 а, осу-3-(2 -бутенил)-3-D-wanbxoawneoae- ществляют обработку 7,2 г моногидравины, в виде бесцветного порошка. та D-лактозы, 1,9 г н-бутиламина и

Точка плавления продукта (с разложе- 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. В резупьнием) 71-75 C. тате получено 8,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-10-Q -П-галактопирано6) В смеси 150 мл тетРагидРофУ- зил-(1 - 4)-):)-глюкопиранозил мочеРана и 20 мл УксУсной кислоты Раство 40 вины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-3-н-буРЯют 4 9 г 1-<2- лоРэтил)-3-(2-бУте- тил-3-D-лактозилмочевины, в виде ннптт-3 сб сс -D-rnexonaaasoavn-гт1 кт-, бесцветного пороеке

-D-глюкопиранозил) мочевины и к раствору добавляют 20 г безводного б) В 20 мл муравьиной кислоты аце а етата натрия. В смесь в течение

4S растворяют 5,1 г 1-(2-хлорэтил)-3-н10 мин при охлаждении льдом и пере- бутил-3- 0-о1. -В-галактопиранозилмешивании вводят 8 г газообразного -(1 4)-П-глюкопиранозил1мочевины азотноватого ангидрида. Последую- и в течение 1 ч при перемешивании и щую обработку смеси осуществляют 0-5 С добавляют 2 г нитрита натрия. аналогично примеру 43. В результате Смесь дополнительно перемешивают при

50 получено 3,8 г 1-<2-хлорэтил) -1-нитро- такой же температуре в течение 1 ч. зо-3- 2-бутенил) -3- 0-Д. -глюкопи- После реакции смесь обрабатывают аназо- - ранозил-(1 -" 4)-D-глюкопиранозил мо- логично примеру 1 б. Получено 0,8 г чевины, т.е. 1-(?-хлорэтил)-1-нитро- 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутилзо-3-(2-бутенил) -3-П-мальтозилмоче- -3-10- о/.-D-галактопиранозил-(1 - 4)55 вины, в виде бледно-желтого порош- -13-глюкопиранозил)мочевины, т. е. ка. Точка плавления продукта (с раз- 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутилложением) -3-0-лактозилмочевины, в виде бледноol " +43,0 (С=0,9, метанол). желтого. порошка. Температура плав908247

31 ления продукта (с разложением) 9095 С о > +8,0 (C=0,8, метанол) .

При мер 58. Всмеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кис- 5 лоты растворяют 4,9 г 1-(2-хлорэтил) 3 н-бутил-3-(О-oL -D-галактопиранозил-(1 4)-0-глюкопиранозил)мочевины и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь в течение 10

10 мин при охлаждении льдом и перемешивании добавляют Я г газообразной .четырехокиси азота. Аналогично примеру 43 осуществляют последующую обработку смеси. В результате получе- 15 но 3,8 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-1 0-о -D-галактопиранозил-(1 4)-D-глюкопиранозил)мочевины, т.е . 1- (Z-хлорэтил) -1-нитрозо-З-н-бутил-3-D-лактозилмочевины, в 20 виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта (с разложением)

90 95 С о 2о +8 (С=О,8, метанол) .

Пример 59 ° а) Аналогично примеру 42 а осуществляют обработку 7,? г моногидрата Г)-лактозы, 2,5 г изобутиламина

30 и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата В результате получено 8,2 r 1 †?-хлорэтил)—

-изобутил-3-(О-о -D-галактопиранозил- (1- 4) -D-глюкопиранозил) мочевины, т.е. 1- (Z-хлорэтил) -3-изобутил-3-Л-лактозилмочевины, в виде бесцветного порошка. Точка плавления про. дукта (c разложением) 99-103 С. б) В смеси 150 мл тетрагидрофура40 на и 20 мл уксусной кислоты растворяют 4,9 г 1-(Z-хлорэтил) -3-изобутил-3-(0-+ -D-галактопиранозил-(1- 4)—

-П-глюкопиранозил)-мочевины и добавляют 20 г безводного ацетата натрия.

В смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании вводят

8 г четырехокиси азота (газ). Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 43. В результате получено 4,0 1-("-хлорэтил) -1-нитро50 зо-3-изобутил-3- О- с .-D-галактопиранозил-(1 4) -D-глюкопиранозил1мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил}-1-нитрозо-3-изобутил-3-D-лактозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точ55 ка плавления продукт: (с оазложением)

87-92 С. . о 1 -4,0 С=.l,0,:." rè.ï вый <.пирт), Пример 60. а) 1,5 r N-метилэтаноламина растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и по каплям при 0-5 С добавляют 2,1 r

2-хлорэтилизоцианата. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционный раствор сгущают при пониженном давлении, в результате чего получено

3,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-метил-3-(Z

-оксиэтил)мочевины в виде бесцветного масла. б) В 10 мл уксусной кислоты растворяют 0,9 г 1-(2-хлорэтил) -3-метил-3-(2-оксиэтил)мочевины и при перемешивании добавляют 0,9 r нитрита натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

Затем снова добавляют к смеси 0,5 r нитрита натрия и смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре в течение 4 ч. После реакции смесь сушат вымораживанием и полученный остаток очищают хроматограйически на силикагеле, используя в качестве элюиочюшего оаствооителя смесь метилового спирта и хлороформа 1 :10). Получено 0,7 г 1-(2-хлорэтил) — 1-нитрозо-3-метил-3-(Z-оксиэтил)мочевины в виде бледно-желтого (масла.

Примербl. а) 2,1 г диэтаноламина растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и 2,1 г

2-хлорэтилизоцианата по каплям добавляют к указанному раствору, поддерживая температуру его 0-5 C Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор сгущают при пониженном давлении, Получено 4,2 г 1-(Z-хлорэтил) -3,3-бис-(2-оксиэтил)мочевины в виде бесцветного масла. б) В 30 мл уксусной кислоты растворяют 4,0 г 1-(Z-хлорэтил) -3,3-бис-(2-оксиэтил)мочевины и при перемешивании добавляют 2,5 г нитрита натрия. Смесь перемешивают в течение

4 ч при комнатной температуре. locФ ре реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 60 б, используя в качестве растворителя для хроматографии смесь хлороформа и метилового спирта (10;1) В результате получено

3,0 г 1-(2-хлорэтил) -1-нитрозо-3,3-бис-(Z-оксиэтил)мочевины в виде желтого масла.

908247

П р и и е р 62. а) Смесь 3,3 г З-хлор-1,2-диокси-н-пропана и 20 мл 301-ного метиламинметанольного раствора выдерживают при комнатной температуре в течение

3 сут. Реакционную массу сгущают досуха при пониженном давлении, в результате чего получают 4,2 г хлоргидрата N-метил-2,3-диокси-н-пропиламина в виде неочищенного продукта. 4,2 г сырого продукта и 3 r триэтиламина растворяют в 30 мл метилового спирта. К раствору по каплям добавляют 3,2 г 2-хлорэтилизоцианао та, поддерживая при этом 0-5 С. Раст- вор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционный раствор сгущают при пониженном давлении и остаток очищали хроматографически на силикагеле, го используя в качестве растворителя для элюирования тройную смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (3:1;1) .

В результате получено 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-метил-3-(2,3-диокси-н-пропил) мочевины в виде бесцветного масла.

6) В 10 мл уксусной кислоты растворяют ?, 1 г 1-(2-хлорэтил) -3-метил-3-(2,3-диокси-н-пропил)мочевины и при перемешивании добавляют

1,4 г нитрита натрия. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добав- з5 ляют 2 мл концентрированной соляной кислоты и 1 r нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. После прекращения реакции смесь обрабаты- 40 вают аналогично примеру 60 б. В качестве агюмирующего растворителя при хроматографической очистке используют смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового : 4s спирта (3:1:1). В результате получено 1,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-метил-3- 2,3-диокси-н-пропил)мочевины в виде бледно-желтого масла.

25 б) В 10 мл уксусной кислоты растворяют 3 r 1 †(2-хлорэтил) — >-н-пропил-3-(2,3-диокси-н-пропил)мочевины и при перемешивании добавляют 1,5 г нитрита натрия. Смесь перемешивают в течение 4 ч. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 62 б. Получено 1,7 г l-(2-хлорэтил)-1-нитрозил-3-н-пропил-3-(2,3-диокси-пропил) мочевины в виде желтого масла.

tlример63. а) 6,1 г 1-н-бутиламино-1- дезокси-2,4-0-этилиден-Г)-эритритола, приготовленного из 2,4-0-этилиден-D-эритрозы в соответствии с мето55 дом Зидермана, растворяют в 20 мл

101-ной водной соляной кислоты. Раствор нагревает при 80 С в течение 1ч.

Реакционную смесь отгоняют досуха при пониженном давлении,; в результате-чего получают 6,4 r хлоргидрата

1-н-бутиламино- 1-дезокси-0-эритритола в виде сырого продукта. Весь указанный продукт и 3 r триэтиламина растворяют в 40 мл метилового спиро та. К раствору по каплям при 0-5 С добавляют 3,2 г 2-хлорэтилизоцианата. Последующую обработку смеси осуществляли аналогично примеру 62 а.

В результате получено 5,0 r 1- 2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-(1-дезокси-D-эритритолил)мочевины в виде бесцветного масла.

6) 3,1 г l-(2-хлорэтил) -3-н-бутил-3-(1-дезокси-D-эритритолил)мочевины растворяют в 10 мл муравьиной кислоты и добавляет 1,4 г нитрита натрия.

Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0-5 С. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 62 б. Получено 2,0 r 1-<2-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-(1-дезокси-D-эритритолил)мочевины в виде желтого масла. о о о - -23,5 (С=0,9, метиловый спирт) .

Пример 64. а) Смесь 3,3 г 3-хлор-1,2-диокси-н-пропана и Я г н-пропиламина выдерживает при комнатной температуре в течение 5 сут. Реакционную смесь отгоняют досуха при пониженном давлении, в результате чего получено

5,0 г хлоргидрата Х-н-пропил-2,3-диокси-н-пропиламина в виде сырого продукта. Весь указанный продукт и 3 r триэтиламина растворяют в

40 мл метилового спирта. К раствору при 0-5 С добавляют 3,2 г 2-хлорэтилизоцианата. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 62 а. Получают 3,0 r 1-(2-хлор-. этил)-3-н-пропил-3-l?. -диокси-н-пропил) мочевины в виде бесцветного масла.

908247 36 щего растворителя бинарную смесь хлороформа и метилового спирта (5:1)

Получено 1,8 г 1-(Z-хлорэтил) -1-нитрозо-3-н-бутил-3-(1 в дезокси

-глюцитолил)мочевины в виде бледножелтого порошка. Точка плавления продукта (с разложением)65- 67 С. оС > -17,8 (C=1,5, метиловый

6 о спирт) .

Формула изобретения

R, 11-СО-N -СН2СН2СВ

N0 где 11„- алкил С,! — С, алкенил С - С4, оксиалкил Г2, алкинил С;

25 Р - альдопентофуранозил, альдопентопиранозил, альдогексопиранозил, о-альдо-гексопиранозил-!lw 41-альдо-гексопиранозил группа

30 -СН (СНОН „ СН„ВН,п 0 или 1-4, отличающийся тем, что соединение формулы

< -11-СО-МН-СН СН Д

2 2 2 где К и R имеют указанные значе40 ния, нитрозируют при -20) — 20 С в среде инертного растворителя.

П р и о р и т е т и о п р и з н а ка м, 29.07.77 при алкил Г -С; оксиал45 кил Cg, 2?.09.77 при R<- алкил à — Г, окси ал кил C>, 35

П р и м e p 65.

a) К 50 мл раствора в метиловом спирте 2,9 г N-метилглюкамина при охлаждении его льдом добавляют раствор 1,6 г 2-хлорэтилизоцианата в

5 мл тетрагидрофурана. Смесь переме шивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь сгущают при пониженном дав лении. Полученный остаток перекрис- 10 таллизовывают из смеси этилового спирта и этилацетата, В результате полумено 3,5 г 1-(2-хлорэтил) -3-метил-3-(1-дезокси-D-глюцитолил)мочевины в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления продукта 88-90 С.

6) В 10 мл муравьиной кислоты растворено 1 9 г 1-(2-хлорэтил) -3-метил-3- (1-диокси-Э-глюцитолил)мочевины, и постепенно в течение 1 ч 20 при перемешивании и 0-5 С добавляют

0,9.г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции смесь сушат вымораживанием. Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя троиную смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта ф2:1:1).

Получено 0,7 г !†(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-метил-3-!1-дезокси-D-глюцитолил)мочевины в виде бледно-желтой карамели.

-14,7 (C=l, l, метанол) .

Пример 66. а) Аналогично примеру 65 а обрабатывают 2,4 г A-н-бутил-глюкамина, приготовленного гидрогенолизом

1-н-бутиламино-1-дезокси-Л-глюкозы и l,l г 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено 3,5 г 1 †(Z-хлорэтил)-3-н-бутил-3-(1-дезокси-D-глюцитолил) ìo÷åeèíû в виде бесцветной карамели. л

ИК-спектр, 1) см: 3350, 1620, 1540 и 1080. б) 4 r 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-(1- дезокси-D-глюцитолил)мочевины 50 растворяют в 15 мл муравьиной кислоты и постепенно добавляют 2,5 г нитрита натрия в течение 1 ч при охлаждении льдом. Смесь перемешивают . в течение 30 мин. После проведения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 65 б, используя при хроматограФировании в качестве элюируюСпособ получения производных нитрозомочевины общей формулы

Rg - группа СН (СНОН)!„Г1 1201, п-0,1,2 и нитрозирующий агент азотистая кислота.

02.02 78 при R — алкил С -С6

16.05 78 при ".g - -альдопентофуранозил, альдопентопиранозил, альдогексопиранозил-, или о-альдо-гексопиранозил-(1- 4) альдогексопиранозил, нитрозирующий агент - четырехокись азота, 908247

Составитель Н.Антипова

Техред И,Рейвес Корректор В. сутяга

Редактор Г.Кацалап

Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 633/75

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

26.05.78 при Rq — алкенил С и алкинил С

3 3 ф

Источники информации принятые во внимание при экспертизе ю

38

1. Патент Японии М 52128, кл. 16 8 33, 1976

2. Патент Японии N 141815, кл. 16 8 33, 1976.

Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины Способ получения производных нитрозомочевины 

 

Похожие патенты:

Способ получения производных нитрозомочевины

Наверх