Способ получения производных бензимидазола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАУИН1У

Союз Советск

Со ыалкстычесюа

Республик

<„ 923368 (6l) Дополнительный к патенту (32) Заявлено т6;11 78 (21) 2513755/2685604/

/23-04 (23}Приоритет 260877 (32} 2,7.08.76 (51) М. Кл.

С 07 0 235/24

//A: 61 К 31/415

Ввудараминьй квиятвт

ccc . пю авааи язебретеяий к еткрыткВ (31) 75684 (331 Люксембург

Опубликовано 23. 04. 82.Бюллетень Ю 15

Дата опубликования описания 25.04.82 (53) УД1 547.785.

5.07(088.8) Иностранцы

Эрнст Габихт, Пиэр Джорджо Феррины Альфред (Швейцария) 1,.

I (72) Авторм изобретения

Иностранная фирма Циба-.Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

З. (И2);, Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно новых производных бенэимидаэола общей формулы. М ял-е I Л1 и) R$y

Kg где R - карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, оксиметил, ди-(низший алкил)-амино(низший алкил)-оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил;

Rg - алкил, содержащий до 7 атомов углерода, 3-8-членный циклоалкил или фенил;

Rg - низший алкил;

Ry - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа или атом галоге° на, при условии, что Rq содержит мини-З5 мум два атома углерода, если К» означает атом водорода, Rg-этил, а R означает ацетоксиметил, или их солей, когда В - карбоксигруппа.

Эти соединения обладают биологически активными свойствами.

Известен способ получения производных бенэимидаэола формулы! где R1 - атом водорода, фенил, замещенный Фенил, фурил, пиридинил, этилпи ридинил;

R(- диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, морфолино-, пиперидино" или пирролидино-радикал;

n 2 или 3, заключающийся в том, что соответствующий бензимидаэол фор" мулы

923368

В

ЛУ 1)

Е .

), подвергают взаимодействию с галоидным аминоалкилом формулы

Х-(СН )„-RZ (и) где R и и имеют вышеуказанные значения;

Х - атом галогена, преимущественно в присутствии конденсирующего агента, такого как окись или гидроокись щелочного металла, предпочтительно в растворителе (1 ).

Соединения формулы (1 ./) обладают биологически активными свойствами: стимулируют дыхание и центральную нервную систему.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой оргами зм.

Эта цель достигается тем, что согласно Чпособу получения соединений общей формулы (I), который заключается. в том, что соединение формулы

О

0 р кч

g % где Rq Rg и р 4. имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

"ЗY где Rg имеет указанные значения;

У - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, в . случае необходимости в растворителе, таком как триамид гексаметилфосфорной кислоты, и выделяют целевой продукт, в котором R -оксиметил, как таковой или в виде сложного или простого эфира, а целевой продукт, в котором В.1-карбоксигруппа, выделяют в виде кислоты или соли.

В качестве основания, такого как карбонат щелочного металла, предпочтительно используют карбонат калия.

В качестве соединения формулы (111 где Y - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа. Предпочтительно используют слож5

45 ный эфир галогенводородной кислоты и спирта формулы ВРОН.

Соединения формулы (I) можно обычным образом превращать в другие соединения формулы (1).

Так, соединение формулы (I), где

R означает оксиметил, можно выделить в виде сложного эфира обычным образом, например путем прямой этерификации соответствующей карбоновой кислотой в присутствии минеральной кислоты, например хлористоводородной или серной, или путем взаимодействия с реакционноспособным производным, например ангидридом,- таким как ангидрид или хлорангидрид, или со сложным эфиром, таким как низший алкиловый или р-нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый эфир карбоновой кислоты, в случае необходимости в присутствии кислого или основного конденсирующего средства.

Этерификацию в сложный или прос-. той эфир оксиметильной группы можно осуществлять следующим образом.

Переводят ее сначала обычным образом, например, при помощи фосфортрибромида или тионилхлорида в галогенметильную группу, а затем подвергают вЗаимодействию с соответствующим алкоголятом щелочного металла, например алкоголятом натрия, или с солью щелочного металла, например натриевой, соответствующей карбоновой кислоты.

Соединения формулы (I ), где R, означает карбоксигруппу, можно выделить в виде соли путем обработки основанием или подходящей солью карбоновой кислоты обычным образом, в присутствии растворителя или разбавителя.

Соли можно, в свою очередь,. перевести в соединения формулы (1), где

R -карбоксигруппа, обработкой кислым реагентом, например минеральной кислотой.

Соединения формулы (1), включая их соли, можно также получать в виде их гидратов.

Солями соединений формулы (1) являются, например, соли соединений (I), где R<-карбоксигруппа, с основаниями„ в частности фармацевтически применимые нетоксичные соли с основаниями, такие как соли щелочных или щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия, а также соли с аммиаком или

9233 аминами, такими как низшие алкиламины или оксиалкиламины, например три" метиламин или ди-, три- (2-оксиэтил)амин.

Пример 1. 2,3 r 5-бутирил- 5

-Ь-метилбензимидазол- -метанола растворяют в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, добавляют 5 г кар" боната калия и 1,7 г йодистого метила и перемешивают в течение 12 ч при ком1О натной температуре. Затем выливают в ледяную воду и экстрагируют этило" вым эфиром уксусной кислоты. Выпариванием и перекристаллизацией из этилового эфира уксусной кислоты/циклогексана получают 5-бутирил- 1,6-диметил-2-оксиметил-бензимидазол, т.пл.

141,5-142,5 С.

Пример 2. Аналогичным обра" зом, как описано в примере 1, получа- 20 ют следующие соединения: этиловый эфир 5-бутирил- 1,6-диметил-бензимидазол-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 106- 108 С; этиловый эфир 5-бутирил- 1-метилбензимидазол-2- карбоновой кислоты. т.пл. 115- 117 С;

5-бензоил- 1-метил-бенэимидазол-2карбоновая кислота;

5-бутирил- 1-метил-6-метокси-бенз- 30 имидазол-2-карбоновая кислота, т.пл.. выше 85 эС (с разложением);

5-циклопропилкарбонил- 1,б-диметил-бензимидазол-2-карбоновая кислота. Т.йл. 98- 100 С (с разложением); изопропиловый эфир 5-бутирил- 1,6-диметил-бензимидазол-2-карбоновой кислоты, т.пл. 90-91 С;

5"ацетил- 1-метил-бензимидазол-2-метанол. T.пл. 176- 177 С;

4О

5-бутирил- 1-метил-бензимидазол-2метанол. Т.пл, 153-154 С; е

5- бути рил- 1- метил- 6- хлор-бензимидазол-2-метанол. T.ïë. 183- 185 С;

5- валерил-1,б-диметил-бензимид- 4 азол-2-метанол. Т. пл. l 25 С;

5-бути рил- 1, 6- ди мети л-бензи мидазол-2-карбоновая кислота, т.пл. выше 1ООоС (с разложением); натриевая соль. Т. пл. 275-280 С „

5-ацетил-1-метил-бензи мидазол-2карбонов ая кислота. Т. пл. выше 135 С;

5-бутирил-1-метил-бензимидаэол;-2- карбоновая кислота ° Т. пл. выше О С, (с разложением) 5-бутирил-1-метил-6-хлор-бензимидазол-2-карбоновая кислота. Т.пл. 90©С (с разложением);

68 6

5- валерил-1,6-диметил-бензимидазол-2-карбоновая кислота. Т.пл. выше 88ОС (с разложением);

5-бутирил-1-этил-6-метил-бензимидазол-2-карбоновая кислота. Т.пл. выше 80 С (с разложением);

5-ацетил- 1-бутил-бензимидазол-2карбоновая ки =лота. Т,пл. выше 75 С (с разложением);

5-бутирил-1-бутил-6-метил-бенэимидазол-2-метанол. Т.пл. 78-81 С;

5 -бутирил-2-этоксиметил- 1,6-диметил-бензимидазол. Т.пл. 46-47 С;

5-бензоил- 1-метил-бензимидазол-2метанол. T.ïë. 168- 172 С;

5-бутирил- 1"метил-б-метокси-бензо имидазол-2-метанол. Т. пл. 179-184 С;

5-бутирил- 1,6-диметил-2-ацетоксиметил-бензимидазол. Т.пл. 95,5-96 С;

5-оэнантил- 1,6-диметил"бензимидазол-2-метанол. T.ïë. 93-93,5 С;

5-пропионил- 1,6-диметил-бензимидазол-2-метанол. Т.пл. 139- 140ОС;

5-изобутирил-1,6-диметил-бензимид" азол-2-метанол. Т.пл. 158- 160 C

5-(2-метилбутирил)-1,6-диметил-бензимидазол-2-метанол. T.пл. 158 С; о

5-и зовалерил-1, 6- ди метил-бензимид- азол-2-метанол. Т.пл. 142- 142,5 С;

5-бутирил- 1,б-диметил-2-(2-диметиламиноэтоксиметил)-бензимидазол.

T.ïë. 108 С.

Пример 3. Краствору50г

5-бутирил- 1,6-диметил-бензимидазол-2-метанола в 100 мл метиленхлорида добавляют 2,36 г ацетилхлорида, перемешивают в течение .часа при комнатной температуре и затем добавляют

5 мл триэтиламина. Перемешивают еще

30 мин, встряхивают с раствором бикарбоната натрия и дважды с водой, сушат сульфатом натрия и упаривают.

Получают 2-ацетоксиметил-5"бутирил- 1,6-диметил-бензимидазол с т.пл.

95,5-96 С.

Соединения формулы (1) обнаруживают биологически активные свойства.

Так, они обладают антиаллергическим действием,. что можно показать, например, на крысах в дозах от 0,03 до 10 мг/кг при внутривенном применении и в дозах, от 1 до 100 мг/кг приоральном применении в пассивной кожной анафилактической пробе (i CA-реакция), которая осуществляется подобно методу, описанному Goose и Blair, Immunology (т. 16, с. 749, 1969) причей получается пассивная кожная

68 8 где R - карбоксигруппа, низший алкокси карбонил, оксиметил, ди- (низший алкил) "амино(низший алкил)-оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил;

Rg - алкил, содержащий до 7 атомов углерода, 3-8-членный циклоалкил или фенил;

Rg - низший алкил;

R4 - атом водорода, низший алкил, низшая алкоксигруппа или атом галогена, при условии, что Rg содержит минимум два атома углерода, если R4 означает атом водорода, Я этил, а Я означает ацетоксиметил, или их солей, когда - карбоксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) II М

Rg c I 1

R Я RI

4 где R,R и R имеют указанные зна. У чения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) ь Y где Rg имеет указанные значения;

У - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла, в случае необходимости в растворителе, таком как триамид гексаметилфосфорной кислоты, и выделяют целевой продукт, в котором К.1-оксиметил, как таковой или в виде сложного или простого эфира, а целевой продукт, в котором

Rz-карбоксигруппа, выделяют в виде кислоты или соли.

2. Способ по и, 1, отличаюшийся тем, что в качестве основания, такого, как карбонат щелочного металла, используют карбонат калия.

О

II

Rã-е 4!

3. Способпоп. 1, отли чаюшийся тем, что в качестве соединения общей формулы (! !! ), где

Y - реакционноспособная этерифициро7 9233 анафилаксия по способу, описанному

Ovary Progr A1Iergy, (т. 5, с. 459, 1958) . йнтиаллергическое, в частности, тормозящее дегрануляцию действие мож- S но установить опытом в пробирке также с помощью высвобождения гистамина

Из перитониальных клеток крыс в доза от 0,1 до 100 мкг/л при иммунологически индуцированном высвобождении (причем используют крыс, вакцинированных Й ippostrongy1us bras 1iепз!s) примерно от 1,0 до 100 мкг/мп при химически индуцированном высвобождении (причем это вызывается, например, полимером N-4-метоксифенилэтил-1!1-метиламина). Соединения формулы (l) можно применять для торможения аллергических реакций, например, при ле" чении и профилактике аллергических 20 заболеваний, таких как астма, как при вдохе, так и при выходе или при других аллергических заболеваниях, таких как аллергический насморк, например сенной лихорадке, коньюктивите или аллергическом дерматите, например крапивнице или экземах.

Фармацевтические препараты на основе соединений формулы (I) пригодны для энтерального, например орального,ЗО носового или ректального применения, а также парентерального или локального применения к теплокровным животным и содержат фармакологически активное вещество само по себе или вместе с З5 фармакологически применимыми носителями. Дозировка активного вещества зависит от вида теплокровного, возраста и индивидуального состояния его, а также от способа применения, 40

Новые фармацевтические препараты на основе соединений формулы (1) содержат, например, до 953, предпочтительно от 5i до 903,активного вещества.Фармацевтические препараты получа-4 ют обычным образом, например, при помощи общепринятых способов смешения, гранули рования, дражи рования, раст варения или лиофилизации.

Формула изобретения

SO

Способ получения производных бензимидазола общей формулы (I) 10

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании 11 1060558. кл. C 07 d 49/38, 1967.

9 923368 ванная в сложный эфир оксигруппа, используют сложный эфир галогеноводородной кислоты и спирта формулы Rg-OH.

Составитель Н. Капитанова

Ре актор Г. Волкова Теехред Ж.Кастелевич Корректор M.Ïîìî

Тираж 448 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11)03, Москва И-) д Рауисквя наб„g- Д

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород.ул. Проектная, 4