Способ получения производных морфина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик о|1921467 (61) Дополнительный и патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 21 03.78 (21) 2595556/23 — 04 (23) Приоритет — (32) 23.03.77

С 07 О 489/06// ,. А 61 К 31/34

А 61 К 31/435 9кударатаапьй кемвтвт

СССР ав делам взааретевий и ютхрмтпв (31) 12325/77 (ЗЗ) Великобритания (53) УДК 547.728. .838.07 (088.8) Опубликовано 15.04.82. БюллЕтень № 14

Дата опубликования описания 15 04 82 (72) Авторы иэобретения

Иностранцы

Рышард Юрек Кобылески, Ян Джофф

Джон Вильям Льюис и Гордон Вилья (Великобритания) Иностранная фирма

"Рекитт энд Колман Продактс Лимитед" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФИНА

Т

- н, í,о

Изобретение относится к способу получения новых производных морфина общей формулы где R i — атом водорода;

Яз — атом водорода или циклоалкил с

3 — 7 атомами углерода, алкил с

1-4 атомами углерода; l5 из — атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, алкенил с 3-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода —алкил. с .1-4 атомами углерода, аралкил с

1-5 атомами углерода в алкильной части или аралкенил с 3 — 5 атомами углерода в алкенильной части при условии, что R3 не содержит структурных групп — CH H —, связанных с, атомом азота в положении 14;

Э

R4 — атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода или группы COR, где R7 — атом водорода, алкил с 1-11 атомами углерода, арил, арилалкил с 1-5 атомами углерода в алкильной части, аралкенил с 2-5 атомами углерода в алкенильной части, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или циклопропилметил, причем в вышеуказанных радикалах арил представляет собой фенил или фенил, замещенный хлором, алкилом с 1-3 атомами углерода или гидроксилом;

Й вЂ” атом водорода;

R — гидроксил или R5 и R6 — совместно кислород, прерывистая линия означает необязательную связь.

Соединения общей формулы 1 обладают наркотическим действием и могут найти применение в медицине.

Известен метилморфин (кодеин) формулы

Н,СО

3 921467 алколоид, содержащийся в опии, обладающий наркотическим действием (1) .

Целью изобретения является получение. новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается способом получения соединений общей формулы 1, который заключается в том, что соединение общей формулы 1, где R — метил;

Rq, Rs, 84, Rs и R< имеют вышеуказан ные значения, подвергают взаимодействию с трибромидом . бора при температуре от -30 до -10 С; или для получения соединений общей формулы 1, fS где Rs u Rs вместе кислород, соединения общей формулы I, I где R — метил, Rs и йб Ьба метокси, подвергают взаимодействию с трибромидом бо- эп ра нри температуре от -30 до-10 С.

Процесс ведут предпочтительно в среде хлорированного алифатического углеводорода, такого, как хлористый метилен.

Соединения общей формулы Т обладают э5 фармакологическими действиями, оказываемыми посредством ослабленных рецепторов. Они обладают активным действием в присутствии и/или отсутствии стандартного агониста (этор. фин) в трансмурально стимулированных семяпроводах мышей.

Наркотическое антагонистическое действие ,соединений формулы 1 определяют по особенности этих соединений противодействовать . ослабленному рецептору — непрямое действие, вызванное зторфином в данной ткани.

Соединения изучены по их агонистическому действию на крыс, используя в качестве болевого раздражителя сжатие хвоста, а также по антагонистическому действию морфина на крыс с использованием метода легкого дергания хвоста, применяемого на мъплах. Болевым раздражителем в данном испьпании является горячая водяная ванна (55 С).

Соединения, проявляющие активность в

4S указанном антиноцицептивном отборе, действуют как агонисты или частично как агонисты при ослабленных рецепторах и могут найти клиническое применение в качестве обезболивающих средств.

Пример 1. 14- р -Амино-N-циклопро56 пилметилнорморфинон. а) Раствор 14- -амино-N-циклопропилметил-,, . норкодеинондиметилкеталя (2,0 г) в дихлорметане (60 мл) охлаждают до -60 С, подвергают обработке трехбромистым бором (3,0 мл), и смесь перемешивают при температуре от -20 до

-30 С в течение 1 ч. Эту реакционную смесь разбавляют метиловым спиртом (10 мл), под .

4 щелачивают путем добавления по каплям 2 и. раствора гидрата окиси натрия до достижения величины рН 13, выдерживают в течение 5 мин, нейтрализуют путем пропускания углекислого газа, Реакционную смесь экстрагируют смесью хлороформ /метиловый спирт (в соотношении

4:1), экстракты высушивают и выпаривают, получая маслянистое твердое вещество коричневого цвета..Это вещество пропускают через короткую колонку с окисью алюминия (111) осуществляя элюирование хлороформом„а затем хлороформом /метанолом (10%) . Элюенты бледно-желтого цвета выпаривают, полуS ,чая желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир (с т. кип. 40 — 60 С), получая

14-ф -амиио-Й-циклопропилметилнорморфинон (0,56 r, 33%) s виде иглообраэных кристаллов бледно-желтого цвета с т. пл. 138 — 141 С. б) Раствор 14- ю -нитро-N-циклопропилметилноркодеинона (или соответствующего диметилке- таля) в хлористом метилене охлаждают до

-60 С, подвергают обработке трехбромистым бором и перемешивают при температуре от -20 о до -30 С в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергают обработке метиловым спиртом, вводят в раствор гидрата окиси натрия, нейтрализуют путем пропускания углекислого газа и экстрагируют хлористым метиленом. После выпаривания экстрактов и перекристаллизации получающегося твердого вещества из смеси диэтиловьй эфир/петролейный эфир (с т. кип. 40—

60 С) получают 14- @ -нитро-й-циклопропилметилнорморфиион в виде бледно-желтых иглообразных кристаллов.

Пример 2. 14-Jb -Метиламино-N-циклопропилметилнорморфинон, Раствор 14- $ -метиламино-N-циклопропилметилноркодеинона (1,0 г) в дихлорметане (60 мл) охлаждают до -60 С, подвергают обработке трехбромистым бором (1,5 мл) и перемешивают при температуре от -20 до -30 С в течение 1 ч. Смесь разбавляют метиловым спиртом (5 мл), вводят в разбавленный раствор окиси натрия, выдерживают в течение 5 мин; нейтрализуют путем пропускания углекислого газа и полученную в результате смесь экстрагируют хлороформом/метанолом (в соотношении

4:1) .: Соединенные экстракты высушивают, выпаривают в вакууме и полученное в результате масло пропускают через колонку, наполненную окисью алюминия (111), осуществляя элюирование хлороформом. для удаления полярных примесей, а затем осуществляют элюирование смесью хлороформ/метанол (10%). Элюенты выпаривают, образуя твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси циэтиловый эфир/петролейный эфир (с т. кип. 40 — 60 С), получая 14- ® -метиламино- N — циклопропилметил-.

5 921467 6 норморфинон (0,44 г, 46%) в виде бледио-жел- цветных комковатых кристаллов с т. пл. 267. того кристаллического продукта с т. пл. выше

155 С (плавление с разложением). о

В таблице описано получение соединений

Пример 3, 14-Р -Амино-N-циклобутил- обшей фоРмУлы метилнорморфинон. 5

Данный продукт получают обычным способом по примеру 2, После перекристаллизации

I из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир (с т. кип. 40 — 60 С) он получен в виде бесО цветных иглообраэных кристаллов с т. пл, 135-to N — бн

138 С (до стекловидного расплава), R

Пример 4. 14-(-ГексаноиламинонорГ морф инон. Я6

Раствор 14- Р -гексаноиламиноноркодеинона подвергают деалкилированию по примеру 2, и по указанным выше примерам; в последней после перекристаллизации о аллизации образующегося вешес- колонке таблицы указан растворитель, исполь- тва из этанола получают продукт в виде бес- зуемьтй при перекристаллизации.

921467 н ж о н

I ! !

I л3 о

I и

I И! сф О (р ГЧ м

Г4 . Г4 о о - о о о о о о о о о о о

II ц

II II и ц ц

II II

lI ц Ц

4) о

v х х

Ы 3 сх ъ о о

v оO х о о и о х х х х р х х !

» хо х

Г4 !

CTl ч- Ф т х х х ф и»

v v! !

М х х х х х х х!

- I

I х х х х х х х х х х х z

1 х х х о

Г 4

Г4

7

ГI, 1

Я 3 м

«ч

» ! » оо

VI м о

° Я х

1!

v о

<р, м о

I !

«« о о х сГ3 !

«!» у- г ! х х

<к 1ц с4 сц х х о

921467

Ж

Е а

Ф (1

Ю ОО М 4 а О. Ф « 4 Ф м Г 4 «4 «4

СЧ м < 3 «4 «ю»

I 1 I 1 I 1

Ф 0 л е сч еч в

4 Ъ Ф» С 4 « 4 «

r4 ° «4 ГЧ ° ° м о Ф - С 4

Ch ч а а 0л О «ч м «4, 00 м

О гЧ И m О 4 О

О ««È 0О О «4 «Ч

I 1 1

Q О О . О О . О О О О О

О> О О О О

О О

R R

Ц и Ц R R II Ц R R R

R R R u R

Х Н

<44 О

", 0" и

ll 0

О О О

0 0 0

Х

«5

О !!

Х О

Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х 0 v

О ,Я

Х

0 и

Х

Х

О Х Х Х Х Х

О

Х

6" с3

«4

Х

Х Х Х Х Х X X Х Х X X Х Х Х Х Х Х, I

I 1!

«4 х

0 V

11 о

I О

Х Х

0 0

С4

Х

Х

0 .I

О

Х Х

0 0 х -&

44 С4 4 43

Х

О 0 х

4Э . ч о

«4 й

Х «44

0 v Е

1 с3 «4 с

ы

Х X Х

0 Оo

)I il 41» г

Х X Х

0 ° 0 0 и о

Х о

Ф

«4) 4

Х

Х

О

I!

Х Х

Ц

V 0

Ф

g в 5 Р) 3 6

1 I

"3, сч о сч

° 1 Г 4

-O - О

OO ф

»»

О

СЧ

1 1 м и сч

» »

М» (! о

m . сч

»»

I (7

Ю

О

С 4

О (4

1, м. О

Ю

m О

Г 4

О О О O O

О О О О О О О О

° II II II II II II Il и II II II II П!

;Е

I ,ф х х

0 х

0 0>

ll 31 ц х х

0 0 о о о

0 0 0 0

m I 0 х х

1 х х х х х х х х х х х

gl у1

gl о1

8.!

Ф

Я 4 х

Н х

0 с4 д х

0 о

0 х

0 Ф х

Yi 4 Я х Д

0 0 о о

0 0

О э

Ж Яю 6 gA \

0 и

0

Il х

0 о

0 х о

0

ll х

И х

0 о

3 о

g Q са

1» и Д!

1 м с

K I-» с Ц

g 2 30

Г °

CocTRBHToJIb (;. Кедвк

Техред Л.Пекарь

Редактор М. Петрова

Корректор Г. Решетник

Заказ 2399/78 . Тираж 448

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4

13

Формула изобретения

Способ получения производных морфина общей формулы 1 л,о

4

О

-Eg 1 3

Зе где Rq — атом водорода; и — атом. водорода или циклоалкил с

3 — 7 атомами углерода, алкил с

1 — 4 атомами углерода;

R3 — атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, алкенил с 3-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода алкил с 1 — 4 атомами углерода, аралкил с 1-5 атомами углерода в алкильной части или арапкенил с 3 — 5 атомами углерода в алкенильной части при.условии, что R не содержит структурных групп — СН СН вЂ”, связанных с атомом азота в положении 14;

14 — атом водорода,.алкил с 1 —.3 атомами углерода или группа С08>, где R7 — атом водорода, апкил с 1 — 11 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, арил, арилалкил с 1 — 5 атомами углерода в алкильной части, аралкенил с 2-5 атомами утлерода в алкенильной части, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или циклопропилметил, причем s вышеуказанных радикалах арил представляет

21467

14 собой фенил или фенил, замещенный хлором, алкилом с 1-3 атомами углерода или гидроксилом;

R — атом водорода;

R< .— гидроксил или Ва и R в — совместно — кислород. прерывистая линия означает необязательную связь, отличающийся тем; что соединение

tO общей формулы Г, где R — метил;

"21 "з. R4, R и Вв имеют вьппеуказанные значения йли в случае получения соединений общей фо1.

3$ hPJJlbl где R и Rq совместно кислород;

Ri, R, R и R4 имеют вышеуказанные значения, соединение общей формулы Г, где Rq — метил;

Rq u Rq оба метокси;

Rq, Яз и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с трибромидом бора при температуре от -30 до -10 С.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс ведут-.в среде хлорированного алифатического углеводорода.

3. Способ по п. 2, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве хлорированного алифатического углеводорода используют хлористьй метилен.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М. Д, Лекарственные средства., М., "Медицина", 1978, т. 1, 35 с, 160.