N-(п-сульфамоилфенил)-n @ -(2-оксиэтил)сукциндиамид, проявляющий противовоспалительную активность

Авторы патента:

C07C311/39 - с атомом азота по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомами водорода или с ациклическим атомом углерода

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/63 - соединения, содержащие пара-N-бензолсульфонил-N-замещенные группы, например сульфаниламид, п-нитробензолсульфоногидразид

N(п- СУльфамоилфенйл) -N -

СОЮЗ СОВЕТСКИХ сОцирлис Гических я . 91 1 881 А1 (я) С, 07 С 311/39, А 61 К 31/18

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ., ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМ У СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2963512/04 (22) 28.07.80 (46) 23.04.93. Бюл. t" 15 (71} Институт биохимии АН Литовской

ССР и Научно-.исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины (72) Р..М.10одвиршис, fl-3.И.Бурдулене, В.И.Астраускас и З.А.Стумбрявичюте (56) Астраускас В.И.. и др. Биологическая актйвность аамещенных диамидов И-(4-антипирил)-янтарной и -глутаровой кислот. Труды АН Литовской

ССР, серия В, т.1, 1981, с. 73.

Ворожцов Н.Н, Основы синтеза про.межуточных продуктов и красителей;

М.: Госхимиздат,. 1955, с. 744-745..

МНСОСН2СН2СОМНСН2СН20Н.Я) NH

Предлагается новое химическое соединение, в частности И-(и-сульфамоилйенил)-М -(2-оксиэтил) сукциндиамид, проявляющий противовоспалительную активность, оно может быть использовано в медицинской практике в качестве противовоспалительных средств.

Известны замещенные диамиды Я-(4-антипирил)янтарной и -глутаровой кислоты общей Формулы Х и с-с смнсо(сн, „сок з и,(:-и со и

1 . C6H5 где R вЂ” Н(СН )СН СН ОН, n 2 (fg-2), N -(1-фенил-2,3-диметилпиразолон-52 (54) 11-(n-СУЛЪФАМОИЛЬЕНИЛ)-N -(2-0K-.

СИЗТИЛ)СУКЦИНЛИАИИД, ПРОЯВЛЯапий

ПРОТИВОВОСПАЙИТЕЛЬНУ10 АКТИВНОСТЬ (57} Я."(и-. Сульфамоилфенил)-N -(2-оксиэтил}сукциндиамид формулы

2 2 проявляющий противовоспалительную активность

-ил-4)-М-метил-И-(2-оксиэтил)сукциндиамид, NHNH<, n=2 (I1P-4), )N-гидра- . О зид-N -(1-Фенил-2 3-диметилпиразолон-.

9 и

5-ил-4) сукциндиамид1, N(CH CHz) О, n=2 (flA-5), (юмор(Ьолид»И -(1-Фенил-2,3-диметилпиразолон-5-ил-4}сукцин- CO диамид); Н(СН СН ОН), и = 2 (ЛЛ-7), ОО

gN,N-(2-диоксиэтйл)-N -(1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5-ил-4)сукциндиамид), М(Н)СН СН ОН, n = 3 (ДЛ-13),. (р -(1-фенил-2,3-риметилпирееолон- )

-5-ил-4}-N-(2-оксиэтил) глутардиамид 1.

Данные соедийения, являющиеся структурными аналогами предложенного соединения, проявляют противовоспалительную активность (см. табл. 1 и 2)

Целью- изобретения является расширение ассортимента производных сукциндиамида, проявляющих противо911881 воспалительную активность и обладающих низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается но" вым производным сукциндиамида формулы ХХ

NHC0CH2t H СОИНСН2СН2ОН ф 02 2

Способ получения соединения фор-. мулы II, основанный на известной реакции конденсации эфира с аминами с отщеплением спирта, заключается в том, что N-(n-сульфамоилфенил)Й3- )

-карбметоксипропионамид подвергают взаимодействию .с моноэтаноламином при мольном соотношении 1: 1"j,5 соответственно в среде н-пропилового спирта при температуре 1.00 С. Выход составляет 913. Соединение Формулы

II представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в 25 пиридине, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, в концентрированной ,соляной кислоте,. в кипящих метаноле, .этаноле, тетрагидрофуране, нераство-. римое в воде-, эфире, ацетоне, бензо- ЗО ле, хлороформе.

Данные по температуре плавления, элементному анализу, а также спектру

ПИР представлены в примере.

35 п р и м е р.- 5,72 г (0,02 моль)

N-(и-сульфамоилфенил)+карбметоксипропионамида суспендируют в 60 мл н-пропилового спирта. В .полученный раствор прибавляют 1,8 ил.(0,03 моль) 40 моноэтаноламина и нагревают при

100 С в течение 5 ч. Затем растворитель отгоняют в .вакууме, остатоМ .промывают небольшим количеством тетрагидрофурана. Осадок фильтруют, про- ® мывают эфиром и сушат на воздухе.

Получают 5,75 г (9,14) вещества, т.пл. 194-196 С (из н-пропанола и воды), При хроматографировании на сисилуфоле УВ, используя раствори" БО

Тель - смесь хлороформа .и метанола в соотношении 7.:3, получают одно пятно с подвижностью Rj = 0,38.

Найдено, 4 : С 455,69, Н 5,68, ю 13,37, s 10,40.

itHtt 3 &8

Вычислено .: С "5,70, H 5,43, N 13,32, S 10,17. н,к 3е61 "A.p cl< o - 3,86 м.д., сбц,,-8,,00 м.д.,Ьщ -8,58 м.д., цк(н ) -8,68 H.ä кя (с Н4) 11,02 м,д.

Биологическую актиавость, определяют йа крысах-самцах весом 150-180 r, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем .введения в подошву левой задней лапы О,l мл адъюванта

Фройнда. Соединение формулы . II . в виде суспензии в 13-ном крахмальЮ ном клейстере вводят внутрижелудочно. Суточная доза 80 иг/кг:веса тела. В течение опыта следят за дина« микой-веса тела и опухания конечностей животных. Отек конечности oliределяют по количеству вытесненной иоды при погружении в градуированную:. пробирку. .Для определения интенсивности .опухания суставов из .объема пораженной конечности вычитают объем нормальной лапки крысы. В конце опы-, та после обескровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают, внутренние органы. Процент отклонения апухания суставов от. контроля вычисляют по Формуле:

Ок Он

Ф отклонения = - ----- ° 100 .Ок

4: где О . " среднее опухание конечностей в контрольной группе;.

О„ - среднее опухание конечностей у подопытных крыс.

Данные по противовоспалительной активности представлены в табл,1 и 2-.

Острую токсичность исследуют на здоровйх белых мышах при пероральном введении, LB< = 800 мг/кг. Как видно"из табл. 1 и. 2, предложенный И- -., -(n-сульфамоилфенил)-N -(2-оксиэтил)сукциндиамид обладает противовоспалительной активностью, превышающей в значительной степени аналогичную активность ближайших структурных аналогов, а также проявляет низкую токсичность. . Таким образом, соединение формулы II может представить интерес в качестве противовоспалительного средства в медицинской практике.

93 1:881

Таблица

Отклонение от контроля,-ь

Терапевти-. ческая доза, нг/кг.

Соединение олухания суставов на день вес (с

-т-""-"--"-.3-4 1 5-8 1 9-11 1 12-15. (17-18 тела печени лезенки тииуса

Известное

Я,0«2 лд-4

Wl-5

00-. 7 ЛД-13

Таблице 2

«е