Способ получения n @ -глюкофуранозид-6-ил-n @ - нитрозомочевины

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н.ИЯ я патент

Союз Соеетсних

Социалистических

Республик (»)917699 (61) Дополнительный к патенту—

2626797/ (22) Заявлено 12.03.79 (21)2737152/23-04 (51) М. Кл.

С 07 Н 5/06

С 07 С 127/19/j

А 61 К 31/17. (23) Приоритет14. 06. 78 (32) 15. 06. 7 7 (31) 7359/77 (33> Швейцария фйудараванный камнтат

СССР пю делан нэобретеннй и открытий опубликовано 30.03,82,Бюллетень ¹12 (бЗ) УЙК 547.495.

2 07(088 8) Дата опубликования описания 30 03 82 (Швейцария (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ГЛЮКОФУРАНОЗИД-6-ИЛ-И-НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ

OR 1

1

Изобретение относится к способу получения новых производных нитрозомочевины, в частности к Й„-глюкофуранозид-6-ил-М-нитрозомочевины общей ,формулы:

СИ2 — ЫН- СО- Я- а, 1 1

R -О-СН ЮО

OR2 где К - C-С-алкил; R - водород или

С -Су алканоил; R p Rq- вместе—

С - С -. алкилиден; R>- С„- С>-алкил, 1S

R4, - С„-Ñ -алкил и R - С„-С> алкил или хлорэтил.

Новые соединения могут находиться в виде смеси аномеров. или в виде чистых cL- или р> -аномеров.

Соединения общей формулы I обладают фармакологическими свойствами, особенно хорошее действие они оказывают при различного рода трансплантабельных опухолях и лейкемиях, а также час-25

J тично при индуцированных вирусами лейкемиях. Они действуют при дозах 25500 мг/кг внутрибрюшинно и оказывают сильное торможение развития опухоли у мышей, например, с EhrlichAscit es - карциномой или Hardin gPassey — меланомой, или у крыс, например, с Yoshida-.Ascites- саркомой.

Ь

При аналогичных дозах наблюдается продлениежизни,, у этих мышей по сравнению с контрольными, например,с лейкемией L 1210 или Rausch-лейкемией., Так, например, при применении этил-6-дезокси-3 5-ди-0-метил-6-(3метил-3-нитрозоуреидо}" ф -0-глюкофу . ранозида в дозах 50-250 мг/кг внутрибрюшинно достигают 80-. 100X-ное подавление роста указанных опухолей и продление жизни при лейкемии

1210 приблизительно на 607., а также при пероральном введении мьппам с Rausch-лейкемией приблизительно на 150Х. Совместимость новых соединений хорошая. Также не обнаружено побочных явлений при продолжительном

3 917699 лечении. У нормальных животных после трехнедельного перорального введения препаратов также не наблюда.ется макроскопических изменении внутренних органов. 5

Известен способ получения амидов кислот путем взаимодействия аминов с ацилазидами.. в среде органического растворителя при температурах от комнатной до 60-80 С (I).

Цель изобретения — разработка способа получения производных нитроэомочевины общей формулы 1 1 проявляющих биологическую активность.

Поставленная цель достигается

15 тем, что способ основан на известной реакции и заключается во взаимоl действии соединения общей форму лы.

CHR NH

2 - 0- CH аоЯ1

ОЕ где Rq, R, R и R4 имеют вьппеуказанные значения, с Й-нитрозокарбамоилазидом общей формулы:

П 5 И вЂ” С вЂ” К3

N0 где Rg имеет вышеуказанные значения.

Реакцию проводят предпочтительно в растворителе, таком как вода, галогенированные углеводороды, наприиерр дихлорэтан или трихлорэтан, в эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуране, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, или в соответствующем случае в алкилированном пиридине, таком как пиридин, пиколин, лутидин или хинолин. .Применяемые исходные вещества известны нли могут быть получены известными методами. Такр можно получить азин формулы П из соответствующей незамещенной в положении 6 глюкофуранозы, например, путем взаимодеиствия"до получения реакционноспособного сложного эфира, например, с алкая- или арилсульфоновой кислотой или галогенводородной кислотой, и затем до получения азида, и путем восстановления полученного таким образом азида до получения 6-дезоксиб-амино-глюкофуранозы, 4

П р и м -е р I . К охлажденному до

0 C раствору из 5,0 г этил-6-амико-6дезокси-3,5-0-метил-А-0-глюкозофура нозида в 40 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании в течение 10 мин раствор из 2,5 г Н-нитро-. зо-метиленкарбамилазида в 40 мл простого эфира, перемешивая еще 1 ч на ледяной бане и 3 ч при комнатной температуре. Раствор сгущают наполовину, промывают ледяной 2 н. соляной кислотой, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и опять водой, высушивают сульфатом магния и выпаривают досуха..Кристаллический остаток этилен-б-дезокси-3,5-ди-0-метил-6-диокси-6(3-метил-3-нитрозоуреидо)-с -0-глюкофуранозида перекристаллизовывают из простого эфира (петролейного эфира с т,пл.

90 С,(rL3> = +43 1О (хлороформ, С = 1,102). Выход 80%.

Найдено, .: C 45,08; Н 7,23;

N 13,11.

25 С 1 НЩ07.

Вычислено, : С 44,86; Н 7,22; и 13,08.

Пример 2. Аналогичным путем, исходя из соответствующих исходных

Зв веществ, получают следующие соединения.

6-Дезокси-3,5-ди-О-метил-l,2-оизопропилиден-6-(3-метил-3-нитрозоуреидо)-d=-0-глюкофуранозид, масло, (И ) = -49 +1 (хлороформ, С =. 1,127).

Выход 68 .

Найдено, : С 46,85; Н 6,94

N )2,7. с„., и о .

Вычислено, %: 46,82; Н 6,96;

М 12,61.

Зтил-б-дезокси-Э,5-ди-О-метил-б-(3-метил-Э-иитроеоуреидо - ф " D-глюкофуранозид, масло,(Ц0 =-57 1 1

О (хлороформ, С = 1,858). Выход 60 .

Найдено, : С 45,15; Н 7,41

К 12,93.

С„ V<>N>O„, Вычислено, : С 44,86; Н 7,22;

М 13,08.

Зтил-2-0-ацетил-б-дезокси-3,5-дио-метил-6-(3-метил-3-нитроэоуреидо)-0-. глюкофуранозид, масло, Ж 1= +96*1 (хлороформ, С 0,710) ° 0

55 Выход 55 .

Найдено, : С 46,21; Н 6,95;

N 11,71.

CIA-Ни ИВОВ.

9176

Вычислено.X: С 46,25; Н 6,94;

N 11.57.

Этил-6-),3-этил-3-нитрозоуреидо)б-деэокси-3,5-ди-О-метил- с -О-глюкофуранозид, масло,Щ, = +41+ о

+1 {хлороформ, С=1, 174). Выход 69,5%.

Найдено, %: С 46,5; Н 7,4; )1 12,3.

С., Н 5 и 0 >

Вычислено,X С 46,61; k 7,52; и 12,54. . )О

Этил-6- 3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо)-6-дезокси-3,5-ди-О-метил-d-Р -глюкофуранозид, масло,(сЦ = +37+ о

«+1 (хлороформ, С = 0,935) . Выход

26,5%.

Найдено, %: С 42,6, Н 6,7, N

11,5..

С1ЪНУЪ07

Вычислено,X С-42,22, Н 6,54, N 11,36. 20

Этил-6-(3-н-бутил-3-нитрозоуреидо)-б-деэокси-3-,5-ди-О-метил-h;D-глю кофуранозид, масло, Дф = +25+)

),хлороформ, С= 1,579). Выход 69,5Х.

Найдено, X: С 49,7, Н 8,2, Й 11,4.

С35 Нщ ) 0)

Вычислено,X: С 49,.58, Н 8,05, N 11,56.

Этил-6-дезокси-5-О-метил-6-(3-метил-3-нитрозвуреидо) -3-0-пропил-d, — ЗО

-D-глюкофуранозид, т. пл. 41 С, 303 z +37+)о(хлороформ, C=0,93) .

Выход 69Х.

Найдено, Х: С 49,6, H 8,0, N 11,7.

С1 ) НЩО.) .. 35

Вычислено, Х: С 49,5, Н 8,03, N 11,54.

Этил-5-О-этил-6-дезокси-6-(3-метил-3-нитрозоуреидо)-3-О-пропил-cL— о

4О

D-глюкофуранозид, т.пл. 60

t6)>- +28 + (хлороформ, С =1,362).

Выход 55% °

Найдено, %: С 49,6; Н 8,02;Н )1,6.

С„5 Н и 0,.

Вычислено, X: С 49,58; Н 8,05; и 11,56.

Этил-3-О-бензил-6-дезокси-5-О-метил-6-(3-метил-3-нитрозоуреидо) "ct;

0-глюкофуранозид, т.пл. 92-93"С, (А - +32 f 1 (хлороформ, C=),438).

Выход 42,6%.

Найдено. %: С 54,6; Н 6,9; и 10,5.

С,)) N<„N>O„

Вычислено, %.: С 54, 4; Н 6, 85;

Н )0,57.

Фармацевтические преператы, изготовленные из вышеперечисленных соединений представляют собой препараты для энтерального, орального и рек. тального введения в теплокровнъ|е организмы, которые содержат фармакологически действующее вещество как таковое, или вместе с применяемыми в фармацевтике носителями. Дозировка действующего вещества зависит от вида теплокровного, возраста и инди" видуальных особенностей,. а также и от способа введения препарата в организм.

Новые фармацевтические препараты содержат приблизительно 10-95%, предпочтительно 20-90Х действующего вещества.

Подходящими носителями являются наполнители, такие как сахар, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты. кальция, например, трикальцийфосфат или. кислый фосфат кальция, кроме того, связывающие средства, такие как крахмальный клейстер с при,менением, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного .крахмала, желатина, траганта, метил:целлюлозы, оксипропилметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона и/или при жела нии агенты набухания, такие как вышеназванные крахмалы, далее карбоксиметильный крахмал, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, например, альгинат натрия, вспомогательные вещества — это, в первую очередь, средства, регулирующие текучесть и смазку, например, кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота и их соли, такие как стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоль.

Ядра драже покрывают подходящими, в соответствующем случае устойчивыми против действия желудочного сока покрытиями, среды которых следует назвать концентрированные растворы сахара, содержащие в соответствующем случае аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или окись титана, растворы лаков в подходящих органических растворителях или смесях органических растворителей для получения оболочек, предотвращающих действие желудочного сока, применяют растворы подходящих целлюлозных препаратов, таких как фталат ацетилцеллюлозы или оксипропилметнлцеллюлозы. К таблеткам или покрытиям драже можно добав-.

081 где R„, R<, R> и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимо1S действию с Й-нитрозокарбамоилазидом общей формулы Ш:

11 . 5 -Я вЂ” 12-Яз

ЯО

0R i

R . - С - С.- -алкил

4 3 и

Й - водород, С - Суалканоил; .Й и Rg- вместе С - С4алкилиден;

R - С.1- С -анкил;

R - С вЂ” С -ал кил.

4 1 Ь

R g - С 1- С -алкил или хлорэтил, 20 где где R имеет вышеуказанные значения.. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

2. Qarbrecht W. L. "J. Org. Chem".

l959, 24,р. 368.

Составитель В. Жидкова

Техред Л.Пекарь .. Корректор Н. Швьщкая

Редактор С. Крупенина

Заказ 2934/80 Тираж 390 Подписное

ВНИИХИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

lI3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

-Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4

7 927699 8 лять красители или пигменты, напри- отличающийся тем, что мер, для идентификации нли обозначе- соединение общей формулы Д. ния различных дозировок действующего вещества. С Нг- NHг

Суточная доза для теплокровного весом около 70 кг составляет прибли. 4 0- CH зительно IO-500 мг, предпочтительно О

50-300 мг. ® 3

Формула изобретения

Способ получения N-глюкофурано- 10

0R зид-6-ил-М-нитроз омоч ечины общей

3 г

Формулы.

eRR NH-СО-К-В

I 5

R40 CH No